Interessenkonflikte der externen Berater und ehemaligen Mitarbeiter der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde – honoriert wird später

Fazit: Viele externe Berater und ehemalige Mitarbeiter der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA erhielten nach der Zulassung von Arzneimitteln finanzielle Zuwendungen von den betreffenden pharmazeutischen Unternehmern (pU) oder konkurrierenden pU. Dies ergaben Recherchen auf der Website, auf der die Zahlungen von pU an Ärzte in den USA veröffentlicht werden. Für den Umgang mit diesen sogenannten „pay later“-Interessenkonflikten sollten Regeln diskutiert und etabliert werden. Beim Seitenwechsel von der Politik in die Wirtschaft wird beispielsweise eine Karenzzeit gefordert (sogenannte Abklingzeit; 4, vgl. auch 5). Vergleichbare Recherchen sind in Europa leider nicht möglich ─ es fehlt ein Gesetz, das, wie der „Physician Payments Sunshine Act“ in den USA, die pU dazu verpflichtet, ihre Zahlungen an Ärzte namentlich zu veröffentlichen (vgl. 6). Ein lesenswerter Artikel zu den „pay later“-Interessenkonflikten der FDA findet sich auch in der Juni-Ausgabe des PHARMA-BRIEFS (7). Bitte Artikel abonnieren==>

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Interessenkonflikte der externen Berater und ehemaligen Mitarbeiter der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde – honoriert wird später 2018, 52, 72DB01
Interessenkonflikte der externen Berater und ehemaligen Mitarbeiter der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde – honoriert wird später 2018, 52, 72DB01
Finanzielle Verbindungen der Hauptprüfer von Arzneimittelstudien zu pharmazeutischen Unternehmern: häufiger positive Studienergebnisse 2017, 51, 32DB01
Interessenkonflikte von Verfassern kardiologischer Leitlinien 2017, 51, 07b
Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01
Autoren von Diabetesstudien – und täglich grüßt das Murmeltier 2015, 49, 64DB01
Beurteilung des Werts von Neuraminidase-Hemmern bei der Grippetherapie – Beeinflussung durch finanzielle Interessenkonflikte 2015, 49, 15a
Der Physician Payment Sunshine Act in den USA – erste Ergebnisse 2014, 48, 88DB01
Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01
10 Regeln für guten Medizinjournalismus: Wie und was Journalisten und Journalistinnen schreiben sollten 2013, 47, 32DB01
Klinische Arzneimittelstudien – wie beeinflussen Angaben zum Sponsoring die Interpretation der Ergebnisse durch Ärzte? 2013, 47, 09
Leserbrief: „Thought Leadership” 2012, 46, 56
DSM-5: Transparenz schützt nicht vor Einflussnahme 2012, 46, 54b
„Thought Leadership“ 2012, 46, 32DB01
Buchbesprechung: Interessenkonflikte in der Medizin – Hintergründe und Lösungsmöglichkeiten 2012, 46, 16b
Deklaration von Interessenkonflikten in Metaanalysen: mehr Transparenz erforderlich 2011, 45, 36
Kostenlose medizinische Zeitschriften: Eine entbehrliche (Des-) Informationsquelle 2011, 45, 35
Erklärung zu Interessenkonflikten in kardiovaskulären Leitlinien 2011, 45, 34
In eigener Sache 2009, 43, 96a

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Die europäische Sektion der International Society of Drug Bulletins (ISDB), der auch DER ARZNEIMITTELBRIEF angehört, hat im Interesse aller Verbraucher wiederholt von der EMEA ein transparenteres Zulassungsverfahren, den Zugang zu unpublizierten Studiendaten und mehr Informationen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen als Ergebnis verbesserter Pharmakovigilanz gefordert.

Alle wesentlichen Informationen zu einem zugelassenen Arzneimittel sollen von der EMEA im sog. EPAR (European Public Assessment Report) veröffentlicht werden. Dieser Bericht enthält neben der Produktinformation des Herstellers und dem Patienten-Beipackzettel u.a. auch eine wissenschaftliche Diskussion und die Darstellung des Zulassungsverfahrens. EPAR können direkt von der EMEA angefordert werden oder sind für jedermann im Internet einzusehen (www.emea.eu.int).

Die ISDB hat 1998 neun EPAR aus den Jahren 1996-97 überprüft und erhebliche Qualitätsmängel festgestellt. Selbst für Fachleute waren die EPAR sowohl in ihrer Form als auch ihrem Inhalt verwirrend. Häufig blieb die Herkunft der genannten Daten unklar, und Quellenangaben fehlten oder waren unzureichend. Einzelne Abschnitte waren mit Details überladen und unübersichtlich, in anderen fehlten relevante Informationen. Die ISDB machte daher viele konkrete Verbesserungsvorschläge und bat außerdem um eine einheitliche Form aller EPAR. Dies wurde von leitenden Mitarbeitern der EMEA im Dezember 1998 auch zugesagt.

Im November 2000 führte die ISDB nun erneut eine Analyse der EPAR durch, bei der sich wiederum schwere Mängel feststellen ließen. Zunächst hat tatsächlich eine Vereinheitlichung in der Form stattgefunden. Jeder EPAR besteht nun aus acht Sektionen. Diese Sektionen sind jedoch durch verschiedene, teilweise gravierende formale Fehler zu einem Informations-Irrgarten geworden. So sind z.B. die Sektionen nicht fortlaufend paginiert und folgen häufig inhaltlich ohne Bezug zueinander. Es gibt EPAR, in denen sich in zwei Sektionen widersprüchliche Informationen zum selben Sachverhalt finden. Es existieren z.T. verschiedene Versionen einer Sektion und es ist für den Leser oftmals nicht erkennbar, welche die gültige ist. Aktualisierungen, die als E-mail abonniert werden können, stimmen nicht mit den aktuellen Versionen auf der EMEA-Website überein, und es fehlen redaktionelle Kennzeichnungen, wo eine Veränderung stattgefunden hat. Außerdem gibt es Fälle, in denen bei einer aktualisierten Version der EPAR ohne Erklärung eine Erweiterung bei den Indikationen vorgenommen wurde. Es wirkt auch unseriös, daß der Aufruf einer Substanz nicht über den Wirkstoff, sondern über den Markennamen stattfindet und und sich jeweils keine Hinweise auf die Generika finden. Bei dieser Vielzahl von teilweise schwerwiegenden redaktionellen Mängeln, drängt sich der Verdacht auf, daß die Irreführung des Lesers gewünscht ist.

Ein weiterer gravierender Kritikpunkt war, daß auch im neuen Jahrhundert die Pharmakovigilanz sehr stiefmütterlich behandelt wird. Die EMEA gibt auf ihrer Website zur Pharmakovigilanz im November 2000 gerade einmal zu fünf selten angewandten Substanzen präzise Informationen. Es fanden sich darüber hinaus noch Stellungnahmen zu oralen Kontrazeptiva, zu Appetitzüglern und zu einer Vakzine. Das war leider alles, was zu dem enorm wichtigen Thema zu finden war.

Die ISDB kommt zu dem ernüchternden Schluß, daß entgegen allen Beteuerungen aus den vergangenen Jahren, die Bürger Europas weiterhin sehr schlecht von der europäischen Zulassungsbehörde informiert werden. Ob dies nur in einem schlechtem Management begründet ist, ist fraglich. Möglicherweise steckt Absicht dahinter, denn 60% der laufenden Kosten der EMEA werden von der pharmazeutischen Industrie bezahlt! Wie sich in anderen Bereichen gerade zeigt, benötigen und fordern die Verbraucher mehr Schutz. Der erste Schritt zu einem effektiven Verbraucherschutz ist Markt- und Produkttransparenz. Die europäische Zulassungsbehörde für Arzneimittel ist dem Verbraucher verpflichtet und nicht der Arzneimittelindustrie – auch wenn diese Millionen „spendet“. Die EMEA wird erst dann unser Vertrauen erhalten, wenn sie es sich durch eine transparente Informationspolitik verdient hat.

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Zur Situation auf dem „Gesundheitsmarkt“: Ein großer Teil des Gesundheitsmarkts wird von der Entwicklung und Herstellung, dem Vertrieb und Verkauf von Arzneimitteln, Hilfsmitteln und Medizingeräten bestimmt. Dieser Markt ist hinsichtlich Entwicklung und Produktion frei. Seit Jahren wird allerdings versucht, durch Kostendämpfungs-Gesetze die Preise der Produkte zu begrenzen. Vertrieb und Verkauf unterliegen einem medizinischen Zulassungsverfahren sowie werberechtlichen Beschränkungen. Die Hersteller von Pharmazeutika und Medizingeräten spüren weltweit starken Konkurrenzdruck, der zur Konzentration zwingt. Daher bestimmen Fusionen von Chemie-Großkonzernen den Markt. Die Produktion von Arzneimitteln muß so kostengünstig wie möglich erfolgen, zumal Forschung und Entwicklung ständig mehr Geld erfordern.

Die Versorgung mit Arzneimitteln ist in den Industrie- und in den Entwicklungsländern äußerst unterschiedlich, denn auch der Schutz der Gesundheit und die Behandlung von Erkrankungen sind Fragen der Kaufkraft. In Deutschland gibt es ein Überangebot an wirkungsgleichen Arzneimitteln. Die Konkurrenz der Anbieter ist daher entsprechend heftig, wie man am ausgeprägten Lobbyismus und den vielfältigen Bestrebungen, gesundheitspolitische Entscheidungen zu beeinflussen, sehen kann.

Die Hersteller von Arzneimitteln und medizinischen Hilfsmitteln dürfen ihre rezeptpflichtigen Produkte dem Patienten weder direkt anbieten noch durch Werbung anpreisen; sie konzentrieren ihre Werbeanstrengungen für solche Produkte also auf die Fachberufe. Für die rezeptfreien Arzneimittel gelten gesetzliche Werberegeln gegenüber dem Endverbraucher. Sie werden vielfältig umgangen und sind weitgehend ineffektiv, weil sie bei Mißbrauch kaum Sanktionen nach sich ziehen und auf Grund der Interessen der Werbewirtschaft auch so gut wie gar nicht verfolgt werden. Selbstaufgestellte Verhaltensregeln der Anbieter verfolgen bestenfalls die schlimmsten Auswüchse, sind im übrigen aber wirkungslos.

Als Adressaten der Werbung für rezeptpflichtige Arzneimittel sind nur medizinisch sachkundige Mittler zulässig, d.h. Ärzte oder Apotheker. Dementsprechend sind auch die Anstrengungen der Pharma- und Gerätehersteller beschaffen, ihre Produkte diesen Mittlern nahe zu bringen, z.B. durch Gutachten, kostenlose Ausstattung mit Arzneimittelmustern oder Geräten und Sonderrabatten. Die Fachpresse oder Kongresse mit Fachvorträgen und Fernsehauftritte u.ä. werden als verkappte Werbung eingesetzt, um Ärzte und Apotheker zu bestimmten Arzneimitteln oder medizinischen Analyse- oder Therapiegeräten zu informieren und sie von deren Wert zu überzeugen.

Das Verbot der „Laienwerbung“ für rezeptpflichtige Arzneimittel wird häufig und systematisch dadurch unterlaufen, daß Medizinjournalisten durch Zuwendungen und gesponserte, luxuriöse Veranstaltungen motiviert werden, über Produkte positiv in den Laien-Medien zu berichten. Verstöße werden von den zuständigen Landesbehörden in Deutschland – im Gegensatz zu anderen Ländern – auch auf Anzeige hin selten, mit unzureichender Kompetenz und geringem Einsatz verfolgt (Vollzugsdefizit). Die bestehenden gesetzlichen Sanktionen sind ineffektiv. Gegen die möglichen Verschärfungen der Gesetze wird national, auf EU-Ebene und darüber hinaus nach Einflußmöglichkeiten gesucht und zahllose Lobbyisten in vielen Verbänden gehen gegen mögliche Verschärfungen vor.

Ein wichtiger „Multiplikator“ für den medizinischen Fortschritt auf dem Gebiet der Arznei- und Hilfsmittel sind die Universitätskliniken.

Die Zulassung von Arzneimitteln ist ein langes, mehrstufiges Verfahren, das gesetzlich geregelt und sehr teuer ist. Es ist nur für Fachkundige transparent. Insbesondere sind die Beziehungen zwischen den Antragstellern und den Behörden undurchsichtig. Kritiker haben erst nach der Zulassung einen – allerdings recht begrenzten – Einblick in die Unterlagen, so daß regulatorische Entscheidungen selbst im Nachhinein nicht nachvollzogen werden können. In der Entscheidungsphase fehlen nachvollziehbare Begründungen für regulatorische Entscheidungen völlig. Die Beschleunigung der Zulassungsverfahren verhilft Arzneimitteln auf den Markt, bevor ausreichende wissenschaftliche Daten über sie veröffentlicht sind.

Einflußmöglichkeiten der Pharmaindustrie: Welche Möglichkeiten hat nun die Pharma- und Medizingeräte-Industrie, sich der Strukturen des teilweise regulierten „Gesundheitsmarktes“ zu bedienen und für sich selbst Vorteile zu Lasten der Allgemeinheit zu erzielen? Da es hier um große Summen, um erhebliche Arbeitsvolumina und um Marktanteile im In- und Ausland geht, haben die Anbieter ein großes Interesse an einem möglichst umfassenden Einfluß.

1. Durch den Abbau der staatlichen Forschungspolitik ist in Deutschland ein Pharmamarkt entstanden, bei dem sich der Staat aus der klinisch-pharmakologischen Forschung weitgehend zurückgezogen hat. Infolgedessen gibt es praktisch nur noch Wirkstoffe, die in den chemischen Labors der Pharma-Industrie entwickelt wurden. Die medizinischen Gutachten, die sie bewerten, und die vorgeschriebenen Untersuchungen, die einer Zulassung vorangehen, werden hingegen durch Experten von Universitätskliniken, Instituten und ähnlichen Institutionen erstellt, wobei die antragstellende Firma diese Untersuchungen nicht nur in Auftrag gibt, sondern auch bezahlt. Es ist infolgedessen nahezu unabdingbar, daß die fachlichen Gutachten und die amtlichen Zulassungsverfahren im engsten Kontakt mit den Herstellerfirmen unternommen werden. Dies gilt auch für die Phase der Vermarktung nach der Zulassung, wo im Rahmen der vorgeschriebenen medizinischen Begleitung des neuen Arzneimittels bestellte Gutachten, Anwendungsbeobachtungen und Fortbildungsveranstaltungen eine große Rolle spielen. Dies sind Vorgänge, bei denen die Verflechtungen zwischen persönlichen, wissenschaftlichen und materiellen Interessen aller Beteiligten nicht transparent sind.

2. In Deutschland, in ganz Europa und auch in den USA bleiben die Unterlagen für die Zulassung eines Arzneimittels auch nach der Zulassung geheim. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) und ihr europäisches Pendant EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) veröffentlichen unmittelbar nach der Zulassungsentscheidung eine zusammenfassende Bewertung des Produkts; die Dokumente aber, die mit dem Zulassungsantrag eingereicht worden sind, bleiben verschlossen. Damit wird verhindert, daß z.B. pharmakologisch versierte Ärzte oder Apotheker den Nutzen eines neu zugelassenen Arzneimittels frühzeitig kritisch bewerten können. Auch Daten zur Arzneimittelsicherheit einer neu zugelassenen Substanz werden häufig nicht publiziert.

3. Auch als Folge der engen Interessenverflechtung zwischen Wissenschaft und Wirtschaft ist der Standard vieler klinischer Zeitschriften so gesunken, daß kaum eine deutschsprachige klinische Zeitschrift noch internationale wissenschaftliche Bedeutung hat. Es gibt auch nur noch wenige klinische Publikationsorgane, die von der Pharmaindustrie, speziell von ihrer Eigenschaft als einträgliche Anzeigenkunden, so unabhängig sind, daß sie Arbeiten mit kritischen bzw. negativen Wertungen veröffentlichen.

4. Die Wege, die ein Unternehmen beschreitet, um ein neues Arzneimittel auf dem Markt zu etablieren, sind oft fragwürdige Schleichwege der Werbung: Kongresse und Fachtagungen von zweifelhaftem wissenschaftlichem Nutzen, aber in großem Luxus; gezielte Vergabe von mehr als der gesetzlich zulässigen Anzahl an Ärztemustern; vertragliche Bindung von Leitenden Ärzten an die Produkte eines Herstellers oder/und kostenlose Abgabe an Krankenhausapotheken, um Ärzte und Patienten an bestimmte Medikamente zu gewöhnen und um den weiteren Absatz nach dem Klinikaufenthalt zu sichern; bestellte und bezahlte Artikel in der Fachpresse, die nur vermeintlich wissenschaftlich unabhängig, aber eigentlich Werbemaßnahmen sind.

5. Ärzte an kommunalen Krankenhäusern unterliegen heute gewöhnlich einer Aufsicht des Krankenhausträgers was Dienstreisen, Kongreßbesuche, Nebentätigkeiten und Geschenke angeht. Für Professoren an Universitätskliniken trifft dies nicht in gleichem Umfang zu. Dienstreisen, Fachvorträge, Kongreßbesuche sind nahezu uneingeschränkt möglich, und das Einwerben von sogenannten Drittmittel-Projekten, also mit Geldern honorierten Aufträgen für Untersuchungen, Gutachten und Forschungen gehört quasi zu den vom jeweiligen Hochschulträger erwarteten bzw. gewünschten Qualifikationen eines Instituts- oder Klinik-Chefs. Von Seiten der Pharmaindustrie sind solche Aufträge üblich, um Produkte und Geräte auf dem Markt zu etablieren. Teure und personalintensive Geräte werden – wie Medienberichte nachgewiesen haben – vom Hersteller oft mit einer für eine bestimmte Zeit voll finanzierten Stelle an den Krankenhäusern untergebracht. Auch die entsprechenden Artikel in der Fachpresse werden meist von dem Herstellerunternehmen bestellt und oft auch honoriert. Klinische Studien werden zudem häufig so konzipiert, daß nicht neue wissenschaftliche Erkenntnisse, sondern argumentative Vorteile eines bestimmten Produkts ermittelt werden sollen. Auch dies schwächt die innovative klinische Forschung.

Empfehlungen: In den letzten Jahren sind die Kosten für Arzneimittel und für die Behandlung im Krankenhaus deutlich gestiegen. Das Arzneimittelbudget muß in der Zukunft aber nicht nur unter dem Gesichtspunkt der Kostendämpfung, sondern auch deshalb begrenzt werden, damit überhaupt noch Spielräume für neue medizinische Entwicklungen bleiben. Wie dies geschehen kann, ist Gegenstand heftiger politischer Auseinandersetzungen, und es gibt sicher keine Patentlösung. Uns liegt besonders am Herzen, undurchsichtiges oder gar betrügerisches, korruptes Handeln, das zu Lasten der Allgemeinheit geht und diese notwendigen Spielräume weiter beschneidet, so weit wie möglich zu unterbinden.

Deshalb unsere Empfehlungen:

• Eine weitgehende Transparenz bei allen Stufen des Zulassungsverfahrens eines Arzneimittels würde korruptives Verhalten eindämmen. Hier sind gesetzliche Maßnahmen und eine rechtliche Verankerung von Akteneinsichtsrechten nach dem Vorbild des Freedom of Information Acts in den USA erforderlich. Aber auch die Herstellerfirmen könnten durch nachvollziehbare transparente Verhaltenskodices zu einer Bewußtseinsänderung beitragen. Das Nachdenken über andere Verfahren bei Zweit- und Drittzulassungen darf nicht aufhören.

• Bund, Länder und Hochschulen müssen eine von der Pharmaindustrie unabhängige klinisch-therapeutische Forschung aufbauen helfen beziehungsweise entsprechende alternative Anstrengungen bei herstellerunabhängigen Verbraucher- und Patientenorganisationen verstärken und unterstützen. Zugleich müssen qualitativ hochwertige klinische Forschung und klinische Studien finanziert werden, die unabhängig von Drittmitteln der Pharmaindustrie bleiben. Die Kontrolle über eingeworbene Drittmittel muß sich durch Veröffentlichungspflichten und Informationsrechte über das Universitätsbudget erheblich verbessern. Auch Verhaltenskodices der Pharmaindustrie können weiterhelfen, wenn sie transparent, öffentlich kontrollierbar und wirksam durch Sanktionen durchzusetzen sind. Die Koppelung von der Lieferung eines Gerätes mit dem Honorar für eine Person, die das Gerät bedient, ist ebenso abzulehnen wie bestellte und überhöht bezahlte Gutachten oder ähnliche Aktivitäten, die z.B. einen Lehrstuhl besser ausstatten als der Hochschulträger es sich leisten will.

• Aktivitäten der Pharma- und Medizingeräte-Industrie als Sponsoren müssen in jedem Bereich – Krankenhaus und Krankenhausträger, niedergelassene Ärzte, Ärzteverbände, ärztliche Fortbildung, Apotheken, medizinische Fachpresse, Universitäten etc. – transparent und öffentlich kontrollierbar sein.

• Einflußnahrmen auf Krankenhausapotheken und auf die Verschreibungspraxis von Kliniken oder niedergelassenen Ärzten, die zunächst deren Arzneimittelbudget senken, in der Folge aber möglicherweise die Patientenversorgung verteuern, weil die Empfänger solcher Vorteile an bestimmte Arzneimittel gebunden wurden, sind für das Gesundheitssystem schädlich und daher zu unterlassen.

• Die wissenschaftliche Unabhängigkeit medizinischer Fachpublikationen muß zurückgewonnen werden. Die Vermischung von Werbung und Wissenschaft muß künftig unterbleiben. Wissenschaftler, die auf Veranlassung und mit Bezahlung durch einen Arznei- oder Hilfsmittel-Hersteller bestimmte Zusammenhänge untersuchen, sind verpflichtet, ihre Interessen offenzulegen.

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Maßstab für die Bewertung des Behördenhandelns sollte der Nutzen für und die Sicherheit der Patienten sein. So kann als Maßstab gelten, was A. Herxheimer für die Ausrichtung medizinischer Forschung postuliert hat (2): Das primäre Ziel ist die Verbesserung der Gesundheit des Einzelnen und der Gesellschaft. Das bedeutet, daß es für neue pharmazeutische Produkte einen klaren, unter verschiedenen Aspekten begründeten medizinischen Bedarf geben muß; außerdem müssen sie meßbar bessere Ergebnisse für die Gesundheit bringen, als das vor ihrer Einführung möglich war.

Der CPMP und seine Arbeitsgruppen (Wirksamkeit, Qualität, Sicherheit, Biotechnologie und Pharmakovigilanz) haben in den vergangenen Jahren eine Vielzahl spezieller Leitlinien erarbeitet und verabschiedet, die in den verschiedenen Bewertungsverfahren angewendet werden sollen. In ihnen sind nicht nur Verfahrensweisen festgelegt, sondern z.B. auch Anforderungen an Belege zur Wirksamkeit eines bestimmten Wirkstoffs, an toxikologische Sicherheitsnachweise oder an Methoden zur Uberwachung nach der Zulassung.

Weder Patienten noch Gesundheitspersonal spielen gegenwärtig bei der Ausrichtung der zukünftigen Forschung eine bedeutende Rolle. Wesentlich schwerer wiegt aber, daß weder die Gesellschaft noch die Fachleute, die therapieren, zum Zeitpunkt der Zulassung ausreichenden Zugang zu validen und zuverlässigen vergleichenden Informationen über Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Kosten verschiedener Therapien für eine bestimmte Krankheit haben.

Dieser Mangel an Transparenz über Arzneimittel wird durch die Geheimhatung der Pharmaindustrie und (auf Drängen der Industrie) der meisten Zulassungsbehörden aufrecht erhalten. Bürgerinnen und Bürger stellen sich für medizinische Versuche und Untersuchungen zur Verfügung und ermöglichen damit erst die Entwicklung neuer Medikamente. Die Gesellschaft hat Anspruch auf umfassende Informationen über die Ergebnisse von Versuchen und damit über die Sinnhaftigkeit von Medikamenten.

Besonders bei neuen Arzneimitteln sind nicht nur vollständige Informationen – einschließlich vergleichender Untersuchungen – wichtig, sondern die Verbraucher müssen ebenso wie die Verschreiber über den Stellenwert eines Mittels in der Therapie und seine Anwendungsprinzipien aufgeklärt werden. Ohne diese Aufklärung sind selbst Informationen schwer verständlich, und das Mittel wird nicht optimal und sicher eingesetzt werden können.

Welche Wege führen zur Zulassung? Auf drei verschiedenen Wegen kann ein Hersteller ein Arzneimittel auf den Markt bringen. Seit dem 1. Januar 1998 können nur noch die beiden ersten Verfahren zu einer EU-weiten Zulassung führen.

1. Das zentrale Verfahren (bei Biotech-Produkten vorgeschrieben; für andere neue Wirkstoffe mit bedeutendem therapeutischen Fortschritt möglich). Hier entscheidet der CPMP, ob ein Antrag auf eine zentrale Zulassung gestellt werden kann.
2. Das dezentrale Verfahren (für alle anderen Fälle). Hier entscheidet zunächst die nationale Behörde, die das Mittel als erstes zuläßt, und der CPMP wird nur mit dem Antrag befaßt, wenn keine einheitliche Auffassung über die Zulassungsentscheidung besteht.
3. Das nationale Zulassungsverfahren (nur für Arzneimittel, die in einem einzigen EU-Land zugelassen werden sollen; unter bestimmten Bedingungen auch für Generika). Hier entscheidet die nationale Behörde.

Nur zu den europäischen Verfahren sind die Zahlen relativ leicht zugänglich (s. Tab. 1).

Das zentrale Verfahren: Für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel ist das zentrale Verfahren obligatorisch (sog. Part-A-Produkte). Als Kriterium gilt das Herstellungsverfahren (rekombinante DNS-Technologie, monoklonale Antikörper, Genveränderungen an biologisch aktiven Proteinen). Voraussetzung für die Aufnahme in das wahlweise zentrale Verfahren (sog. Part-B-Produkte) ist, daß das Arzneimittel eine „signifikante Innovation“ bzw. von „signifikantem therapeutischem Interesse“ ist.

Das zentrale Verfahren wird von der EMEA in London durchgeführt. Zwei Mitglieder des CPMP fungieren als verantwortliche und koordinierende Berichterstatter (Rapporteure). Alle Mitgliedstaaten werten die vom Hersteller eingereichten Unterlagen aus. Bestimmte externe Experten können hinzugezogen werden. Die Fachdiskussion über die Zulassung findet im CPMP statt. Der CPMP setzt sich aus je zwei Vertretern aller EU-Mitgliedstaaten zusammen. Das zentrale Verfahren bietet für den Hersteller Vorteile: Der CPMP muß innerhalb von 210 Tagen zu einer abschließenden Bewertung kommen. Die EU-Kommission hat weitere 70 Tage Zeit. Formell erteilt letztlich die EU-Kommission für Wirtschaft die Zulassung, und das Mittel ist dann für den gesamten EU-Markt zugelassen.

Entsprechend der gesetzlichen Regelung kann der erste Berichterstatter vom Hersteller vorgeschlagen werden; wer die Berichterstatter tatsächlich sind, entscheidet der CPMP. Da in der Zukunft die meisten Zulassungen im zentralen oder dezentralen EU-Verfahren durchgeführt werden, entsteht faktisch eine Konkurrenz zwischen den nationalen Zulassungsbehörden, weil im zentralen Zulassungsverfahren ein Teil der Gebühreneinnahmen (25%) den nationalen Behörden für die Berichterstattertätigkeit zukommt. Der CPMP versucht, die zentralen Zulassungsanträge gleich unter den Mitgliedstaaten zu verteilen.

Die Bewertung von zentralen Zulassungsanträgen in allen Mitgliedstaaten wird unterschiedlich beurteilt: Einige sehen in der nun stattfindenden „offenen Diskussion“ (die Berichterstatter müssen sich im CPMP der Diskussion mit Fachbeamten und Experten aus anderen Ländern stellen) die Möglichkeit für eine Qualitätssteigerung. Behördenvertreter aus anderen Ländern sehen diesen Wettlauf um die Berichterstatterposten im dezentralen Zulassungsverfahren eher kritisch: „Ich bin etwas besorgt, wenn ich sehe, wie Behörden wie die MCA (Medicines Control Agency = britische Zulassungsbehörde) sich selbst als die Schnellsten vermarkten, 65 Tage oder 54 Tage. Ich glaube, es ist schade, wenn wir als Behörden in einem Rennen antreten, das der Industrie vielleicht gefällt, wir aber vergessen, warum es uns Behörden überhaupt gibt. Behörden sind dazu da, daß es nur sichere und wirksame Arzneimittel auf dem Markt gibt – zum Schutz der Verbraucher“ (3).

Ein weiteres Problem ist die Liste externer Experten, welche die EMEA hinzuziehen kann. Sie unterliegt keiner externen Qualitätskontrolle; die EMEA hat einfach alle Personen aufgelistet, die von den Gesundheitsministerien bzw. Fachbehörden der Mitgliedsstaaten vorgeschlagen wurden. Zwar mußte für alle benannten Experten die fachliche Qualifikation dokumentiert werden, und alle Experten mußten eine Erklärung abgeben, daß sie keine finanziellen oder Arbeitsbeziehungen zur Industrie haben; diese Erklärungen können aber nur bei der EMEA in London eingesehen werden. Innerhalb von anderthalb Jahren machten nur 25 Personen von diesem Recht Gebrauch. Zum Vergleich: Im selben Zeitraum wurden die EMEA-Seiten im Internet mehr als 200000mal besucht (4).

Öffentliche Informationen durch die EMEA: Während des Zulassungsprozesses werden von der EMEA alle Informationen geheimgehalten. Man erfährt nicht einmal, welche Substanzen sich im Prozeß befinden. Erst wenn die EU-Kommission die Zulassung beschließt, wird ein sogenannter European Public Assessment Report (EPAR) veröffentlicht. Verglichen mit den Informationen, welche die meisten europäischen Zulassungsbehörden geben, ist der EPAR ein echter Fortschritt. Dennoch bleiben die lnformationsmöglichkeiten im Vergleich mit den USA relativ gering. Dort wird die wissenschaftliche Diskussion, die zur Zulassung führt, komplett öffentlich gemacht.

Was enthält der EPAR? Er faßt die wissenschaftliche Diskussion des CPMP auf typischerweise 7 bis 12 Seiten zusammen. Im Anhang befinden sich vor allem die Summary of Product Characteristics (SPC), eine Fachinformation für Verschreiber, und das Package Leaflet, der Beipackzettel für Patienten.

Die EU-Gesetzgebung räumt ein Recht auf mehr Informationen ein; eigentlich müßte der gesamte Assessment Report des CPMP nach Schwärzung der Geschäftsgeheimnisse jedermann zugänglich sein (5). Während der EPAR nur eine Kurzfassung des Assessment Report darstellt, funktioniert die Schwärzung, und das offensichtlich mit zweifelhafter Beteiligung der Industrie. So ergab eine Untersuchung über Geheimhaltung, daß Informationen in den EPAR auf Verlangen des Herstellers einfach weggelassen werden (6).

Von verschiedenen Seiten wurde Kritik an der Unvollständigkeit und Inkonsistenz der EPAR geäußert (7, 8, 9). Die International Society of Drug Bulletins (ISDB), der auch der ARZNEIMITTELBRIEF angehört, hat die Qualität von neun EPAR analysiert (10). Trotz einer internen EMEA-Richtlinie sehen die EPAR äußerst unterschiedlich aus. Einige wichtige Kritikpunkte werden im folgenden aufgeführt.

Wissenschaftliche Diskussion: Der EPAR sollte die wissenschaftliche Diskussion widerspiegeln, die zur Entscheidung geführt hat; dies ist aber nicht immer der Fall. Diese Undurchsichtigkeit wird auch in einem „Viewpoint“-Artikel im Lancet von J. Abraham und G. Lewis beklagt (11). Manchmal wurde nur die Wirkweise des betreffenden Arzneimittels beschrieben. In anderen EPAR wurden die Krankheit und die Behandlungsziele beschrieben oder epidemiologische Daten genannt. Niemals wurde mit Quellenangabe auf den derzeitigen Stand der Therapie verwiesen. Oft entsteht der Eindruck, daß bereits publizierte Studien beim Entscheidungsprozeß nicht berücksichtigt wurden oder daß Studienergebnisse falsch oder überinterpretiert wurden. Eigentlich müßte aus dem EPAR klar hervorgehen, welche Studien für die Entscheidung benutzt wurden. Ebenso müßten nicht berücksichtigte Studien mit Ausschlußgrund erwähnt werden.

Quellenangaben: In den EPAR werden in der Regel keine Quellen zu den dem CPMP vorliegenden Studien angegeben. Das macht es schwierig, die wissenschaftliche Diskussion nachzuvollziehen und veröffentlichte Studien zu identifizieren. Der Hersteller ist zwar verpflichtet, der EMEA bzw. dem CPMP alle Studien vorzulegen; es ist aber unklar, ob es irgendwelche Sanktionen gibt, wenn ein Hersteller dies unterläßt. In den USA ist das der Fall.

Indikation: Oftmals werden die Indikationen vor der wissenschaftlichen Diskussion der Daten genannt Es bleibt dann unklar; ob es sich um die vom Hersteller gewünschten oder die von der EMEA genehmigten Anwendungsbereiche handelt. Dies kann zu einer Verschreibung der Mittel außerhalb der genehmigten Indikationen führen. Es trüge zur Klarheit bei, wenn am Anfang des EPAR – unmißverständlich gekennzeichnet – die vom Hersteller gewünschten Indikationen erwähnt werden und am Schluß die genehmigten. Das könnte einen unangemessenen Gebrauch des Mittels und auch weitere Studien (und damit Risiken für Versuchspersonen) an Patientengruppen verhindern, bei denen das Mittel nicht wirkt.

Qualität der Entscheidungen: Aufgrund der relativ spärlichen Informationen, die ein EPAR gibt, kann die Qualität der Entscheidungen nur begrenzt bewertet werden. Doch lassen EPAR und publizierte Studien manche Entscheidungen der EMEA bedenklich erscheinen. Vor allem fehlen oft methodisch akzeptable vergleichende Bewertungen mit bereits existierenden Therapien. Diese sind aber unabdingbar, um den Wert eines neuen Arzneimittels beurteilen zu können.

Das dezentrale Verfahren: Im dezentralen Verfahren beantragt der Hersteller in einem EU-Mitgliedsstaat (Reference member state) die Zulassung (12). Dieser muß innerhalb von 210 Tagen (Bearbeitungszeit der Behörde) über die Zulassung entscheiden. Danach kann der Hersteller dann gleichzeitig in beliebig vielen Mitgliedsstaaten (Concerned member state[s]) die Zulassung verlangen. Sie muß innerhalb von 90 Tagen gewährt werden, es sei denn, der Concerned member state sieht in dem Medikament ein Risiko für die öffentliche Gesundheit. In diesem Fall beginnt ein Schlichtungsverfahren (Arbitration) vor dem CPMP, das mit einem für alle Mitgliedsstaaten bindenden Beschluß der EU-Kommission endet (13).

Ohne Rechtsgrundlage versucht die Mutual Recognition Facilitating Group (MRFG), die Abläufe des dezentralen Verfahrens besser zu koordinieren. Der Vorsitz rotiert unter den beteiligten Behörden (zur Zeit Österreich), Treffen finden in den Räumen der EMEA parallel zu den Treffen des CPMP statt.

Gegenwärtig ist das dezentrale Verfahren für Außenstehende völlig undurchsichtig. Das einzige, was die Öffentlichkeit erfährt, ist die Zahl der in der Bearbeitung befindlichen und zugelassenen Arzneimittel sowie einige technische Verfahrenspapiere. Auf einem ISDB-EMEA Workshop bekundete der Vorsitzende der MRFG, daß auch im dezentralen Verfahren Dokumente öffentlich gemacht werden sollen, die den EPAR vergleichbar sind. Dabei wurde aber kein konkreter Zeitpunkt angegeben (14).

Nationale Zulassung: Seit Januar 1998 können nur noch Arzneimittel national zugelassen werden, die ausschließlich in einem EU-Mitgliedsstaat verkauft werden sollen. Dies erhält den Raum für regionale Besonderheiten (und oft wohl auch für Irrationales). Einzige Ausnahme sind Generika, die auch eine nationale Zulassung bekommen können. Hintergrund ist die Schwierigkeit, daß die Originalanbieter oft unterschiedliche Indikationen usw. in den Mitgliedsstaaten durchsetzen konnten. Dem Zweitanbieter bliebe dann im dezentralen Verfahren als Anwendungsbereich nur der kleinste gemeinsame Nenner der unterschiedlichen Zulassungen. Ursprünglich war gedacht, daß Generika-Anmeldungen in solchen Fällen stets zu einem Schlichtungsverfahren vor dem CPMP geführt hätten (15). Da ein solches Vorgehen auch Rückwirkungen auf den Originalanbieter gehabt hätte, wurde davon Abstand genommen. Damit wurde eine Chance zur Vereinheitlichung der Arzneimittelinformation in Europa verpaßt.

Risikoüberwachung: Die Überwachung von Arzneimittelrisiken unterliegt bei zentral zugelassenen Arzneimitteln den nationalen Behörden, vor allem dem ursprünglichen Berichterstatter. Die EMEA hat jedoch die Verfahrensführung. Mitgliedsstaaten und EMEA sind zur gegenseitigen Information verpflichtet. Detaillierte Vorschriften über die Meldeverpflichtungen der Hersteller, der Behörden und der EMEA über Arzneimittelrisiken (Nebenwirkungen) wurden erlassen und mit Vorschriften in den USA und Japan vereinheitlicht. Eine seit mehreren Jahren bestehende Verfahrensrichtlinie zur schnellen gegenseitigen Information über neue Arzneimittelrisiken, die eine Neubewertung des Arzneimittels insgesamt notwendig machen, ist 1996 an die Verfahren der zentralen Zulassung angepaßt worden (16). Die gesetzlich vorgeschriebene Datenbank bei der EMEA über unerwünschte Arzneimittelwirkungen von zentral zugelassenen Arzneimitteln wurde Ende 1997 fertig (17).

Wo gibt es Informationen? Dokumente der EMEA können abonniert werden, jedoch sind die Kosten beträchtlich. Am einfachsten können Informationen kostenlos im Internet abgerufen werden, Adressen jeweils in . Gesetzliche Bestimmungen der EU im Arzneimittelbereich: . Zentrales Zulassungsverfahren (EPAR, Presseerklärungen, Berichte der EMEA): . Dezentrales Zulassungsverfahren (Statistik, Presseerklärungen): .

Literatur

1. EMEA Directorate: Availability of EMEA Assessment Reports to Third Countries. London 8.11.1996.
2. Herxheimer, A.: Future Pharmaceutical Research, Development and Innovation in Europe. Unveröffentlichtes Paper, Paris 12.7.1996.
3. Abraham, J., und Lewis, G.: The lnteraction between European Drug Regulation and Toxicological Science. Report to the UK Economic and Social Research Council. London, Juni 1997,18.
4. EMEA: Transparency and Openness – Public Access to EMEA Documentation. London, 3.7.1996.
5. Verordnung EWG Nr.2309/93, Artikel 12, 4.
6. Abraham, J.W.: Int. J. Risk & Safety in Medicine 1997, 10, 143.
7. EMEA: Interim report on the consultation exercise on transparency and access to documents at the EMEA. London, 28. 4.1997.
8. Milner, P., et al.: Brit. Med. J. 1997, 315, 953.
9. Abbasi, K., und Herxheimer, A.: Brit. Med. J. 1998, 317, 898.
10. ISDB assessment of 9 European Public Assessment Reports. London 26.6.98.
11. Abraham, J., und Lewis, G.: Lancet 1998, 352, 480.
12. Verordnung EWG Nr.93/39.
13. EMEA Standard operating procedure (SOP), Arbitration under the Decentralized Procedure. EMEA/SOP/001 /96. FINAL.
14. ISDB-EMEA Workshop. London 26.6.1998.
15. Schaaber, J.: Pharma-Brief 1997, 4, 6.
16. Rapid Alert System (RAS) in Pharmacovigilance. June 1996, CPMP/PhVWP/005/96.
17. EMEA: Third General Report, 49.

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