Alle Artikel zum Schlagwort: Andexanet Alfa,

Andexanet – ein Antidot für Faktor-Xa-Antagonisten: derzeit noch keine umfassende klinische Bewertung möglich2019, 53, 21

Neues zum Vorhofflimmern2019, 53, 17

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Alle Artikel zum Schlagwort: Rivaroxaban,

Thromboembolie-Prophylaxe nach Hüft- oder Kniegelenkersatz – ASS versus Rivaroxaban 2018, 52, 21
Leserbrief: Therapie mit oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit Niereninsuffizienz 2017, 51, 87
Vorhofflimmern: Dauerhafte Antikoagulation nicht immer indiziert 2017, 51, 85
Koronarinterventionen bei Patienten mit Vorhofflimmern: Die Tripel-Therapie mit Antikoagulanzien im Wandel 2017, 51, 17
Neues zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern 2017, 51, 03
Neues zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern 2017, 51, 03
Kann man den Ergebnissen der ROCKET-AF-Studie trauen? 2016, 50, 13
Antidote gegen die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) 2016, 50, 12
Kardioversion bei Vorhofflimmern: Strategien, Erfolgsraten, Risiken 2015, 49, 05
Verordung von NOAK: Nachdenken und abwägen! 2014, 48, 96DB01

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Fazit: Zur Behandlung einer akuten venösen Thromboembolie bei Patienten mit einer malignen Erkrankung zeigte sich orales Edoxaban verglichen mit subkutanem Dalteparin als nicht unterlegen im kombinierten primären Endpunkt aus Thromboembolie-Rezidiv oder schwerer Blutung, war allerdings mit einer höheren Rate schwerer Blutungen assoziiert. Nach Aufklärung über das erhöhte Blutungsrisiko kann Edoxaban möglicherweise eine Therapieoption sein für wenige Patienten mit einer malignen Erkrankung und einem hohen Risiko für ein VTE-Rezidiv, für die die langfristige tägliche subkutane Injektion von niedermolekularem Heparin nicht in Frage kommt. Patienten mit malignen Erkrankungen und hohem Blutungsrisiko, vor allem mit gastrointestinalen Tumoren oder einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, sollten Edoxaban nicht erhalten. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Edoxaban,

Edoxaban zur Behandlung venöser Thromboembolien bei Patienten mit malignen Erkrankungen 2018, 52, 24DB01
Leserbrief: Therapie mit oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit Niereninsuffizienz 2017, 51, 87
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 16
Antidote gegen die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) 2016, 50, 12
NOAK: Messung von Serumspiegeln und der Anti-Faktor-Xa-Aktivität zur Steuerung der Dosierung? 2015, 49, 60b
Verordung von NOAK: Nachdenken und abwägen! 2014, 48, 96DB01
Leserbrief: Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? 2014, 48, 71
Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? Eine aktuelle Metaanalyse 2014, 48, 41
Edoxaban – noch ein neues orales Antikagulans 2014, 48, 12

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Klinische, epidemiologische und therapeutische Aspekte bei genetischer Thrombophilie und venösen Thromboembolien

Alle Artikel zum Schlagwort: Faktor V Leiden,

Klinische, epidemiologische und therapeutische Aspekte bei genetischer Thrombophilie und venösen Thromboembolien 2018, 52, 12
Lohnt sich ein Screening auf Faktor V Leiden nach einer ersten Beinvenenthrombose? 1998, 32, 47b

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Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Gefitinib, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Angina pectoris, 5-Fluorouracil, Hypertonie, Ibrutinib, Idarubicin, Imatinib, Anthrazykline, Ipilimumab, Kardiotoxizität, Karzinome, Koronare Herzkrankheit, Krebs, Lapatinib, Lenvatinib, Long-QT-Syndrom, Lungenembolie, Lungenembolie, Malignome, Medikamente, Mitoxantron, Apoplektischer Insult, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Nilotinib, Nivolumab, Onkologie, Arteriosklerose, Arzneimittel, Pazopanib, Pembrolizumab, Ponatinib, Proteasom-Hemmer, Proteasom-Inhibitoren, Pulmonale Hypertonie, QT-Zeit-Verlängerung, Radiotherapie, Axitinib, Regorafenib, Beinvenenthrombose, Rhythmusstörungen, Ruxolitinib, Schlaganfall, Afatinib, Blutdruck, Bosutinib, Cabozantinib, Capecitabin, Sorafenib, Carfilzomib, Strahlentherapie, Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika, Chemotherapie, Sunitinib, Taxane, Thromboembolie, Thrombose, Trastuzumab, Tumore, Tyrosinkinase-Hemmer, Tyrosinkinase-Inhibitoren, UAW, Cisplatin, Akutes Koronarsyndrom, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vandetanib, Vascular endothelial growth factor-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren, Venenthrombose, Clofarabin, Crizotinib, Cyclophosphamid, Dasatinib, Daunorubicin, Dexrazoxan, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Alkylanzien, Docetaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Erlotinib,

Alle Artikel zum Schlagwort: Onkologie,

Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antikonzeptiva, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Beinvenenthrombose, Cyproteron, Desogestrel, Drospirenon, Estrogene, Ethinylestradiol, Etonogestrel, Gestagene, Gestoden, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Kontrazeption, Kontrazeptiva, Koronare Herzkrankheit, Levonorgestrel, Lungenembolie, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Norelgestromin, Norethindron, Norethisteron, Norgestimat, Orale Kontrazeptiva, Östrogene, Ovulationshemmer, Pille, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Venenthrombose, Verhütung,

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antikonzeptiva, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Beinvenenthrombose, Cyproteron, Desogestrel, Drospirenon, Estrogene, Ethinylestradiol, Etonogestrel, Gestagene, Gestoden, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Kontrazeption, Kontrazeptiva, Koronare Herzkrankheit, Levonorgestrel, Lungenembolie, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Norelgestromin, Norethindron, Norethisteron, Norgestimat, Orale Kontrazeptiva, Östrogene, Ovulationshemmer, Pille, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Venenthrombose, Verhütung,

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Präzisierung: Vergleich der Bioäquivalenz von Phenprocoumon-Generika mit Marcumar®

In einer Leserbriefantwort (1) hatten wir geschrieben, dass zum Nachweis der Bioäquivalenz „die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) als Kenngröße der Bioverfügbarkeit zwischen 80% und 125% des Originalpräparats” liegen müsse. Richtig ist, dass auch c-max und t-max in diesem Bereich liegen müssen und vor allem das 90%-Konfidenzintervall wiederholter Messungen in der Bioverfügbarkeitsstudie. Die Mittelwerte dürfen bei Generika nur um wenige Prozentpunkte – üblicherweise 3-4% – vom Original abweichen, damit das viel größere Konfidenzintervall noch im zulässigen Bereich liegt. Genauer ausgeführt wurde das in der Antwort auf einen ähnlichen Leserbrief (2).

Am Fazit hat sich nichts geändert. Es ist zu empfehlen, dass Patienten das Phenprocoumon-Präparat, auf das sie eingestellt sind, weiterhin erhalten.

Literatur

1. AMB 2011, 45,96a.
2. AMB 2011, 45,39b.

Schlagworte zum Artikel:

Absolute Arrhythmie, Antikoagulanzien, Apoplektischer Insult, Beinvenenthrombose, Bioäquivalenz, Bioverfügbarkeit, Generika, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Originalpräparate, Phenprocoumon, Rhythmusstörungen, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Vorhofflimmern,

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Leserbrief Unterschiede in der Bioverfügbarkeit bei Phenprocoumon-Generika?

Fragen von Frau Dr. C. Harnisch aus Oldenburg: >> Als auf einer Dialysestation tätiger Ärztin sind mir in letzter Zeit bei mehreren Patienten Probleme bei der Einstellung der oralen Antikoagulation mittels Marcumar^® im Vergleich mit Phenprocoumon-Präparaten anderer Hersteller aufgefallen. Mehrfach haben wir Schwankungen der INR-Werte festgestellt, für die sich auch nach intensiver Patientenbefragung hinsichtlich inkorrekter Einnahme und anderer Faktoren keine Erklärung fand. Gibt es Unterschiede in der Galenik und Bioverfügbarkeit der verschiedenen Präparate, die solche Schwankungen erklären können, und macht es deshalb Sinn, einem einzelnen Patienten ein bestimmtes Präparat fest zuzuordnen? <<

Antwort: >> Intra- und interindividuelle Unterschiede in der Wirkstärke von Phenprocoumon sind gut bekannt. Zu den Gründen zählen u.a. genetische Varianten (CYP2C9 und VKORC1), die Ernährung, Konzentrationsunterschiede der Plasmabindungsproteine und Arzneimittelinteraktionen. Auch ein Wechsel zwischen dem Originalpräparat Marcumar^® und verschiedenen Generika dürfte nicht unproblematisch sein.

Die Bioäquivalenz eines Generikums mit dem Originalpräparat muss bei der behördlichen Zulassung nachgewiesen werden. Dabei reicht es, wenn z.B. die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) als Kenngröße der Bioverfügbarkeit zwischen 80% und 125% des Originalpräparats liegt. Für Phenprocoumon mit seiner sehr engen therapeutischen Breite könnte daher ein Präparatewechsel in bestimmten Fällen problematisch sein. Verwendet man ein Generikum, das am unteren Ende des Konfidenzintervalls – also bei 80% – liegt und verordnet anschließend ein Generikum mit relativ hoher Resorptionsquote, dann kann die AUC beider Präparate sehr unterschiedlich sein. Die Unterschiede mögen in Einzelfällen noch erheblicher sein, denn die genannten Konfidenzgrenzen sind Mittelwerte. Bei einzelnen Patienten können auch Werte vorliegen, die < 80% bzw. > 125% liegen.

Ergebnisse von Vergleichsstudien zwischen Phenprocoumon-Generika und Marcumar^® sind für einige Präparate als Anhang zur Fachinformation verfügbar (z.B. 1). Die Präparate Phenpro.-ratiopharm^®, Phenpro AbZ^® und Marcuphen^®-CT (alle 3 mg), sind offensichtlich gleicher Herstellung, denn es ist jeweils dieselbe Bioverfügbarkeitsstudie angegeben. Bei diesen drei Präparaten zeigt sich eine sehr gute Übereinstimmung der Bioverfügbarkeit mit Marcumar^®. Bei anderen Generika sind entsprechende Studien nicht genannt. Da nicht alle Bioverfügbarkeitsstudien eingesehen werden können, kann nicht ausgeschlossen werden, dass einzelne Generika stärker vom Originalpräparat abweichen.

Es ist zu empfehlen, dass Patienten das Phenprocoumon-Präparat, auf das sie eingestellt sind, weiterhin erhalten (vgl. 2). <<

Literatur

1. http://www.fachinfo.de/…
2. http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=33412

Schlagworte zum Artikel:

Absolute Arrhythmie, Antikoagulanzien, Apoplektischer Insult, Beinvenenthrombose, Bioäquivalenz, Bioverfügbarkeit, Generika, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Lungenembolie, Marcumar®, Marcuphen®-CT, Phenpro AbZ®, Phenpro.-ratiopharm®, Phenprocoumon, Rhythmusstörungen, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Vorhofflimmern,

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Rote-Hand-Brief zu Dabigatran (Pradaxa^®). Blutungskomplikationen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist unbeliebt wegen der unbequemen Kontrollen der Gerinnungswerte (INR). Sie sind aber erforderlich für eine korrekte Einstellung und um gefährliche Blutungskomplikationen durch Überdosierung zu vermeiden. Dabigatran (Pradaxa^®), Rivaroxaban (Xarelto^®) und Apixaban (Eliquis^®) sind neue, scheinbar sehr attraktive Antikoagulanzien mit neuen Wirkungsmechanismen, die ohne Kontrolle der Blutgerinnung angewandt werden. Wir haben darüber berichtet und gleichzeitig auf Nachteile und Bedenken hingewiesen (1, 2). Der Preis ist hoch, das Nebenwirkungsprofil bei Anwendung in der Praxis unzureichend bekannt, die Halbwertszeit ist relativ kurz, es gibt keine Antidote, keine Möglichkeit der Therapiekontrolle und zudem viele Ausschlusskriterien mit der Gefahr, dass sie nicht strikt eingehalten werden.

Die Bedenken waren nicht unbegründet. Am 27.10.2011 berichtete ein Rote-Hand-Brief der Herstellerfirma von Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim, über tödliche Blutungskomplikationen bei älteren japanischen Patienten, die zum Teil niereninsuffizient waren (3, 4). Auch in Deutschland und anderen europäischen Ländern sind Todesfälle bekannt geworden. Weltweit sollen es bisher 260 sein. Diese Zahl ist zwar alarmierend, aber wegen fehlender Zahlen zur Blutungshäufigkeit bzw. Todesfällen unter Phenprocoumon für die vergleichende Betrachtung der Arzneimittelsicherheit nicht zu gebrauchen. Schwere Niereninsuffizienz ist sicher auch in Japan in der Fachinformation als Kontraindikation aufgeführt und mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance = CrCl: 30-50 ml/min) als Warnhinweis. Das reicht offenbar nicht aus, um bedrohliche Komplikationen zu vermeiden. Daher werden die japanischen Beobachtungen auch in Deutschland zu Recht sehr ernst genommen, sogar in der Laienpresse (5, 6). In der neuesten Auflage der Fachinformation heißt es zwar jetzt: „Vor dem Beginn einer Behandlung mit Pradaxa^® sollte die Nierenfunktion durch die Bestimmung der Kreatinin-Clearance (CrCl) überprüft werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion von der Behandlung auszuschließen (d.h. CrCl < 30 ml/min). Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z.B. Hypovolämie, Dehydratation und bestimmte Komedikation), überprüft werden”. Diese Empfehlungen sind aber in der Praxis oft nicht umzusetzen. Jeder weiß z.B., dass die Nierenfunktion bei Therapie mit Digitalis beachtet werden muss. Trotzdem kommt es immer wieder zu Digitalisintoxikationen, weil aktuelle Einschränkungen der Nierenfunktion (hohes Fieber, Flüssigkeitsverlust u.ä.) nicht beachtet werden (können). Dabei ist die Digitalisintoxikation noch vergleichsweise gutartig, weil sie, bevor gefährliche Rhythmusstörungen auftreten, meist zu Allgemeinsymptomen führt, die auf die Intoxikation hinweisen (Übelkeit, Erbrechen, Farbensehen). Solche Symptome gibt es bei Pradaxa^® nicht. Man kann auch, anders als bei Digitalis, weder die Konzentration im Blut noch die Wirkung (Verlängerung der Blutgerinnung) ohne weiteres messen. Bei einer Überdosierung sieht man nur die Blutung, hat aber kein Antidot zur Behandlung. Diese sehr unangenehme Situation kann nur dadurch vermieden werden, dass Pradaxa^® nicht solchen Patienten verordnet wird, die eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen das Risiko besteht, sie in besonderen Situationen zu entwickeln. Die oben erwähnten Therapieauflagen müssen genau beachtet und überprüfbar eingehalten werden. Alle unerwünschten Wirkungen unter der Therapie sollten der AkdÄ gemeldet werden (gegebenenfalls online: http://www.akdae.de).

Literatur

1. AMB 2008, 42,09.
2. AMB 2011, 45, 07a und AMB 2011, 45, 73.
3. http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2011-178.html
4. http://www.reuters.com/article/2011/08/18/boehringer-japan-idUSL5E7JI2XZ20110818
5. DIE ZEIT, 3. November 2011, S. 34.
6. DER SPIEGEL, 7. November 2011, S.158.

Schlagworte zum Artikel:

Absolute Arrhythmie, Antiarrhythmika, Antikoagulanzien, Apoplektischer Insult, Beinvenenthrombose, Dabigatran, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Nebenwirkungen, Niereninsuffizienz, Rhythmusstörungen, Rote-Hand-Brief, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Thromboseprophylaxe, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vorhofflimmern,

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