Purin-Analoga in der Therapie der Colitis ulcerosa und das Risiko für Lymphome

AMB 2013, 47, 86

Fazit: Purin-Analoga scheinen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen das Risiko für eine Lymphomerkrankung zu erhöhen. Das absolute Risiko ist allerdings gering, so dass man bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die auf diese Therapie …

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6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin, CESAME-Studie, Colitis ulcerosa, Lymphome, Purin-Analoga,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Antwort: >> Azathioprin (AZA) ist ein Immunsuppressivum, das in der Leber rasch in mehrere Metaboliten umgewandelt wird, auch in das aktive 6-Mercaptopurin (6-MP), einen Inhibitor des Purin-Metabolismus.

Es gibt drei neuere Studien mit jeweils kleinen Fallzahlen, die der Fragestellung nachgehen, ob AZA bzw. 6-MP in immunsuppressiver Dosierung negative Auswirkungen auf Schwangerschaften haben können, wenn der Vater es vor oder zum Zeitpunkt der Konzeption eingenommen hat. In einer weiteren Arbeit werden Auswirkungen auf die Spermatogenese untersucht. Leider sind die Ergebnisse dieser Studien widersprüchlich.

Rajapakse et al. (1) untersuchten retrospektiv 50 exponierte Schwangerschaften von 23 Vätern, wobei in 37 Schwangerschaften die väterliche 6-MP-Therapie schon mehr als drei Monate vor der Konzeption abgesetzt worden war. Unter den 13 Schwangerschaften, bei denen 6-MP innerhalb von drei Monaten vor bzw. bis zur Konzeption eingenommen worden war, fanden sich zwei Kinder mit Fehlbildungen (ein Kind mit fehlendem Daumen; ein Schwangerschaftsabbruch im 4. SSM nach Diagnose Akranie und multipler Finger- und Extremitätenfehlbildungen) sowie zwei Spontanaborte. Die Autoren folgern, daß die Inzidenz von Komplikationen signifikant erhöht ist, wenn die Väter 6-MP innerhalb von drei Monaten vor Konzeption eingenommen hatten.

Francella et al. (2) berichteten über 81 exponierte Schwangerschaften mit paternaler 6-MP-Exposition, von denen 44 die Einnahme vor der Konzeption stoppten und 37 es mindestens bis zur Konzeption eingenommen hatten. Sie fanden in der gesamten Gruppe vier große Fehlbildungen, von denen drei in der Gruppe waren, bei der die Medikamenteneinnahme lange vor der Konzeption beendet worden war: 1. Herzfehlbildung, Abbruch, Therapie bis drei Jahre vor Konzeption; 2. doppelter Aortenbogen mit Tracheomalazie, Therapieende zehn Monate vor der Konzeption; 3. Pylorusstenose, Therapieende vier Jahre präkonzeptionell; 4. Meningomyelozele, Abbruch, Therapie über die Konzeption hinaus. Obwohl dies rechnerisch ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bedeutet, besonders in der Teilgruppe mit länger zurückliegender Therapie, wird dies von den Autoren als nicht hinreichend für eine kausale Assoziation bewertet.

Die neueste Studie kommt aus Dänemark (3). Die Autoren untersuchen 54 Schwangerschaften (52 Väter nahmen AZA ein, zwei 6-MP). Sie fanden vier große Fehlbildungen, alle bei Knaben und von Vätern, die die Medikamente schon lange abgesetzt hatten: 1. Polysyndaktylie, Therapieende neun Monate vor Konzeption; 2. Ösophagusatresie, Therapieende 25 Monate vor der Konzeption; 3. Hydronephrose mit Megaureter, Therapieende 28 Monate vor der Konzeption; 4. Ventrikelseptumdefekt, Therapieende 38 Monate vor Konzeption. Sie diskutieren ein erhöhtes Risiko bei paternaler Anwendung dieser Substanzen, besonders wenn die Therapie länger als drei Monate zurückliegt.

Aufgrund der kleinen Fallzahlen in allen drei Studien ist ihre „statistische Power” gering. Biologisch erscheint es außerdem wenig plausibel, von einem Zusammenhang zwischen der AZA- bzw. 6-MP-Therapie des Vaters und kindlichen Fehlbildungen auszugehen, wenn die Medikamenteneinnahme länger als drei Monate vor der Konzeption beendet wurde, es sei denn, man ginge von einer Schädigung der Samenstammzellen aus, für die es bisher wenig Anhaltspunkte gibt.

In einem Fallbericht wird über die Mutagenität der Substanzen spekuliert (4). Dort wird über eine Neumutation berichtet, die sich beim Kind in beidseitiger Aniridie und leichter psychomotorischer Verzögerung im Alter von vier Jahren manifestierte. Der Vater hatte 6-MP/AZA wegen M. Crohn eingenommen. Wahrscheinlich handelt es sich um ein zufälliges Zusammentreffen.

Dejaco et al. (5) haben das Sperma von 18 Männern vor, während und nach AZA-Therapie untersucht. Alle Parameter lagen innerhalb des WHO-Standards.

Im Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie in Berlin überblickt man bisher 30 prospektiv registrierte Schwangerschaftsverläufe, davon 28 mit paternaler AZA- und zwei mit 6-MP-Exposition, ohne daß sich bisher ein Anhalt für ein erhöhtes teratogenes oder mutagenes Risiko gezeigt hätte: keine großen Fehlbildungen, nur drei kleinere Anomalien: Xanthom an der Oberlippe eines Mädchens, Nabelhernie bei einem Jungen, drei kleine Hämangiome am Arm eines Mädchens.

Zusammenfassend kann man feststellen, daß die Datenlage nach wie vor unbefriedigend ist. Die theoretisch bestehenden Bedenken dagegen, daß AZA (oder 6-MP) bis zur Konzeption bzw. darüber hinaus vom Vater eingenommen wird, können weder gänzlich ausgeräumt, aber auch nicht bestätigt werden. Wir empfehlen daher folgendes Vorgehen: Einem Mann mit Kinderwunsch, der z.B. wegen eines M. Crohn mit AZA/6-MP behandelt wird, muß nicht davon abgeraten werden, Vater zu werden. Wenn therapeutisch vertretbar, sollte AZA/6-MP drei Monate vor der Konzeption abgesetzt werden. Wenn es keine therapeutische Alternative gibt, ist eine Vaterschaft auch bei Weiterbehandlung akzeptabel. Bei eingetretener Schwangerschaft empfehlen wir eine Untersuchung mit hochauflösendem Ultraschall zur Überprüfung der Entwicklung des Feten. Für eine routinemäßige Amniozentese sehen wir derzeit nicht genügend Gründe. <<

Literatur

1. Rajapakse, R.O., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 684.
2. Francella, A., et al.: Gastroenterology 2003, 124, 9.
3. Norgard, B., et al.: Aliment. Pharmacol. Ther. 2004, 19, 679.
4. Ben-Neriah, Z., und Ackerman, Z.: Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 251.
5. Dejaco, C., et al.: Gastroenterology 2001, 121, 1048.

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

1. Lankisch, P.G., et al.: Digestion 1989, 44, 20.
2. Karch, F.E., und Lasagna, L.: Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 21, 247.
3. Andersen, V.J., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
4. Eland, I.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417.
5. Werth, B., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1995, 125, 731.
6. Underwood, T.W., und Frye, C.B.: Clin. Pharm. 1993, 12, 440.
7. Frick, T.W., et al.: Dig. Dis. 1993, 11, 113.
8. Wilmink, T., und Frick, T.W.: Drug Saf. 1996, 14, 406.
9. Mallory, A., und Kern, F., Jr.: Gastroenterology 1980, 78, 813.
10. Dobrilla, G. et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1985, 115, 850.
11. Abdullah, A.M., et al: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993, 17, 441.
12. Adachi, E., et al.: Int. J. Pancreatol. 1999, 25, 217.
13. Bank, L., und Wright, J.P.: Dig. Dis. Sci. 1984, 29, 357.
14. Castiella, A., et al.: J. Clin. Gastroenterol. 1996, 23, 77.
15. Frey, C.F.: Univ. Mich. Med. Cent. J. 1967,33, 18.
16. Rasmussen, H.H., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 1999, 34, 199.
17. Longhurst, H.J., und Pinching, A.J.: Brit. Med. J. 2001, 322, 81.
18. Dassopoulos, T., und Ehrenpreis, E.D.: Am. J. Med. 1999, 107, 78.
19. Di Martino, V., et al.: Aids 1999, 13, 1421.
20. Allaouchiche, B., et al.: J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 137.
21. Glueck, C.J., et al.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 59.
22. Parker, W.A.: Clin. Pharm. 1983, 2, 75.
23. Stone, N.J.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 18.
24. Blevins, G.T. Jr., et al.: Life Sci. 1991, 48, 1565.
25. Heinig, J., et al.: Am. J. Med. 2002 im Druck.
26. Grady, T., et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 445.
27. Witt, H., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2001, 126, 988.

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Mycophenolat Mofetil (MMF) ist der Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA), welche die pharmakodynamisch eigentlich wirksame Substanz ist. MPA wirkt als nicht-kompetitiver, reversibler Hemmstoff der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Die Hemmung dieses Enzyms in Lymphozyten führt zu einer intrazellulären Verminderung der Guanosine, die für die Proliferation der Zellen essentiell sind. Aufgrund der Datenlage aus den klinischen Studien bei Organtransplantierten kann eine stärkere immunsuppressive Wirkung von MMF im Vergleich zu Azathioprin angenommen werden (2, 3). Vor diesem Hintergrund wurde von Neurath et al. die remissionsinduzierende und -erhaltende Wirkung der Kombinationstherapien Azathioprin/Prednisolon versus MMF/Prednisolon bei Patienten mit chronisch aktivem M. Crohn verglichen (4). In diese Studie konnten 70 Patienten (je 35 Patienten in beiden Armen) randomisiert werden. Alle Patienten hatten über mindestens ein Jahr eine chronische Krankheitsaktivität sowie drei oder mehr akute Krankheitsschübe in den letzten drei Jahren. Bei allen Patienten wurde zum Studienbeginn ein Krankheitsaktivitätsindex (CDAI) größer als 150 Punkte dokumentiert. In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität wurden die Patienten in zwei Subgruppen randomisiert: Patienten mit einem CDAI > 300 Punkte (n = 35) und Patienten mit einem CDAI zwischen 150 und 300 Punkten (n = 35). Die Behandlung erfolgte mit 2,5 mg/kg KG Azathioprin plus 50 mg Prednisolon/d bzw. 15 mg/kg KG MMF plus 50 Prednisolon/d. Die Glukokortikoid-Dosis wurde wöchentlich nach folgendem Schema reduziert: 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg/d und anschließend 5 mg/d als Erhaltungsdosis insgesamt sechs Monate lang. Bei Zunahme der Krankheitsaktivität wurde die Prednisolondosis wieder auf 40 mg erhöht und anschließend reduziert.

Es zeigte sich in beiden Gruppen – wohl als Folge des Prednisolons – ein rascher Abfall des Krankheitsaktivitätsindexes um 75 bis 100 Punkte während des ersten Monats (bei 74% der Patienten in der Azathioprin-Gruppe und bei 85% der Patienten in der MMF-Gruppe). In der Subgruppe der Patienten mit einem CDAI zwischen 150 und 300 Punkten fand sich während der gesamten Studiendauer (sechs Monate) kein Unterschied zwischen der Azathioprin- und der MMF-Gruppe.

Im Gegensatz dazu sprachen die Patienten mit hochaktivem M. Crohn (CDAI > 300 Punkte) auf MMF rascher an als auf Azathioprin (s. Tab. 1). Nach sechs Monaten bestand zwischen diesen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. Die Therapie wurde insgesamt gut vertragen. Relevante Nebenwirkungen traten bei sieben Patienten in der Azathioprin-Gruppe (Übelkeit: n = 4; transiente Cholestase: n = 2; Anämie: n = 1) sowie bei zwei Patienten in der MMF-Gruppe (Exanthem, Erbrechen) auf. Aus dieser Studie können folgende Schlüsse gezogen werden, die für die klinische Praxis wichtig sind:

1. Bei Patienten mit moderater Krankheitsaktivität ergibt sich aus der zusätzlichen Gabe von Immunsuppressiva kein therapeutischer Gewinn, wenn eine Akuttherapie mit Glukokortikoiden durchgeführt wird.

2. Azathioprin wirkt erst nach relativ langer Latenz; die Wirkung von MMF setzt deutlich früher ein.

3. Ob die positiven Wirkungen von MMF auch langfristig anhalten, kann durch diese Studie nicht beantwortet werden. Gerade der langfristige Remissionserhalt durch Azathioprin ist von großer klinischer Bedeutung.

4. Die Studie beantwortet nicht die Frage, ob Patienten, die auf Azathioprin nicht ansprechen, von MMF profitieren.

Fazit: Mycophenolat Mofetil ist zur Zeit ein Reservemedikament beim hochakuten, chronischen M. Crohn.

Literatur

1. Present, D.H., et al.: Ann. Intern. Med. 1989, 111, 641.
2. Sollinger, H.W.: Transplantation 1995, 60, 225.
3. The Tricontinental Mycophenolat Mofetil Transplantation Study Group: Transplantation 1996, 61, 1029.
4. Neurath, M.F., et al.: Gut 1999, 44, 625.

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Bei Kindern mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist häufig die (Langzeit)Therapie mit Glukokortikoiden durch Nebenwirkungen (u.a. Wachstumsverzögerung, Hypertonie, Osteoporose, Steroid-induzierter Diabetes mellitus, Erhöhung des Augeninnendrucks, Katarakt, Akne, Hirsutismus, Psychosen) limitiert. Vor diesem Hintergrund wurden von B.S. Kirschner die Sicherheit und die Nebenwirkungen von Azathioprin bzw. 6-MP bei pädiatrischen Patienten retrospektiv analysiert (Gastroenterology 1998, 115, 813). Für die Auswertung standen die Patientenakten von 95 Kindern mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zur Verfügung. 28 Kinder litten an einer Colitis ulcerosa (24 mit Pankolitis), 66 an einem M. Crohn (22 mit hoher entzündlicher Aktivität, 25 mit Stenosen, 19 mit Fisteln). Das mittlere Alter betrug 14,2 Jahre (4,8 bis 24,4 Jahre). Azathioprin bzw. 6-MP wurden in der üblichen Dosierung (1,5-2,0 mg/kg KG bzw. 1,0-1,5 mg/kg KG) eingesetzt. Im Mittel wurde die Therapie 2,2 Jahre lang durchgeführt.

59 der 95 Patienten (54%) tolerierten die Medikation ohne Nebenwirkungen; 27 klagten über Nebenwirkungen, die sich nach Dosisreduktion bei 21 von 27 bzw. spontan bei 8 von 27 besserten. Bei 9 Patienten trat eine Leukopenie (2200-3800/mm₃) auf, die sich nach Dosisreduktion bei 2 Patienten nach Unterbrechung der Therapie und Wiederaufnahme mit niedriger Dosis bei 2 bzw. spontan bei 5 besserte. 13 Patienten reagierten mit einer Erhöhung der Transaminasen. Auch diese Nebenwirkung verschwand bei 9 Patienten nach Dosisreduktion. Insgesamt konnten somit 82% der Kinder langfristig mit Azathioprin bzw. 6-MP behandelt werden; bei 89% konnte die Steroiddosis reduziert (von im Mittel 24,3 mg Prednison/d vor Therapie auf 8,6 mg Prednison/d unter laufender immunsuppressiver Therapie) bzw. die Steroid-Medikation komplett abgesetzt werden.

17 von 95 Patienten entwickelten Nebenwirkungen, die eine Beendigung der Therapie notwendig machte. Dabei standen Hypersensitivitätssyndrome (4 Patienten mit rezidivierendem Fieber; 4 mit Pankreatitis), schwere gastrointestinale Nebenwirkungen, rezidivierende Infektionen sowie bei je einem Patienten eine progrediente Hyperpigmentation, eine Thrombopenie und eine Leukopenie im Vordergrund. Infektiöse Komplikationen unter Azathioprin/6-MP-Therapie waren relativ selten (8 Patienten), doch potentiell bedrohlich (2 Sepsen).

Es ist zu befürchten, daß eine Therapie mit Immunsuppressiva das Risiko für die Entwicklung von malignen Tumoren, insbesondere Lymphomen, erhöht. In diesem Zusammenhang sei auf die Langzeitbeobachtungen bei 775 erwachsenen Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen hingewiesen, bei denen im Vergleich zu einer Normalpopulation ein signifikant erhöhtes Risiko für Malignome einschließlich Non-Hodgkin-Lymphomen beobachtet wurde (Relatives Risiko = 1,27; Connell, W.R., et al.: Lancet 1994, 343, 1249). Ob diese Beobachtung auch auf Kinder übertragen werden kann, ist unklar. Eltern sollten deshalb auf ein potentiell erhöhtes Risiko hingewiesen werden.

Fazit: Bei Kindern mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und kompliziertem Verlauf ist – bei sorgfältiger Überwachung – eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin möglich. Nebenwirkungen, die zur Beendigung der Therapie führen, sind jedoch etwas häufiger als bei Erwachsenen.

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Trotz all dieser Widrigkeiten wurden immer wieder Therapieversuche mit Immunsuppressiva unternommen, häufig als Ultima ratio. Eine Literaturdurchsicht aller relevanten englischsprachigen Studien (n = 374) wurde nun von einer Gruppe aus Hamilton/Ontario durchgeführt (Garg, A., et al.: Ann. Int. Med. 1998, 129, 317). Ausgewertet wurden nur randomisierte Studien, Fall-Kontroll- und Kohortenstudien mit eindeutigen Einschlußkriterien nach der DaIlas-Klassifikation (n = 6). In keiner dieser Studien konnte nachgewiesen werden, daß durch eine Immunsuppression die Sterblichkeit oder die Transplantationshäufigkeit gesenkt wird, weder für Prednisolon alleine noch für Kombinationsbehandlungen mit Azathioprin, Ciclosporin oder Cyclophosphamid. Lediglich zwei monozentrische, nicht geblindete Untersuchungen mit Kombinationstherapien fielen positiv aus (Verbesserung der Ejektionsfraktion). Eine dieser beiden Studien wird allerdings methodologisch stark kritisiert.

Fazit: Es gibt keinen Nachweis, daß eine immunsuppressive Therapie die Prognose einer lymphozytären Myokarditis günstig beeinflußt. Eine solche Behandlung hat experimentellen Charakter und sollte nur im Rahmen kontrollierter – und wegen der geringen Patientenzahlen – multizentrischer Studien durchgeführt werden. Gespannt sein darf man auf die Ergebnisse einer europäischen plazebokontrollierten Doppeltblindstudie (ESETCID) unter der Leitung von Prof. Maisch aus Marburg, über die jedoch frühestens 1999 berichtet werden kann.

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Verlaufsformen der MS: Klinisch werden folgende Verlaufsformen unterschieden: Schubförmiger Verlauf mit kompletter oder inkompletter Remission; schubförmiger Verlauf mit kontinuierlicher Progression; primär bzw. sekundär (initial schubförmig) progredienter Verlauf. Bei etwa 80% der Patienten beginnt die Symptomatik mit einem akuten Schub. Die Symptome bei akuten Schüben bilden sich anfangs oft komplett zurück; im weiteren Verlauf entstehen progrediente Restbehinderungen. Bei länger bestehender Erkrankung sind häufig keine Schübe mehr abgrenzbar bzw. sie werden nicht mehr wahrgenommen. Es kommt vielfach zum Übergang in eine sekundär progrediente Verlaufsform. Bei weniger als 20% der Patienten findet sich primär ein chronisch-progredienter Verlauf. Die Wirksamkeit der neueren immunmodulierenden Therapieformen ist nur für die schubförmig-remittierenden Verlaufsformen belegt, während die anderen Verlaufsformen, insbesondere die primär chronisch-progrediente, bislang als weitgehend therapieresistent angesehen werden. Die Magnetresonanz-Tomographie (MRT) ergänzt die klinischen Kriterien und hilft bei der Differenzierung von Verlaufstypen. So wird z.B. bei primär chronisch-progredienten Verlaufsformen der MS selten ein Kontrastmittel-Enhancement beobachtet.

Methodische Probleme bei der Bewertung von Therapien: Zuverlässige Aussagen über die Wirkung einer Therapie bei MS sind nur von großen, plazebokontrollierten, doppeltblind durchgeführten Studien zu erwarten. Der stark variierende natürliche Verlauf mit häufigen Spontanremissionen verbietet Beurteilungen aus Untersuchungen ohne randomisierte Vergleichsgruppe. Andererseits finden sich teilweise ausgeprägte Plazebo-Effekte. Auch die neurologische Befunderhebung ist stark von der Mitarbeit der Untersuchten und der Erwartungshaltung der Untersucher abhängig. Trotz berechtigter Kritik hat sich zur Dokumentation des neurologischen Defizits die sogenannte Kurtzke-Skala (EDSS = Expanded Disability Status Scale) durchgesetzt. Es handelt sich dabei um eine quantitativ-klinische Skala in Punktwerten von 1 bis 10. Eine steigende Punktzahl entspricht einer zunehmenden Behinderung. Die Stadien 1 bis 3,5 bezeichnen ein geringes Ausmaß der Behinderung mit minimalen Auswirkungen auf das Alltagsleben. Die Punkte 4 bis 6,5 bedeuten eine zunehmende Einschränkung der Gehfähigkeit mit zunehmender Unselbständigkeit. Die Punktwerte 7,0 bis 9,5 beinhalten eine zunehmende Beschränkung auf Bett, Stuhl und Rollstuhl bzw. ab Punkt 9 die vollkommene Hilflosigkeit (2).

Untersuchungen mit der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) haben gezeigt, daß sowohl Beschwerden als auch Symptome von MS-Patienten die organische Krankheitsaktivität nur ungenügend erkennen lassen. In Abhängigkeit von der untersuchten Gruppe waren in seriellen MRT-Untersuchungen neu gefundene Herde im Verhältnis 3-10:1 häufiger als klinische Aktivitätszeichen (3). In zunehmendem Maße wird daher die serielle MRT zur Einschätzung der Therapiewirksamkeit im Sinne einer „Surrogatvariablen“ eingesetzt und anerkannt. Dabei dient die T2-gewichtete MRT zum Abschätzen des Läsionsvolumens und die Gadolinium-MRT zum Beurteilen der Störungen der Blut-Hirn-Schranke.

Entsprechend den klinischen Symptomen sind unterschiedliche Therapieziele zu formulieren:
1. Die Behandlung des akuten Schubes.
2. Die Verminderung der Schubrate.
3. Die Verlangsamung der Progression.

Therapien, die direkt zu einer Besserung vorhandener Störungen, d.h. zur Remyelinisierung führen, gibt es bisher nicht, wenn auch das wachsende Verständnis über die Steuerung der Remyelinisierung Fortschritte in Aussicht stellt.

Die Behandlung des akuten Schubes: Die unspezifische immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden hat seit langem ihren festen Platz in der Behandlung des akuten Schubes bei MS. Schon früh konnte gezeigt werden, daß Kortikosteroide oder ACTH die Schubdauer verkürzen (4,5). Der Grad der Remission und damit die Krankheitsprogression wird hingegen nicht beeinflußt. Aufgrund des breiteren Nebenwirkungsspektrums und der inkonstanteren Wirkung bei Patienten mit MS wurde inzwischen ACTH als Therapie verlassen. Kleinere Studien ließen vermuten, daß hochdosiertes Methylprednisolon schneller und besser wirkt als andere Kortikosteroide (6). In einer kürzlich publizierten, großen prospektiven Kortikosteroid-Behandlungsstudie bei isolierter Optikus-Neuritis (7) wurden 457 Patienten randomisiert drei Behandlungsarmen zugeordnet. 1. Methylprednisolon i. v. 250 mg alle 6 Stunden 3 Tage lang, gefolgt von 11 Tagen Prednisolon oral (1 mg/kg KG), 2. Prednisolon oral (1 mg/kg KG) 14 Tage lang oder 3. Plazebo 14 Tage lang. Die Remission der Sehkraft trat signifikant früher in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe ein. Die alleinige orale Gabe von Prednisolon hatte keinen Einfluß auf die Schubdauer. Gegenüber Plazebo war sogar im weiteren Verlauf eine Zunahme der Rezidive und ein häufigerer Übergang in eine klinisch sichere MS erkennbar. Patienten in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe hatten ein niedrigeres Risiko, eine manifeste MS nach 2 Jahren zu entwickeln (7,5% vs. 14,7% in der Plazebo-Gruppe und 16,7% in der Prednisolon-Gruppe). Angesichts dieser Ergebnisse hat ein amerikanisches Expertengremium die Empfehlung ausgesprochen, Patienten mit Opticus-Neuritis, insbesondere bei positivem MRT-Befund, initial hochdosiert mit Methylprednisolon i.v. zu behandeln (8). Eine gegenwärtig laufende kontrollierte Studie geht nun der Frage nach, ob eine hochdosierte i.v. Gabe von Methylprednisolon auch beim akuten Schub einer manifesten MS den Krankheitsverlauf günstig beeinflußt. Möglicherweise ist die Kortikosteroid-Therapie wirksam, besonders wenn kontrastmittelaufnehmende Läsionen im MRT nachzuweisen sind (10, 11). Ob bei manifester MS Wirksamkeitsunterschiede bei unterschiedlichen Darreichungsformen von Methylprednisolon bestehen, ist nicht geklärt. In einer jüngst publizierten kleineren randomisierten Studie von D. Barnes et al. bei 80 Patienten mit akutem MS-Schub fanden sich keine Unterschiede im Kurtzke-lndex nach 4 bis 24 Wochen zwischen hochdosierter i.v. (1 g/d 3 Tage lang) und mittelhoch dosierter oraler Methylprednisolon-Gabe (48 mg/d 7 Tage lang, danach 24 mg/d 7 Tage lang, danach 12 mg/d 7 Tage lang; 9).

Bis zum Vorliegen größerer vergleichender Untersuchungen ist derzeit eine i.v. Gabe von Methylprednisolon vorzuziehen. Eine Übereinkunft bezüglich der Dosierung besteht nicht. Meist werden 500-1000 mg Methylprednisolon i.v. 3 bis 7 Tage lang verabreicht, gefolgt von Prednisolon oral (initial 100 mg/d, dann in absteigender Dosis über 2 Wochen). Bei Krankheitsprogression ohne Schübe ist die Wirkung einer hoch dosierten i.v. Steroid-Therapie umstritten und – wenn nachweisbar – nur von kurzer Dauer (5). Eine Dauerbehandlung mit Steroiden ist für alle Verlaufsformen abzulehnen.

Beeinflussung von Schubrate und Progression: Interferone (IFN): Sie sind eine Gruppe von antiviralen Proteinen, die in infizierten eukariontischen Zellen gebildet werden. Unterschieden werden drei Gruppen: INF alfa, INF beta und INF gamma. Proteinvarianten innerhalb dieser INF-Gruppen werden zusätzlich mit einer Zahl und einem Buchstaben gekennzeichnet. Während alle drei INF synergistische antivirale und antiproliferative Aktivität haben, finden sich antagonistische immunmodulatorische Effekte bei Typ-1- und Typ-2-IFN. Die Behandlung mit INF gamma bei 18 Patienten mit einer schubweise remittierenden Form einer MS führte zu einer höheren Schubfrequenz (12), während die bisher vorliegenden Studien mit INF beta und teilweise INF alfa (13) günstige Ergebnisse zeigten. Zur Behandlung der schubförmigen MS stehen derzeit zwei Beta-INF zur Verfügung.

INF beta-1b: INF beta-1b (Betaferon) ist ein nichtglykosyliertes, rekombiniertes Produkt, das in Zellkulturen von E. coli synthetisiert wird. Die Zulassung für INF beta-1b zur Behandlung der schubförmigen MS, die in den USA 1993 und in Deutschland 1996 erfolgte, stützt sich im wesentlichen auf die Ergebnisse einer großen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (14). Eingeschlossen wurden 372 Patienten mit milder und mittelschwerer, schubförmig verlaufender MS (EDSS-Score < 5,5; > 2 Schübe in den letzten 2 Jahren). Die Patienten erhielten in drei Behandlungsarmen entweder 8 Mio. IE (250 pg) INF beta-1b oder 1,6 Mio. IE (50 pg) INF beta-1b oder Plazebo. Die Patienten injizierten sich das Medikament jeden 2. Tag selbst s.c. Nach der eigentlichen Studienphase von 2 Jahren war die Option gegeben, die Studiendauer doppeltblind zu verlängern; die maximale Behandlungsdauer betrug dann 5,5 Jahre. Insgesamt zeigten sich dosisabhängig verschiedene positive Behandlungseffekte unter dieser Therapie (Tab. 1). Allerdings fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des gesamten neurologischen Defizits, gemessen mit der EDSS-Skala. Darüber hinaus waren die Gruppenunterschiede im Hinblick auf die Schubrate (bei geringerer Patientenzahl) nach 5 Jahren nicht mehr signifikant. In diesem Kontext sind die Ergebnisse der begleitenden MRT-Verlaufsuntersuchungen von besonderer Bedeutung. Sowohl die Zahl als auch die Fläche neuer Läsionen waren in den T2-gewichteten kranialen Kernspintomogrammen unter der höher dosierten INF-Behandlung deutlich reduziert. Dieser signifikante Vorteil war auch nach 5 Jahren nachzuweisen. Es bleibt jedoch festzuhalten, daß die klinisch relevanten Wirkungen in dieser Studie nach 5 Jahren nicht groß waren.

Möglicherweise werden die positiven INF-Wirkungen zu einem erheblichen Teil durch die Bildung von Antikörpern gehemmt; 38% der mit INF beta-1b behandelten Patienten bildeten innerhalb von 3 Jahren Antikörper. Die Schubrate unterschied sich bei diesen Patienten nach 2 Jahren nicht signifikant von der Plazebo-Gruppe (1,08 bzw. 1,06 Schübe/Jahr). Bei Patienten ohne neutralisierende Antikörper lag die Schubrate bei nur 0,56/Jahr. Die häufigste Nebenwirkung von IFN beta-1b war eine milde Lymphozytopenie (bei 80% der Hochdosisgruppe mindestens einmal auftretend). Grippeähnliche Symptome hatten 52% der Patienten in der Hochdosisgruppe. Diese Beschwerden traten gewöhnlich in den ersten 4 Stunden nach der Injektion auf; sie ließen sich durch vorherige Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Paracetamol deutlich lindern. Insgesamt nahmen die grippeähnlichen Beschwerden mit der Dauer der Behandlung ab, waren aber bei 3 bis 8% der Patienten noch bis ins 5. Behandlungsjahr vorhanden. Patienten, die mit Fieber reagierten, hatten häufiger eine kurzfristige Verschlechterung der Symptome nach Beginn der IFN-Therapie. Hautreaktionen an der Einstichstelle fanden sich in der Hochdosisgruppe anfangs bei 80% der Patienten, und bei bis zu 50% war dies auch noch nach 5 Jahren der Fall. Bei bis zu 3% der Patienten kam es zu einmaligen Nekrosen an der Einstichstelle, die in Einzelfällen plastisch gedeckt werden mußten. Symptome von Depressionen nahmen bei allen 3 Gruppen mit der Behandlungsdauer ab. Im ersten Jahr traten sie bei 16,9% Patienten in der Hochdosisgruppe, aber auch bei 14,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe auf. Suizidversuche (drei unter Behandlung mit 1,6 Mio. E., zwei unter 8 Mio. E.) und ein Suizid (1,6 Mio. E.) gab es allerdings nur in den INF-Gruppen.

INF beta-1a: Bei INF beta-1a (Avonex) handelt es sich um ein glykosyliertes, rekombinantes Genprodukt, das mit Hilfe von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen wird. Die Zulassung von INF beta 1a zur Behandlung der schubförmigen MS (1996 in den USA, 1997 Deutschland) basiert im wesentlichen auf einer 1996 publizierten großen Doppeltblindstudie von L.D. Jacobs et al. (15). In dieser Studie erhielten 301 Patienten mit schubförmiger MS und mindestens 2 dokumentierten Schüben während der letzten 2 Jahre randomisiert INF beta-1a oder Plazebo. INF beta-1a wurde einmal wöchentlich in einer Dosis von 6 Mio. I.E. (30 µg) i.m. injiziert. Zur Reduktion der Nebenwirkungen wurden vor und 24 Stunden nach jeder Injektion 650 mg Paracetamol verabreicht. Die Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zeitdauer bis zur klinischen Verschlechterung, gemessen durch Verschlechterung um einen EDSS-Punkt. Die Verschlechterung mußte mindestens 6 Monate anhalten, um transiente Verläufe nicht mitzubewerten. Wegen sehr guter Compliance und niedriger „Drop-out-Rate“ konnte die Studie ohne Minderung der statistischen Aussagekraft ein Jahr früher als geplant beendet werden. Der Anteil der Patienten mit Verschlechterung um einen EDSS-Punkt betrug in der Plazebo-Gruppe 34,9% und in der Verumgruppe 21,9% (p = 0,02). Unter den Patienten, die 2 volle Jahre in der Studie behandelt wurden, hatten 29 von 87 in der Plazebo-Gruppe und 18 von 85 in der IFN-beta-1a-Gruppe eine anhaltende Krankheitsprogression. Der EDSS-Score nahm insgesamt nach 2 Jahren um 0,02 Punkte in der Verum-Gruppe und um 0,61 Punkte in der Plazebo-Gruppe zu. Die jährliche Schubrate betrug insgesamt 0,82 in der Plazebo-Gruppe und 0,67 in der INF-beta-1a-Gruppe (p = 0,04). Für die Patienten mit vollständiger zweijähriger Behandlung war der Unterschied ausgeprägter (0,90 vs. 0,61; p = 0,002). Das Läsionsvolumen im T2-gewichteten MRT lag nur im ersten Jahr in der mit INF beta-1a behandelten Gruppe signifikant niedriger. Im Gadolinium-MRT zeigte sich hingegen ein signifikant geringeres Ausmaß der Störungen der Blut-Hirn-Schranke in der Verum-Gruppe.

Grippeähnliche Symptome hatten 61% der Patienten in der Verum- und 40% in der Plazebo-Gruppe. Unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle und Depressionen wurden etwa gleich häufig in beiden Gruppen beobachtet. Es kam zu einem Suizidversuch in der Plazebo-Gruppe.

Insgesamt scheint diese Studie zu zeigen, daß systemisch verabreichtes INF beta-1a das Fortschreiten einer anhaltenden neurologischen Behinderung etwas verlangsamen kann bei tendenziell etwas günstigerem Nebenwirkungsprofil als bei INF beta-1b. Der Therapieeffekt kann aber sehr leicht überbewertet werden: Obwohl die Studie auf die Erfassung des Fortschreitens einer Behinderung ausgerichtet war, wurden nur Patienten mit einem EDSS-Score zwischen 1,0 und 3,5 eingeschlossen. Dieser Teil der Skala mißt mehr „Beeinträchtigung“ als Behinderung. Auch bei ausgezeichneter Methodik, wie in dieser Studie, sind Punktdifferenzen von 1,0 in diesem Bereich der Skala an der Grenze der Erfaßbarkeit. Ein differenzierter Vergleich zwischen den bisher vorliegenden INF-Studien ist aufgrund der erheblichen Unterschiede in Dauer, Design und Auswahl der Patienten nicht möglich.

Copolymer 1 (COP- 1, Glatiramerazetat): Es handelt sich um ein Polymerisat aus L-Alanin, L-Glutamat, L-Lysin und L-Tyrosin, das Ähnlichkeiten mit einem wesentlichen Bestandteil der Myelinscheide, dem basischen Myelinprotein-Molekül, hat. Die Vorstellung bei der Therapie mit COP-1 ist, daß aufgrund der Ähnlichkeiten mit einem möglichen Autoantigen gegenregulatorische Suppressormechanismen aktiviert und Antigenbindungsstellen für T-Zellen kompetitiv blockiert werden. Die klinischen Ergebnisse mit dieser schon seit den 70er Jahren diskutierten Substanz waren initial widersprüchlich. Eine kleinere Studie bei leicht betroffenen Patienten hatte eine geringere Schubrate im Vergleich zu Plazebo gezeigt (16). Eine weitere Studie bei 106 Patienten mit weiter fortgeschrittener MS zeigte gegenüber Plazebo keinen Effekt (17). 1995 wurden die Ergebnisse einer großen, randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Johnson, K.P., et al. zu COP-1 publiziert (18). Eingeschlossen wurden 251 Patienten mit manifester MS und einem EDSS unter 5,0. Primärer Endpunkt war die Schubrate. Nach 2 Behandlungsjahren betrug die mittlere Schubrate in der COP-1-Gruppe 1,19 und in der Plazebo-Gruppe 1,68 (p = 0,007). Der positive Effekt der COP-1-Therapie verstärkte sich mit der Studiendauer. Am meisten profitierten aber jene Patienten, die kaum behindert waren, d.h. einen EDSS-Ausgangswert bis 2,0 hatten. Die Krankheitsprogression war ein sekundärer Endpunkt der Untersuchung. Es fand sich nur eine marginale Beeinflussung des EDSS-Ausgangswertes durch COP-1-Behandlung im Vergleich zu Plazebo (-0,05 vs. +0,21; p = 0,023). Einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Wertes um mindestens einen Punkt hatten 24,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe und 21,6% in der COP-1-Gruppe; die Differenz war nicht signifikant. Die Verträglichkeit von COP-1 ist gut. Nebenwirkungen an inneren Organen oder Veränderungen von Laborparametern sind bisher nicht aufgetreten. Die Patienten spritzen sich selbst täglich 20 mg COP-1 s.c. Hautreaktionen mit Rötung und Schmerz an der Einstichstelle sind allerdings häufig. In der Studie von Johnson (18) hatten 64% der Patienten solche Hautreaktionen. Hautnekrosen wurde jedoch nicht beschrieben. Es ist zu vermuten, daß durch diese häufige und auffällige Nebenwirkung die Studie teilweise entblindet wurde. Bei etwa 15% der Patienten tritt einmalig oder mehrmals eine sogenannte „systemische Postinjektionsreaktion“ auf, die an eine Hyperventilation erinnert und nach spätestens 20 Minuten folgenlos abklingt. Insgesamt erscheint COP-1 bezüglich der Beeinflussung der Schubrate vergleichbar wirksam zu sein wie die Therapie mit INF. Vor einer breiten Anwendung der Substanz sollten jedoch weitere Daten zur Beeinflussung der Krankheitsprogression abgewartet werden. COP-1 ist in den USA und seit kurzem auch in Deutschland zur Behandlung der schubförmigen MS zugelassen.

Immunglobuline: Erst kürzlich berichteten im Lancet F. Fazekas et al. aus Wien über die Ergebnisse der ersten großen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie zur Wirkung von hochdosiertem Immunglobulin bei Patienten mit schubförmiger MS (19; s.a AMB 1997, 31, 62a). Eingeschlossen wurden 150 Patienten mit einem EDSS-lndex zwischen 1,0 und 6,0. Jeweils 75 Patienten erhielten wöchentliche Immunglobulin- oder Plazebo-Injektionen insgesamt 2 Jahre lang. Der EDSS-Wert nahm in der mit lmmunglobuIin behandelten Gruppe um 0,23 Punkte ab und in der Plazebo-Gruppe um 0,12 zu (p = 0,008). Eine Krankheitsprogression wurde entsprechend seltener unter lmmunglobuIin-Gabe beobachtet (16% vs. 23%). Die Verträglichkeit der Immunglobulin-Therapie war gut; nur bei 2 Patienten traten Hautveränderungen auf. Weitere Studien mit Immunglobulinen sind erforderlich, um die optimale Dosis und das optimale Dosierungsintervall zu ermitteln. Randomisierte Studien sollten dann die Wirksamkeit im Vergleich mit INF und COP-1 bewerten.

Andere Therapien: Eine Vielzahl anderer Substanzen wurde zur Behandlung der MS klinisch eingesetzt und geprüft. Studien mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Ciclosporin A zeigten nur relativ geringe Effekte auf Schubrate und Krankheitsprogression. Die erhebliche Toxizität läßt einen weiteren Einsatz dieser Substanzen, auch bei besonders aktivem Verlauf der MS, bei den jetzt vorhandenen Alternativen problematisch erscheinen. Zu Azathioprin gibt es aus einigen früheren Therapieprüfungen Hinweise auf eine schubreduzierende Wirkung (20). Das Nebenwirkungsspektrum ist für eine immunsuppressive Substanz relativ günstig, und es liegen auch langjährige klinische Erfahrungen vor. Eine vergleichende Behandlungsstudie mit Azathioprin und INF ist derzeit in Planung (ERAZMUS: EaRly AZathioprin versus Interferon beta treatment in MUltiple Sclerosis). Bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden und keine oder nur seltene Schübe haben, sollte die Therapie bis zum Vorliegen weiterer Ergebnisse beibehalten und nicht auf die neueren Substanzen umgestellt werden.

Bei der chronisch-progredienten Verlaufsform der MS konnte die klinische Progression der Erkrankung in einer neueren Untersuchung durch eine Behandlung mit niedrigdosiertem Methotrexat (7,5 mg) günstig beeinflußt werden (21). In einer Folgeuntersuchung konnte auch eine Abnahme der Läsionen im MRT nachgewiesen werden (22). Auch hier ist anzumerken, daß aufgrund der breiten Anwendung von Methotrexat in der Rheumatologie (s.a. AMB 1995, 29, 80; 1996, 30, 35) ausgedehnte Erfahrungen hinsichtlich der Nebenwirkungen vorliegen. Eine Reihe neuerer gezielterer immunmodulatorischer Therapieformen, wie z.B. die T-Zell-Vakzination, befinden sich in klinischer Prüfung. Ausreichende Daten zur Bewertung der Wirksamkeit liegen jedoch noch nicht vor.

Vergleichende Bewertung: Die Zulassungsstudien für beide INF und COP-1 sind in Dauer, Design und Patientenauswahl so unterschiedlich, daß ein differenzierter Vergleich zwischen den Therapien nur ansatzweise möglich ist. Die wesentlichen Eigenschaften der Substanzen sind in Tab. 3 vergleichend dargestellt.

Beide INF und COP-1 haben in den vorliegenden Studien die Schubrate um etwa ein Drittel reduziert; allerdings waren die Schubraten insgesamt, auch unter Plazebo, sehr niedrig. Eine Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation wurde nur für INF beta-1b gezeigt. MRT-Befunde belegen für beide INF, daß auch das Ausmaß der Entzündungsherde im Nervensystem im Vergleich zu Plazebo verringert bleibt. Ein überzeugender günstiger Einfluß auf das Fortschreiten der Behinderung konnte bislang in keiner INF-Studie gezeigt werden; hier sind längere Nachbeobachtungen erforderlich. Die Daten zu COP-1 und Immunglobulinen sind diesbezüglich noch spärlich. Die deutlicher beeinflußte Schubrate wird von einigen Kritikern als klinisch nicht valider Parameter gewertet. Eine reduzierte Schubrate könnte auch durch einen Ubergang in einen chronisch-progredienten Verlauf zustande kommen. Somit bleibt unklar, ob die neuen immunmodulatorischen Therapien auch die Langzeitprognose beeinflussen und wie lange die Therapie bei weiterer Krankheitsaktivität fortgeführt werden sollte.

Eine Überlegenheit eines der beiden INF-Präparate ist derzeit nicht ausreichend zu belegen (s.a. 23). Die Gründe, aus denen sich Patienten in den USA für das eine oder andere Präparat entscheiden, scheinen primär durch das Injektionsschema (alle 2 Tage s.c. bzw. 1mal wöchentlich i.m.) bedingt zu sein. Der Mangel an Daten zur Langzeittherapie hat dazu geführt, daß beide INF-Präparate und COP-1 nur unter „außergewöhnlichen Umständen“, mit der Auflage nachfolgender Studien, zugelassen wurden. Angesichts des Nebenwirkungsprofils wären noch striktere Zulassungsauflagen, wie z.B. für Clozapin (Leponex) angewendet, zu diskutieren gewesen. Zu klären ist in den zukünftigen Studien insbesondere die Bedeutung der Antikörper, d.h. ihr möglicher Einfluß auf die „Therapie-Response“ bzw. „-Nonresponse“. Es liegen noch keine ausreichenden Daten zur Häufigkeit der Autoantikörperbildung gegen INF beta-1a vor. Derzeit erscheint es nicht sinnvoll, eine INF-Therapie bei einem Wiederanstieg der Schubrate und vorliegenden Antikörpern weiterzuführen. Eine weitere Auflage der Europäischen Arzneimittelagentur in London (EMEA) an die INF-herstellenden Firmen zielt auf den formalen Dosisunterschied zwischen den Präparaten. Auf eine Wochendosis hochgerechnet erhalten Patienten bei INF-beta-1b-Therapie 28 Mill. I.E. und bei INF-beta-1a-Therapie lediglich 6 Mill. I.E.

Das Verhältnis von Risiko zu Nutzen einer INF-Therapie sollte bei jedem Patienten individuell abgewogen werden. Bei Patienten mit besonders aktiven oder benignen Verläufen erscheint diese Entscheidung einfacher. Bei den häufigeren, mäßig aktiven Verläufen ist die Indikation problematisch.

In jedem Falle sind die Patienten vor Beginn der Therapie eingehend darüber aufzuklären, daß die bestehenden neurologischen Defizite nicht beseitigt werden können und daß die Krankheit nicht geheilt werden kann. Eine ausführliche Einweisung in die Injektionstechnik ist zur Minimierung der Nebenwirkungen an der Injektionsstelle wichtig. Die symptomorientierte Behandlung der MS (medikamentöse Behandlung von Spastik, Harnentleerungsstörungen, Harnwegsinfektionen) sowie die Krankengymnastik hat nach wie vor große Bedeutung.

Literatur

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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Wir möchten im folgenden kurz auf die Empfehlungen zum Vorgehen bei Erwachsenen mit ITP eingehen und im übrigen auf die sehr ausführliche Publikation der ASH-Kommission verweisen (J.N. George et al.: Blood 1996, 88, 3). Die Diagnose ITP basiert grundsätzlich auf gründlicher Anamnese, körperlicher Untersuchung und vollständigem Blutbild mit morphologischer Beurteilung eines Blutausstriches. Wesentliches Ziel dieser Untersuchungen ist der Ausschluß anderer Ursachen für eine Thrombozytopenie. Bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren sollte zusätzlich ein Test auf HIV-Antikörper und bei Patienten älter als 60 Jahre bzw. vor geplanter Splenektomie eine Knochenmarkpunktion (KMP) durchgeführt werden. Hinsichtlich der Notwendigkeit einer KMP bei jüngeren Patienten bestand kein Konsens. Weiterführende diagnostische Maßnahmen (z.B. Nachweis plättchenspezifischer bzw. von Antiphospholipid-Antikörpern, direkter Coombs-Test) sollten nur bei Befunden, die für ITP atypisch sind, veranlaßt werden. Die Indikation für eine medikamentöse Therapie mit Glukokortikoiden (z.B. Prednison 1-2 mg/kg/d) besteht bei Patienten mit ITP und Thrombozyten < 20/nl bis 30/nl sowie bei Patienten mit Thrombozyten < 50/nl und deutlichen Zeichen der hämorrhagischen Diathese oder Blutungsgefährdung (z.B. arterielle Hypertonie, Ulkuskrankheit). Bei Patienten mit ITP und schwerer, lebensbedrohlicher Blutung sollte die initiale Therapie eine hochdosierte parenterale Gabe von Glukokortikoiden (z.B. Methylprednisolon 1 g/d 3 Tage lang), intravenöse Immunglobuline (Ivlg, z.B. 1 g/kg/d an 2 aufeinanderfolgenden Tagen) und eine Substitution mit Thrombozytenkonzentraten umfassen. Eine stationäre Aufnahme von asymptomatischen Patienten mit Thrombozyten > 20/nl wurde ebensowenig wie eine medikamentöse Therapie bei Patienten mit Thrombozyten > 50/nl empfohlen. Für Patienten mit hämorrhagischer Diathese (z.B. Epistaxis, Menorrhagie) und Thrombozyten < 30/nl trotz 4- bis 6wöchiger medikamentöser Therapie wurde die Splenektomie als geeignete Maßnahme angesehen. Bei elektiver Splenektomie ist eine präoperative medikamentöse Therapie mit Ivlg oder Glukokortikoiden nur bei Thrombozyten < 50/nI indiziert. Für Patienten mit persistierender Thrombozytopenie < 30/nl und hämorrhagischer Diathese nach primärer Behandlung mit Glukokortikoiden sowie Splenektomie stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung (z.B. ggf. Entfernung einer akzessorischen Milz, Ivlg, hochdosierte Glukokortikoide, Danazol, Azathioprin, Cyclophosphamid; vgl. AMB 1992, 26, 13; 1994, 28, 63 und 1995, 29, 71), wobei allerdings kein Konsens hinsichtlich des konkreten Vorgehens bestand.

Fazit: Die Richtlinien der ASH für Diagnostik und Therapie der ITP können als Entscheidungshilfe in speziellen klinischen Situationen herangezogen werden und vermitteln einen umfassenden Überblick über die bei ITP bisher durchgeführten klinischen Studien. Insbesondere die Empfehlungen zum diagnostischen bzw. therapeutischen Vorgehen bei Kindern mit ITP wurden inzwischen kritisiert (G.R. Buchanan et al.: Blood 1997, 89, 1464) und verdeutlichen, daß unter pädiatrischen Hämatologen derzeit kein Konsens bezüglich der Indikationen für den Beginn einer medikamentösen Therapie besteht.

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