ATRA Archives - Der Arzneimittelbrief

Behandlung der Acne vulgaris

Dennis Hoppe — Sat, 01 Jan 2005 11:05:00 +0000

Zur Therapie der Acne vulgaris (AV) erschien kürzlich im JAMA ein sehr informativer kurzer Übersichtsartikel, dessen wichtigste Aussagen hier zusammengefaßt werden sollen. Bei speziellem Interesse sollte man den Artikel von A. Haider und J.C. Shaw aus Toronto (1) mit ca. 100 Literaturzitaten klinischer Studien selbst lesen. In dem Review werden zunächst die therapeutischen Substanzgruppen abgehandelt und dann spezielle Empfehlungen für die Behandlung verschiedener Formen der AV gegeben. Vor Therapiebeginn sind Hormonbestimmungen, z.B. die Messung der Androgene Testosteron und Dehydroepiandrosteron im Serum, bei Männern nicht und bei Frauen nur dann erforderlich, wenn gleichzeitig ein deutlicher Hirsutismus oder Zeichen des Virilismus und/oder Regelanomalien festgestellt werden.

In der Pathophysiologie der Akne vulgaris (AV), die noch nicht vollständig aufgeklärt ist, spielen folgende Faktoren eine Rolle:

eine Androgen-bedingte Stimulation der Aktivität der Talgdrüsen

eine anormale Keratinisierung der Haarfollikel mit Komedonenbildung
eine Kolonisierung der Follikel mit Propionibacterium acnes (P. acnes)
eine entzündliche Reaktion.

Folgende Therapieprinzipien können erfolgreich sein:

Topische Retinoide: in erster Linie Tretinoin (Airol^®, Cordes^®, Vesanoid^®), Adapalen (Differin^®) und Tazaroten (Zorac^®) in Form von Cremes, Lösungen oder Gelen. Diese drei Therapeutika sind in verschiedenen randomisierten kontrollierten Studien (RCS) gegen Plazebo (Trägersubstanzen) getestet worden. Sie reduzieren bei adäquater Anwendung die Zahl der Komedonen und entzündlichen Herde um 40-70%. Am wirksamsten scheint Tazaroten zu sein, während Adapalen die wenigsten lokalen UAW (Erythem, Ödem, Schuppung) verursacht.

Topisch antimikrobiale Substanzen: Antibiotika (Clindamycin, Erythromycin, Tetracyclin) sowie Benzoyl-Peroxid reduzieren P. acnes und sind besonders bei stärker entzündlicher AV indiziert. Die Kombination eines der Antibiotika mit Benzoyl-Peroxid ist besonders wirksam. Für alle genannten Substanzen gibt es Wirksamkeitsnachweise in RCS im Vergleich mit dem Vehikel, zum Teil auch für die Kombination der Antibiotika mit Benzoyl-Peroxid. Resistenzentwicklung von P. acnes ist, außer bei Anwendung von Benzoyl-Peroxid, möglich, so daß empfohlen wird, lokale Antibiotika nicht als alleinige Therapie und nicht über lange Zeit einzusetzen. Mögliche UAW sind ähnlich denen bei Anwendung lokaler Retinoide. Benzoyl-Peroxid kann darüber hinaus eine Reiz-Dermatitis verursachen und zum Bleichen von Haaren und Kleidungsstücken führen.

Oral verabreichte Antibiotika (Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Erythromycin) wurden weniger gründlich in RCS untersucht. In einem kürzlich veröffentlichten Cochrane-Review (2) wurde systemisch gegebenes Minocyclin als wirksam in der Behandlung einer mittelschweren Akne eingestuft, jedoch sei ein Vergleich mit anderen Therapien schwierig. Minocyclin (50-100 mg zweimal täglich) scheint, u.a. wegen seiner Fettlöslichkeit, gegen P. acnes besonders wirksam zu sein. Resistenz von P. acnes gegen Erythromycin ist häufig, gegen Minocyclin eher selten. Höhergradige bakterielle Resistenz führt zum Therapieversagen.

Hormone (kombinierte orale Kontrazeptiva und Antiandrogene) werden in der AV-Therapie nur bei Frauen eingesetzt. Orale Kontrazeptiva (OK; 35 µg oder weniger Ethinylestradiol/d plus ein Gestagen) vermindern die ovarielle Androgensekretion und führen zusätzlich durch eine Östrogen-bedingte Erhöhung der Konzentration von Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) im Serum zu einer Erniedrigung des freien Testosterons. Die therapeutische Wirkung von OK bei AV ist gesichert. Manche Gestagene in OK, z.B. Cyproteronacetat (in Diane^®) oder Drospirenon (in Yasmin^®), haben zusätzlich eine antagonistische Wirkung am Androgenrezeptor. OK mit Gestagenen, die eine gewisse androgene Teilwirkung haben, z.B. Norethisteron (in vielen hormonalen Kontrazeptiva), sollten Aknepatientinnen nicht verschrieben werden. In den USA wird auch Spironolacton wegen seiner schwachen antiandrogenen Wirkung in der Aknetherapie bei Frauen eingesetzt. Hiervon wird andernorts wegen UAW abgeraten. Bei der Verordnung von OK sind die üblichen Kontraindikationen zu beachten. Bei Einnahme höher dosierter Antiandrogene muß sichere Konzeptionsverhütung gewährleistet sein.

Isotretinoin, ein Metabolit von Vitamin A, ist die wirksamste aber auch gefährlichste Therapie bei schwerster oder bei therapierefraktärer schwerer AV, z.B Acne conglobata. Es werden 0,5-1 mg/kg/d 4-6 Monate lang bis zu einer maximalen kumulativen Dosis von 120-150 mg/kg verabreicht. Die eindrucksvolle Wirksamkeit bei schwerer AV wurde in mehreren RCS belegt. UAW sind: trockene Lippen, Haut und Bindehäute, Nachtblindheit, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Nasenbluten. Isotretinoin ist ein starkes Teratogen. Bei Frauen darf es deshalb nur nach zweimal negativen Schwangerschaftstests und unter sicherer Kontrazeption verordnet werden.

Die besprochnen Therapieverfahren sollten bei unterschiedlichen Schweregraden der AV in folgender Weise eingesetzt werden:

Fast nur Komedonen: Topische Retinoide, vorzugsweise mit Kurz-Kontakt-Therapie, d.h. zuerst nur für 30 Sekunden, später für bis zu einer Stunde auftragen und dann abwaschen. Meist ist Langzeittherapie erforderlich.

Entzündliche Akne (Pusteln und Papeln) mittlerer Intensität: Topische Antibiotika, evtl. kombiniert mit topischen Retinoiden sind die Mittel der Wahl. Die Kombination ist manchmal wegen additiver UAW an der Haut nicht möglich.

Schwere entzündliche Akne: Orale Antibiotika (möglichst kein Erythromycin wegen häufiger Resistenz) für mindestens 6-8 Wochen, aber keine Langzeittherapie. Nach Besserung der AV können Therapeutika niedrigerer Intensitätsstufen der AV angewandt werden.

Schwere Acne conglobata: Nur bei dieser schweren Form soll in der Regel Isotretinoin angewandt werden, bei Frauen meist in Kombination mit OK zur Schwangerschaftsverhütung. In seltenen Fällen kann es unter Isotretinoin-Therapie zu einer Acne fulminans mit Hauterosionen, Fieber und Arthralgien kommen. Diese Komplikation erfordert eine Behandlung mit systemisch gegebenen Kortikosteroiden, zunächst 40-60 mg/d für einige Wochen.

Fazit: Die Acne vulgaris ist eine häufige Hauterkrankung meist junger Menschen. Die psychische Belastung bei ausgeprägten Formen kann sehr groß sein. Leichte Formen können vom Hausarzt behandelt werden. In schweren Fällen sollte zum Spezialisten überwiesen werden. Die hier wiedergegebene Übersicht beschreibt die wichtigsten Therapie-Prinzipien sowie deren stadien- und formgerechte Anwendung.

Literatur

Haider, A., und Shaw, J.C.: JAMA 2004, 292, 726.
Gamer, S.E., et al.: Cochrane Database System Review. 2003: Issue 1:CD002086

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AII-trans-Retinoinsäure und Zytostatika in der Induktions- und Erhaltungstherapie der akuten Promyelozytenleukämie

Dennis Hoppe — Mon, 01 Nov 1999 11:06:00 +0000

Auf die Wirksamkeit von AII-Trans-Retinoinsäure (ATRA = Tretinoin) in der Behandlung der Promyelozytenleukämie (APL) und der mit der APL häufig einhergehenden Koagulopathie sind wir zuletzt im vergangenen Jahr anläßlich der Publikation der amerikanischen Intergroup-Studie eingegangen (vgl. AMB 1998, 32, 5b; s.a. AMB 1992, 26, 111). In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß die Gabe von ATRA als Induktions- und Erhaltungstherapie zusammen mit einer konsolidierenden Chemotherapie die Prognose von Patienten mit APL im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verbessert. Ziel der kürzlich publizierten großen europäischen Studie unter Leitung französischer Hämatologen war es, durch eine Kombination von ATRA und Zytostatika sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie die Rezidivrate bei APL weiter zu senken (Fenaux, P., et al.: Blood 1999, 94, 1192). Verglichen wurden verschiedene Therapiestrategien in der Induktions (ATRA gefolgt von Chemotherapie = ATRA → CT versus ATRA plus Chemotherapie = ATRA + CT) und Erhaltungstherapie. Patienten < 65 Jahre mit Leukozytenzahlen ≤ 5,0/nl wurden nach Randomisierung entweder mit ATRA (45 mg/ m²/d bis zum Erreichen einer kompletten Remission) und anschließender Chemotherapie mit Daunorubicin plus Cytarabin (ATRA à CT) oder mit ATRA + CT behandelt. Patienten mit Leukozytenwerten > 5,0/nl und Patienten > 65 Jahre wurden nicht randomisiert und erhielten ATRA + CT Nach Erreichen einer kompletten Remission wurden 2 Zyklen einer Konsolidierungstherapie mit Daunorubicin sowie konventionell bzw. höher dosiertem Cytarabin verabreicht. Patienten, die nach Durchführung der Konsolidierungstherapie noch in kompletter Remission waren, erhielten nach erneuter Randomisierung keine weitere Therapie, intermittierend ATRA, kontinuierlich eine niedrig dosierte Chemotherapie mit Mercaptopurin plus Methotrexat oder ATRA plus niedrig dosierte Chemotherapie für jeweils 2 Jahre. Primäre Endpunkte dieser Studie waren für den Vergleich von ATRA à CT versus ATRA + CT in der Induktionstherapie das ereignisfreie Überleben und für den Vergleich der verschiedenen Strategien in der Erhaltungstherapie die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs, die ab dem Zeitpunkt der zweiten Randomisierung gerechnet wurde. Die wichtigen Ergebnisse dieser Studie zum Vergleich der beiden Induktionstherapien sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Die Rezidivrate nach 2 Jahren war bei Patienten, die ATRA + CT erhalten hatten, signifikant niedriger als nach ATRA à CT. Die Rate der kompletten Remission und des ereignisfreien Überlebens unterschieden sich bei beiden lnduktionstherapien nicht signifikant.

Das gefürchtete ATRA-Syndrom, gekennzeichnet durch Fieber, Gewichtszunahme, Störung der respiratorischen Funktion, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikardergüsse, Hypotension und Nierenversagen trat bei 64 Patienten (15%) während der Induktionstherapie auf, von denen 5 an den Folgen des ATRA-Syndroms starben. Das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren war für ältere Patienten (> 65 Jahre) und Patienten mit initialen Leukozytenzahlen > 5,0/nl signifikant ungünstiger (67% bzw. 69%) im Vergleich zu den randomisierten Patienten (80%). Der Vergleich der verschiedenen Strategien in der Erhaltungstherapie ergab, daß die Zahl der Rezidive durch eine kontinuierliche Gabe niedrig dosierter Zytostatika (15 versus 41 ohne Chemotherapie) und intermittierende Gabe von ATRA (21 versus 35 ohne ATRA) signifikant gesenkt werden kqnnte. Die besten Ergebnisse (6 Rezidive, ereignis-reies Überleben nach 2 Jahren: 93%) konnten durch eine kombinierte Erhaltungstherapie (Zytostatika plus ATRA) erzielt werden.

Fazit: Durch die Kombination von ATRA und Chemotherapie werden bei Patienten mit APL hohe Remissionsraten (> 90%) erzielt. Die frühzeitige Kombination von ATRA mit Chemotherapie sowie die kombinierte Gabe einer niedrig dosierten Chemotherapie mit ATRA in der Erhaltungstherapie können das Rezidivrisiko bei dieser Erkrankung senken. Diese Ergebnisse unterstreichen die zumindest additive Wirksamkeit beider Therapiemaßnahmen. Die langfristigen Auswirkungen dieser Therapiestrategien auf das Überleben von Patienten mit APL müssen jedoch noch abgewartet werden.

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All-Trans-Retinoinsäure (ATRA) in der Induktions- und Erhaltungstherapie der akuten Promyelozytenleukämie (APL)

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jan 1998 11:06:00 +0000

Bei der APL, die etwa 5 bis 10% der akuten myeloischen Leukämien (AML) ausmacht, findet sich in nahezu 100% der Fälle eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 15 und 17. Als Folge dieser strukturellen chromosomalen Veränderung kommt es zur Fusion von 2 Genen, die auf Chromosom 15 („promyelocytic leukemia“, PML) bzw. auf Chromosom 17 (Retinoinsäure-a
-Rezeptor, RARá ) liegen. Diese chimären Gene kodieren ein abnormes Fusionsprotein (PML-RARa), das die Proliferation und Differenzierung unreifer myeloischer Vorläuferzellen beeinflußt und dadurch eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der APL spielt. Untersuchungen zu den molekularen Veränderungen bei APL haben wesentlich dazu beigetragen, die Wirksamkeit von ATRA (Tretinoin) in der Behandlung dieses Subtyps der AML besser zu verstehen. Heute geht man davon aus, daß die entscheidende Wirkung von ATRA die Degradation des abnormen Fusionsproteins PML-RARá und die daraus resultierende Ausdifferenzierung leuk?mischer Vorläuferzellen zu reifen neutrophilen Granulozyten darstellt.

Die Wirksamkeit von ATRA ist bisher bei mehr als 700 Patienten mit APL analysiert worden (vgl. AMB 1992, 26, 111). In einer größeren randomisierten französischen Studie war ATRA, gefolgt von konventioneller Chemotherapie der alleinigen Chemotherapie hinsichtlich ereignisfreien Überlebens und Gesamtüberlebens signifikant überlegen (Fenaux, P., et al.: Blood 1993, 82, 3241). Eine weitere randomisierte Studie aus den USA, deren Ergebnisse jetzt von Tallmann, M.S., und Mitarbeitern publiziert wurden (N. Engl. J. Med. 1997, 337; 1021), verglich die Wirksamkeit von ATRA sowohl in der Induktions- als auch Erhaltungstherapie mit einer konventionellen Chemotherapie. Insgesamt 346 Patienten mit unbehandelter APL erhielten nach Randomisierung entweder ATRA (45 mg/m₂/d) oder eine Chemotherapie mit Daunorubicin plus Cytarabin. ATRA wurde bis zum Erreichen einer kompletten Remission (CR) oder maximal 90 Tage verabreicht. Patienten, die eine CR erreichten, erhielten 2 Zyklen einer Konsolidierungstherapie, wobei der 1. Zyklus der lnduktions-Chemotherapie entsprach und im 2. Zyklus hochdosiertes Cytarabin plus Daunorubicin gegeben wurde. Patienten, die nach dieser Konsolidierungstherapie weiter in CR waren, erhielten nach erneuter Randomisierung entweder eine Erhaltungstherapie mit ATRA (45 mg/m₂/d ein Jahr lang) oder keine weitere Therapie. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1. die CR-Rate unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Therapiearmen (ATRA: 72% vs. Chemotherapie: 69%); 2. auch hinsichtlich der Frühtodesfälle (innerhalb der ersten 28 Tage nach Therapiebeginn) ergaben sich keine Unterschiede (ATRA: 11% vs. Chemotherapie: 14%); 3. bei Patienten, die in der lnduktionstherapie ATRA erhalten hatten, war das erkrankungsfreie Überleben nach 1, 2 bzw. 3 Jahren signifikant besser als bei Patienten mit konventioneller Chemotherapie (87%, 70%, 67% vs. 57%, 43%, 32%, p < 0,001); 4. auch die Gabe von ATRA in der Erhaltungstherapie führte zu einer Verbesserung der Prognose im Vergleich zu keiner weiteren Therapie (Rate des erkrankungsfreien Überlebens nach 1, 2, 3 Jahren: 82%, 68%, 65% vs. 53%, 40%, 40%, p < 0,001); 5. das gefürchtete ATRA-Syndrom (Fieber, respiratorische lnsuffizienz, Pleuraergüsse, Hypotension, meistens verbunden mit Anstieg der Leukozyten) wurde in der Induktionstherapie bei 26% der Patienten beobachtet. Bemerkenswerterweise traten bei 34 von 94 Patienten, die ATRA als Erhaltungstherapie erhalten hatten, schwere Nebenwirkungen in Form von Neurotoxizität, Infektionen und Hepatotoxizität auf, die bei 14 Patienten zum vorzeitigen Abbruch der ATRA-Gabe führten. Fazit: Die Gabe von ATRA als Induktions- und Erhaltungstherapie verbessert das Gesamt- und erkrankungsfreie Überleben von Patienten mit APL im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Ob eine simultane Gabe von ATRA und Zytostatika in der lnduktionstherapie die Ergebnisse weiter verbessert und welche Zytostatika am besten mit ATRA in der Induktions- bzw. Konsolidierungstherapie kombiniert werden, untersuchen derzeit laufende multizentrische Studien.

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Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1996)

Dennis Hoppe — Fri, 01 Aug 1997 10:06:00 +0000

Das lnverkehrbringen von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen ist in der Bundesrepublik Deutschland mit besonderen Auflagen für einen Zeitraum von mindestens fünf Jahren – abgesehen von wenigen begründeten Ausnahmen – nach erstmaliger Zulassung verbunden. Diese Arzneimittel unterliegen einer fünfjährigen automatischen Verschreibungspflicht. Nach der erstmaligen Zulassung sind dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom pharmazeutischen Unternehmer regelmäßig Erfahrungsberichte vorzulegen, die Grundlage für Entscheidungen über eine Verlängerung der Zulassung und das Fortbestehen der Verschreibungspflicht sind. Als „neu“ werden Wirkstoffe eingestuft, wenn ihre Wirkungen in dem für die Zulassung beantragten Anwendungsgebiet in der medizinischen Wissenschaft (der Bundesrepublik Deutschland) nicht allgemein bekannt sind. Einbezogen sind auch die Arzneimittel, die in einem zentralen Verfahren der EU zugelassen wurden.

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