Starkes Übergewicht kann Typ 2 Diabetes mit einer Vielzahl von Folgeerkrankungen auslösen. Dieser Teufelskreis ist nur sehr schwer zu unterbrechen. In den letzten Jahren wird daher zunehmend die komplikationsreiche bariatrische Chirurgie (Magenbypass, Magenband) angewendet. Dass es auch anders geht, zeigt die DiRECT-Studie aus Schottland und Nordengland, die im Dezember im Lancet veröffentlicht wurde (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1). Dort ist es in Hausarztpraxen gelungen, motivierte übergewichtige Typ-2-Diabetiker durch eine strukturierte Ernährungs- und verhaltensmodifizierende Intervention nicht nur zu einer erheblichen Gewichtsabnahme zu bringen, sondern auch zu einer Diabetes-Remission. Die Patienten absolvierten über 1 Jahr das sog. „Counterweight-Plus“-Programm. Sie verzichteten über 3-5 Monate vollständig auf alle konventionellen Mahlzeiten. Die Energiezufuhr erfolgt allein mittels flüssiger Formula-Diät mit rund 825 kcal täglich. Dann erfolgte über 2-8 Wochen eine schrittweise Wiedereinführung von Mahlzeiten. In der nachfolgenden Erhaltungsphase sollte durch Ernährungsschulungen und kognitive Verhaltenstherapie ein Rückfall in alte Essgewohnheiten vorgebeugt werden. Von den 1510 zur Studie eingeladen Patienten waren 423 (28%) einverstanden und 306 erfüllten alle Einschlusskriterien bzw. hatten keine Ausschlussgründe. Die meisten Patienten hatten noch keinen fortgeschrittenen Diabetes. In der Hälfte der betreuenden Arztpraxen wurde das Abnehm-Programm angeboten (Interventionspraxen), in der anderen Hälfte nicht (Kontrollpraxen). Erstaunlicherweise blieben 80% der Patienten in den Interventionspraxen dem sehr ambitionierten Programm über ein Jahr treu. Das Gewicht sank bei diesen Patienten durchschnittlich um 10 kg, etwa ein Viertel hatte nach einem Jahr sogar mehr als 15 kg Gewicht abgenommen. Bei 46% kam es sogar zu einer Remission ihres Diabetes. Patienten aus den Kontrollpraxen hatten lediglich einen Gewichtsverlust um 1 kg und eine Diabetes-Remission von 4%.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Was ist ein normaler Body-Mass-Index?

Bei der Beurteilung des Körpergewichts im Hinblick auf Gesundheitsrisiken ist es sinnvoll, das Gewicht auf die Körperlänge zu beziehen. Das geschieht in wissenschaftlichen Veröffentlichungen und in der klinischen Praxis auf Empfehlungen der WHO durch Berechnung des Body-Mass-Index (BMI), definiert als Gewicht (in Kilogramm) geteilt durch die Körperlänge (in Metern) zum Quadrat. Aufgrund älterer Berechnungen von Lebensversicherungs-Gesellschaften und prospektiver Studien wurde von der WHO im Jahr 1997 wegen einer deutlich erhöhten Mortalität bei BMI < 18 kg/m² und > 30 kg/m² das „Normalgewicht” als BMI zwischen 18 und 24 kg/m² definiert (1). Der BMI-Bereich 25 bis 29 kg/m² wurde als „Pre-obesity” oder Übergewicht bezeichnet. Adipositas Grad 1, 2 und 3 entspricht den BMI-Bereichen 30-34, 35-39 und ≥ 40 kg/m².

Durch eine neue Metaanalyse mit systematischem Review aus den National Institutes of Health (NIH) der USA (2) ergeben sich im Hinblick auf das „Normalgewicht” – gemessen am BMI – vermeintlich einige neue Aspekte, die auch bereits in der Tagespresse Beachtung gefunden haben. Zunächst muss festgestellt werden, dass der BMI viele gesundheitsrelevante Aspekte unberücksichtigt lässt wie Geschlecht, Rasse, Fitness, Verhältnis von Muskelmasse zur Fettmasse und Fettverteilung (subkutan, intraabdominell; vgl. 3). Jeder Arzt hält einen erhöhten BMI bei einem muskelkräftigen jungen Menschen für weniger bedenklich als den gleichen BMI bei einer offensichtlich adipösen Person.

Flegal et al. (2) fanden in der Literatur 7.034 Titel, die sich auf das Verhältnis zwischen BMI und allgemeiner Mortalität (All-cause mortality) bezogen. Nach strenger Bewertung der methodischen Qualität wurden 97 Studien über insgesamt 2,88 Mio. Personen und 270.000 spätere Todesfälle analysiert. Alle Studien sind im 138 Zitate umfassenden Literaturverzeichnis enthalten. Es wurde darauf geachtet, sog. „über-adjustierte” Studien, in denen z.B. in den verschiedenen Gewichtsgruppen ein ähnlicher Prozentsatz an Diabetikern oder Hypertonikern enthalten war, kritisch zu bewerten, denn ein bestimmter BMI-Bereich kann ja ein Risiko für die Prävalenz von Diabetes mellitus oder Hypertonie sein.

In allen Auswertungen werden die verschiedenen BMI-Gruppen oberhalb eines BMI von 25 kg/m² mit dem bisher etablierten Normbereich von 18-24 kg/m² im Hinblick auf die Lebensdauer (Longevity) nach der Basiserhebung verglichen. Für jede der 97 Studien werden die Hazard Ratios (HR) in umfangreichen Diagrammen aufgetragen und die nach der Größe der einzelnen Studie gewichteten Mittelwerte berechnet. Die Ergebnisse sind heterogen. Es schneiden z.B. die Übergewichtigen (BMI 25-29 kg/m²) beim Vergleich mit Normgewichtigen (BMI 18-24 kg/m²) in vielen Studien zur Mortalität schlechter, in vielen anderen dagegen besser ab. Insgesamt ergibt sich aber in dieser Studie für die Übergewichtigen eine etwas längere Lebensdauer (HR: 0,94; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,91-0,96). Das ist statistisch signifikant.

Beim Vergleich Adipositas Grad 1 mit Normgewicht ist die Lebenserwartung mit einer HR: 0,95 (CI: 0,88-1,01) tendenziell immer noch etwas höher als bei den Normalgewichtigen, während ab BMI 35 kg/m² (Adipositas Grad 2 und 3 zusammen) die Lebenserwartung mit einer HR von 1,29 (CI: 1,18-1,41) deutlich verkürzt ist. Nach Angaben der Autoren waren diese Ergebnisse unabhängig davon, ob Gewicht und Körperlänge (zum Berechnen des BMI) bei Erhebung der Basisdaten direkt gemessen oder von den Probanden selbst angegeben wurden und ob die verglichenen Kollektive mehr oder weniger stark adjustiert wurden. Interessant sind die Ergebnisse in Abhängigkeit vom Alter der Probanden bei Erhebung der Daten. Für alle Gruppen mit BMI > 25 kg/m² ist in der Altersgruppe > 65 Jahre der Einfluss des Übergewichts auf die Verkürzung der Lebensdauer geringer als im Gesamtkollektiv der Probanden. Alle Aussagen gelten nur für Menschen ohne chronische Erkrankungen, z.B. Hypertonie, Koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus und onkologische Krankheiten. Chronisch kranke Patienten haben andere Risikofaktoren, die allerdings vom Körpergewicht beeinflusst werden.

Die Studie von Flegal et al. (2) wird in einem Editorial von Heymsfield und Cefalu aus einem biomedizinischen Forschungszentrum der USA kompetent kommentiert (3). Kommentatoren und Autoren sehen in der hier besprochenen Studie den Beginn einer neuen Definition für das als „normal” oder „optimal” bezeichnete Körpergewicht. Der BMI ist jedoch hierfür als Maß nicht ausreichend, denn in der klinischen Praxis muss auch der individuelle Körperbau berücksichtigt werden. Auch wenn nach dieser Studie statistisch ein BMI von 33 kg/m² allein nicht mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko assoziiert ist, wird man Patienten mit Typ-2-Diabetes oder mit Hypertonie und einem BMI in dieser Höhe raten, das Gewicht zu reduzieren, um die Therapieziele bei diesen Krankheiten besser zu erreichen. Die generelle Aussagekraft dieser Studie ist eingeschränkt, weil nur die allgemeine Sterblichkeit untersucht wurde. Aussagen zur Sterblichkeit bei kardiovaskulären Krankheiten, die vermutlich auch mit dem Körpergewicht assoziiert ist, lassen sich ihr nicht entnehmen.

Mehr Licht in die Beziehung zwischen BMI und Mortalität hatte eine große, zehn europäische Länder umfassende Studie aus dem Jahr 2008 gebracht (4). Hier wurde die Gesamtmortalität in ihrer Assoziation zu enger gefassten BMI-Bereichen ermittelt. Das Mortalitätsminimum lag bei Männern im BMI-Bereich 25 bis < 26,5 kg/m², und es gab nur geringe Unterschiede im Gesamtbereich von BMI 21,0 bis < 28 kg/m². Bei Frauen lag das Minimum der Mortalität in einem etwas niedrigeren Bereich, nämlich zwischen BMI 23,5 bis < 25,0 kg/m², und es gab nur geringe Unterschiede im Gesamtbereich BMI 21 bis < 30 kg/m². Ab BMI > 30 kg/m² war bei beiden Geschlechtern das Mortalitätsrisiko aber bereits signifikant erhöht, verglichen mit dem BMI-Bereich 23,5 bis < 25 kg/m². In dieser Studie war – unabhängig vom BMI – ein größerer Bauchumfang (= vermehrtes abdominales Fett) oder eine höhere „Waist-to-hip ratio” mit einer erhöhten Mortalität assoziiert.

Fazit: Die hier referierte Metaanalyse (2) ergab, dass bei Probanden mit Übergewicht im Sinne der WHO-Definition (BMI 25-29 kg/m²) das Sterblichkeitsrisiko etwas niedriger ist als beim definierten sog. Normalgewicht (BMI 18-24 kg/m²). Erst oberhalb eines BMI von 35 kg/m² nahm das Sterblichkeitsrisiko deutlich zu. Eine umfangreiche europäische Studie aus dem Jahr 2008 zeigte, dass ein Bereich BMI 18-24 kg/m² als Bezugs- und Normgröße des Normalgewichts offenbar zu weit gefasst ist. Bezogen auf ein Normgewicht von BMI 23,5 bis < 25 kg/m² nahm hier das Sterblichkeitsrisiko bereits ab einem BMI > 30 kg/m² signifikant zu. Damit bleibt es bei der Feststellung, dass bereits eine Adipositas Grad 1 (BMI-Bereich 30-34 kg/m²) ein Risiko ist. Unabhängig vom BMI ist vermehrtes abdominales Fett (erhöhter Bauchumfang) mit erhöhter Mortalität assoziiert.

Literatur

1. Kuczmarski, R.J., undFlegal, K.M.: Am. J. Clin. Nutr. 2000, 72,1074.
2. Flegal, K.M., et al.:JAMA 2013, 309, 71.
3. Heymsfield, S.B., undCefalu, W.T.: JAMA 2013, 309, 87.
4. Pischon, T., et al.(43 Ko-Autoren!): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 2105.   Erratum: N. Engl. J. Med. 2010, 362, 2433.

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Endlich die Wunderpille gegen Übergewicht?

Im N. Engl. J. Med. nimmt die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA zur kürzlich erfolgten Zulassung zweier Appetitzügler Stellung (1). Die Stellungnahme mutet wie eine Apologie an, da die klinischen Erfahrungen mit beiden Präparaten noch sehr begrenzt sind, Langzeitergebnisse komplett fehlen und auch die Sicherheitsdaten noch unzureichend sind. Die rasche Zulassung wird mit der Dringlichkeit begründet, eine effektive Therapie zu finden angesichts der sich ausweitenden Adipositas-Epidemie in den Vereinigten Staaten und weltweit.

Es handelt sich um den Wirkstoff Lorcaserin und die Kombination von Phentermin mit dem Antiepileptikum Topiramat. Für beide Präparate läuft auch das Zulassungsverfahren bei der EMA und bei Swissmedic.

Lorcaserin ist ein selektiver Serotonin-Rezeptor-Agonist (5-HT_2c-Rezeptor) und ähnelt daher in seinem Wirkprinzip dem 1997 vom Markt genommenen (Dex)Fenfluramin, das aufgrund seiner gleichzeitigen Stimulation von 5-HT_2b-Rezeptoren zu einer Valvulopathie führen konnte. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) ist nach dem derzeitigen Kenntnisstand unter Lorcaserin nicht beobachtet worden. Aber hilft das Mittel wirklich?

Die Zulassung der FDA stützt sich auf drei randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt mehr als 8.000 Patienten. In den ersten beiden Studien mit nicht-diabetischen adipösen Probanden wurde innerhalb eines Jahres durch zweimal 10 mg/d Lorcaserin eine im Vergleich zu Plazebo hochsignifikante Gewichtsreduktion erzielt: 5,8% des Ausgangsgewichts, Plazebo 2,5% (gepooltes Ergebnis; vgl. 2, 3 und Tab. 1). In der dritten, deutlich kleineren Studie wurden nur Diabetiker (n = 604) eingeschlossen (4). Die durchschnittliche Gewichtsreduktion betrug in dieser Studie 4,5% des Ausgangsgewichts bei Einnahme von zweimal 10 mg/d Lorcaserin (Plazebo 1,5%; vgl. Tab. 1).

Auf den ersten Blick klingen diese Ergebnisse vielversprechend. Aber nur in einer der drei Studien (3) wurde ein weiteres Jahr lang nachbeobachtet: 3.182 Patienten wurden für die Studie rekrutiert und anschließend randomisiert. Die Folgeuntersuchungen fanden nach zwei und vier Wochen und dann einmal im Monat statt. Die Auswertung erfolgte nach der Intention-to-treat-Methode mit „last available data carried forward“ für solche Probanden, die die Studie nicht weiterführten (Dropouts) bzw. für solche, von denen die Daten nicht erhältlich waren (Missing data). Nach einem Jahr waren nur noch 55,4% der Patienten der Lorcaserin-Gruppe (883 von 1.595) bzw. 45,1% der Plazebo-Gruppe (716 von 1.587) in der Studie. Die verbliebenen Patienten der Plazebo-Gruppe erhielten auch im zweiten Jahr weiter Plazebo. Die verbliebenen Patienten der Lorcaserin-Gruppe wurden zu Beginn des zweiten Jahres erneut randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder weiter Lorcaserin. Am Ende des zweiten Jahres befanden sich nur noch 1.127 Patienten in der Studie. Von den Patienten, die im ersten Jahr ≥ 5% ihres Ausgangsgewichts abgenommen hatten (20,3% aller Patienten der Plazebo-Gruppe, 47,5% der Lorcaserin-Gruppe), konnten in der Plazebo-Gruppe nur 50,3% das Gewicht halten, während dies 67,9% der Verum-Patienten gelang (p < 0,001).

Wenn man versucht, diese verwirrenden Zahlen besser verständlich zu machen, kommt man zu der ernüchternden Erkenntnis, dass nur ein Bruchteil der Patienten einen allenfalls bescheidenen Nutzen durch den Appetitzügler hat: Von den 1.595 Patienten, die Lorcaserin erhielten, haben nur 883 das erste Studienjahr abgeschlossen. Betrachtet man den Gewichtsverlauf, zeigt sich, dass der größte Teil der Gewichtsreduktion im ersten Halbjahr erfolgte. Daher lässt die Methode „Last available data carried forward“ die Ergebnisse günstiger aussehen. In diesem Fall kommt die Per-protocol-Analyse der Wirklichkeit näher. Nach dieser Analysenart hatten 586 (66,4%) der nach einem Jahr noch in der Studie verbliebenen Lorcaserin-Patienten eine Gewichtsabnahme von ≥ 5% des Ausgangsgewichts. Da eine Einnahme über ein Jahr hinaus weder vom Hersteller noch von der FDA empfohlen wird, interessieren vor allem die Patienten, die nach einem Jahr deutlich, d.h. ≥ 5% des Ausgangsgewichts verloren hatten und im zweiten Jahr ohne weitere Medikation ihr niedrigeres Gewicht halten konnten. Dies gelang nur 50,3% der Patienten, die nach einem Jahr Lorcaserin-Einnahme auf Plazebo umgestellt wurden. Hochgerechnet auf die Gesamtzahl der Patienten, die nach einem Jahr Lorcaserin-Einnahme eine relevante Gewichtsreduktion erzielt hatten, wäre also mit etwa 295 (50,3% von 586) Patienten zu rechnen, die auch nach zwei Jahren noch von der Einnahme profitieren würden. Dies bedeutet, dass nur 18% der Patienten, die eine Lorcaserin-Behandlung begonnen hatten, nach zwei Jahren noch ein deutlich reduziertes Gewicht hätten.

Die Dropout- und Erfolgsraten der anderen beiden Lorcaserin-Studien sind ähnlich. Ob hier also von einem Durchbruch in der Therapie der Adipositas gesprochen werden kann, ist mehr als fraglich, denn es gibt keine Daten über den Zeitraum von zwei Jahren hinaus, weder zur Wirkung, noch zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und Sicherheit. Es gibt natürlich auch keine Endpunkt-Daten, die zeigen, ob die Gewichtsabnahme unter dieser Behandlung tatsächlich Morbidität und Letalität senkt. Die Begründung der FDA für die beschleunigte Zulassung ist in diesem Lichte fadenscheinig.

Die häufigsten UAW waren (Lorcaserin vs. Plazebo): Kopfschmerzen 14,5% vs. 7,1%, Rückenschmerzen 11,7% vs. 7,9%, Nasopharyngitis 11,3% vs. 9,9%, Übelkeit 9,4% vs. 7,9%.

Alle drei Studien wurden vom Lorcaserin-Hersteller Arena Pharmaceuticals finanziert. Die unseres Erachtens vorschnelle Zulassung durch die FDA lässt einen erheblichen Industrie-Bias vermuten, obwohl alle FDA-Autoren des Artikels im N. Engl. J. Med. diesbezügliche Interessenkonflikte verneinen.

Für das zweite kürzlich in den USA zugelassene Kombinationspräparat aus Phentermin und Topiramat sieht die Datenlage ähnlich aus (vgl. Tab. 1). Es existieren zwei randomisierte kontrollierte Studien über ein Jahr (5, 6), wobei die eine ohne erneute Randomisierung ein zweites Jahr lang weitergeführt wurde (7). Betrachtet man letztere, so ist festzustellen, dass sich auch hier nur ein Bruchteil der initial eingeschlossenen Patienten am Ende des zweiten Jahres noch in der Studie befand. Von 1.493 Patienten, die im ersten Studienjahr Verum erhielten, schlossen nur 1.107 (74%) das erste Studienjahr ab. Nur 448 waren berechtigt bzw. bereit, die Medikation ein zweites Jahr lang weiter einzunehmen. Von diesen schlossen wiederum nur 371 das zweite Studienjahr ab. Unter der Dosis von 15 mg/d Phentermin plus 92 mg/d Topiramat erreichten 79% der Probanden nach zwei Jahren Einnahme eine Abnahme von ≥ 5% des Ausgangsgewichts. Eine Nachbeobachtung der Patienten, die im ersten Jahr die Studienmedikation erhalten hatten und im zweiten Jahr nicht mehr, fand nicht statt.

Die Zahlen erscheinen auf den ersten Blick etwas günstiger als in den Lorcaserin-Studien, sind aber bei genauerer Betrachtung ähnlich enttäuschend. Eine zweijährige durchgehende Einnahme des Appetitzüglers ist nicht anzuraten, und es ist unbekannt, wie sich das Gewicht nach Absetzen der Medikation verhält. Signifikant häufiger als unter Plazebo traten unter Phentermin 15 mg/Topiramat 92 mg zudem folgende UAW auf: Mundtrockenheit, Parästhesien, Obstipation, Dysgeusie, Schlaflosigkeit, Schwindel, Rückenschmerzen, Übelkeit, Verschwommensehen, Angststörungen, Reizbarkeit und Aufmerksamkeitsdefizite. Hinzu kommt noch das Teratogenitätsrisiko, das bei Frauen im gebärfähigen Alter einen sicheren Empfängnisschutz vorschreibt. Auch hier kann nicht von einem Durchbruch bei der Bekämpfung der Adipositas-Epidemie die Rede sein, der eine so rasche Zulassung rechtfertigen würde. Auch die Phentermin/Topiramat-Studien wurden alle vom Hersteller finanziert.

Fazit: Mit auffällig wenigen Daten aus Hersteller-unterstützten, randomisierten kontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden von der FDA zwei neue Appetitzügler zugelassen: Lorcaserin und die Kombination Phentermin/Topiramat. Ihre Wirksamkeit erscheint längerfristig gering, und die Langzeitsicherheit ist ungewiss. Die Zulassung der Präparate durch die EMA ist beantragt, wird hoffentlich aber nicht erteilt.

Literatur

1. Colman,E., et al.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 1577.
2. Fidler,M.C., et al. (BLOSSOM = Behavioral modification and LOrcaserin SecondStudy for Obesity Management): J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96,3067.
3. Smith,S.R., et al. (BLOOM = Behavioral modification and Lorcaserin for Overweightand Obesity Management): N. Engl. J. Med. 2010, 363, 245.
4. O’Neil,P.M., et al. (BLOOM-DM = Behavioral modification and Lorcaserinfor Overweight and Obesity Management in Diabetesmellitus): Obesity (Silver Spring) 2012, 20, 1426.
5. Gadde,K.M., et al. (CONQUER):Lancet 2011, 377, 1341.  Erratum: Lancet 2011, 377,1494.
6. Allison, D.B., et al.(EQUIP): Obesity(Silver Spring) 2011, 20, 330.
7. Garvey,W.T., et al. (SEQUEL): Am.J. Clin. Nutr. 2012, 95, 297.

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Endlich die Wunderpille gegen Übergewicht?

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Was ist ein normaler Body-Mass-Index?

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Diabetes mellitus Typ 2: Langzeitstudie zu Lifestyle-Änderungen nach fast zehn Jahren mit mäßig positivem Ergebnis abgebrochen

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*Adipositas, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Akutes Koronarsyndrom, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Angina pectoris, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Arteriosklerose, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *BMI, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Body-Mass-Index, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Diabetes mellitus Typ 2, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen, Look-AHEAD-Studie *Gewichtsreduktion, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Herzinfarkt, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Herzinsuffizienz, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Koronare Herzkrankheit, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Körpergewicht, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Look-AHEAD-Studie, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 *Myokardinfarkt, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie *Übergewicht, Erreichbarkeit und protektive Wirksamkeit von Lifestyle-Änderungen bei Diabetes mellitus Typ 2, Look-AHEAD-Studie

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Diagnostik und Einteilung: Mit klinischem Blick kann man selbstverständlich eine Adipositas diagnostizieren und wahrscheinlich auch eine Behandlungsindikation stellen. Zur genaueren Klassifizierung (s. Tab. 1) wird der Body-Mass-Index (BMI) errechnet (Körpergewicht : Körpergröße₂ [kg/m₂]). Dieser Wert korreliert besser als der Broca-Index mit der Masse des Körperfetts und kann ebenso leicht bestimmt werden. Da besonders das abdomielle Fett ein Prädiktor für das kardiale Risiko ist – die bauchbetonte (androide) Adipositas wirkt sich im Vergleich mit der schenkelbetonten (gynoiden) nachteiliger aus – spielt das Fettverteilungsmuster eine entscheidende Rolle. Die Fettverteilung kann jedoch nur indirekt bestimmt werden (Messung der subkutanen Fettschicht mit Infrarot-Verfahren, bioelektrischer Impedanz, Densitometrie, nukleare oder radiographische Verfahren). In der Praxis und in der Klinik hat sich jedoch das Maßband als einfaches, billiges und effektives Meßinstrument bewährt. Der Bauchumfang erweist sich, unabhängig von der Körpergröße, als Richtwert für das kardiale Risiko (14). Es besteht ein erhöhtes bzw. deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei Männern ab einem Bauchumfang von 94 bzw. 102 cm und bei Frauen ab 80 bzw. 88 cm im Vergleich zu Normalgewichtigen. In wissenschaftlichen Studien werden leider verschiedene Klassifikationen des Übergewichts verwendet. International etabliert sich zunehmend die Einteilung nach der WHO.

Epidemiologie: Epidemiologische Studien zeigen, daß bei steigender Prävalenz derzeit ungefähr jeder zweite erwachsene Bundesbürger übergewichtig und jeder fünfte adipös ist (1,2), wobei es deutliche regionale Unterschiede gibt. Im Rahmen der internationalen MONICA-Studie der WHO („MONItoring trends and determinants in CArdiovascular disease“) wurden Anfang der achtziger Jahre in mehreren Regionen Deutschlands 6213 Männer und 6608 Frauen im Alter zwischen 35 und 64 Jahren hinsichtlich ihrer kardiovaskulären Risikofaktoren untersucht. Die niedrigste Prävalenz von Adipositas fand sich bei Männern und Frauen im Rhein-Neckar-Gebiet (13% bzw. 12%), die höchste Prävalenz bei Männern im Umland von Augsburg (20%) und bei Frauen in Halle/Saale (27%; 3).

Adipositas als Risikofaktor: Im N. Engl. J. Med. wurde kürzlich eine große prospektive Studie veröffentlicht, die den Zusammenhang von BMI und Letalität bei Männern und Frauen zeigt (4; s.a. AMB 1999, 33, 93b). Das Relative Risiko (RR) zu sterben war bei Männern mit einem BMI < 22,0 und > 26,4 kg/m² und bei Frauen < 20,5 und > 24,9 kg/m² signifikant erhöht. Das RR für einen Tod aller Ursachen oder einen kardiovaskulär bedingten Tod war mit 2,58 bzw. 2,90 bei den weißen Männern mit einem BMI > 35 kg/m² besonders hoch.

Als Ursache für die erhöhte Letalität adipöser Menschen kommen mehrere Erkrankungen in Betracht, die häufig mit deutlichem Übergewicht assoziiert sind: Koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Arthrose und einige Malignome. Die Wahrscheinlichkeit, an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken, ist bei adipösen Männern um das 40fache und bei adipösen Frauen um das 90fache im Vergleich zu Normalgewichtigen erhöht (5,6). J.C Seidell. errechnete aus großen prospektiven Studien, daß 64% der männlichen und 77% der weiblichen Typ-2-Diabetiker diese Diagnose erspart geblieben wäre, hätten sie ihr Normalgewicht gehalten. Rechnerisch seien 15-30% der kardialen Todesfälle zu verhindern, wenn der BMI nie über 25 kg/m² gestiegen wäre (1). Eine im März 1999 publizierte Fall-Kontroll-Studie untersuchte 268 Patientinnen und fand heraus, daß das RR, Arthrosen an Hand, Knie oder Hüfte zu bekommen, bei den Frauen im höchsten BMI-Drittel bis zu 10fach erhöht ist im Vergleich zum unteren Drittel (7).

Daß schon ein Gewichtsabnahme von 5-10% zu einer deutlichen Abnahme bekannter kardialer Risikofaktoren führt, ist gut belegt (8) und schon aus diesem Grunde theoretisch erstrebenswert. Generell aber ist eine Gewichtsabnahme und auch ein stark fluktuierendes Körpergewicht nicht mit einer Senkung der Letalität verknüpft (33). Viele Studien belegen sogar das Gegenteil. Eine mögliche Ursache für diesen auf den ersten Blick paradoxen Befund ist, daß eine Gewichtsabnahme nicht selten durch Erkrankungen bedingt ist, die zu einem vorzeitigen Tod führen können. Man muß also zwischen gewollter und ungewollter Gewichtsabnahme unterscheiden. Es ist jedoch schwer, epidemiologisch zwischen gewollter Gewichtsabnahme (in den USA möchten 25% der Männer und 40% der Frauen abnehmen; 9, 34) und der Gewichtsreduktion durch unerkannte konsumierende Erkrankungen mit erhöhter Letalität zu differenzieren. Williamson, D.F., et al. zeigten 1995 erstmals, daß bei übergewichtigen weißen Frauen mit Adipositas-bedingten Begleiterkrankungen eine gewollte Gewichtsabnahme die Letalität um 20% senkt (10).

Im Int. J. Obes. erschien 1999 eine interessante Studie, die zwischen dem Verlust von Körpergewicht und Körperfett unterscheidet (11). Unter diesem Aspekt wurden zwei prospektive Studien, die Tecumseh Community Health Study und die Framingham Heart Study, mit insgesamt 4621 Probanden analysiert, in denen neben dem Körpergewicht auch das Körperfett (Dicke des Unterhaut-Fettgewebes) gemessen wurde. Eine Gewichtsabnahme von 4,6 kg bzw. 6,7 kg erhöhte das relative Letalitätsrisiko um 29% bzw. 39%; jede Verminderung der Hautfaltendicke um 10,0 mm bzw. 4,8 mm jedoch reduzierte das RR zu sterben um 15% bzw. 17%.

Ursachen der Adipositas: Leptin (ob-Protein) ist das Produkt des ob-Gens und wird überwiegend im weißen Fettgewebe gebildet. Die Leptin-Konzentration im Serum verhält sich proportional zum BMI. Leptin-Rezeptoren werden durch das db-Gen kodiert und steuern im Hypothalamus, dem Hunger- und Sättigungszentrum, die Ausschüttung von Neuropeptiden, die unsere Nahrungsaufnahme stimulieren oder inhibieren.

In experimentellen Studien wurde durch parenterale Applikation von Leptin die Nahrungsaufnahme vermindert und die Thermogenese gesteigert. Knock-out-Mäuse, bei denen das ob-Gen defekt ist, bilden kein Leptin und fallen durch Hyperphagie, Fettanlagerung, Wachstumsstörungen, Hyperkortisolismus und Infertilität auf. Ein monogener, nicht-syndromaler Gendefekt wurde erstmalig 1997 auch beim Menschen als Ursache für Adipositas beschrieben. Elf weitere monogene Defekte wurden in jüngerer Zeit entdeckt (12). Insgesamt ist der Anteil der Adipösen mit monogenen Mutationen aber sehr gering, ebenso wie Syndrome mit Übergewicht (z.B. das Prader-Willi-Syndrom). Es wird angenommen, daß polymorphe Defekte sich zwar schwächer ausprägen, jedoch wesentlich häufiger vorkommen.

Neben genetischen Faktoren spielt vor allem der Lebensstil eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Adipositas. Durch sitzende Tätigkeiten sinkt unser Energieverbrauch; andererseits verstärkt energiereiche Nahrung die Fettanlagerung. In einigen Studien wurde auch der Effekt von längerem Fernsehen auf die Übergewichtigkeit untersucht. Von 4063 untersuchten 8-16jährigen Kindern hatten diejenigen, die mehr als 4 Stunden am Tag fernsehen (immerhin 26% der Kinder), einen signifikant höheren Fettanteil und BMI im Vergleich zu denen, die weniger als 2 Stunden am Tag schauen (13). In einem begleitenden Editorial wird der verminderte Energieverbrauch sowie der erhöhte Nahrungskonsum vor dem Fernseher und indirekt auch der Einfluß der Werbung für Nahrungsmittel im Fernsehen als Ursache der Gewichtszunahme diskutiert.

Behandlung der Adipositas: Zwei neue Medikamente zur Behandlung der Adipositas sind auf den Markt gekommen. Die Strategie der Firmen, diesen Risikofaktor besonders herauszustellen, hat zum Erfolg geführt, denn über die klinische Bedeutung des Übergewichts wird überall diskutiert. Das eröffnet aber auch die Möglichkeit, verhaltenstherapeutische Möglichkeiten ins Bewußtsein zu rufen. Übergewicht ist nämlich keine schicksalhafte Situation, sondern durch eigenes Verhalten verursacht. Änderungen dieses Verhaltens sind aber möglich, wenn sie in ein günstiges therapeutisches Umfeld eingebettet sind.

Von Fachgesellschaften und Expertenkomitees wurden Evidenz-basierte Therapierichtlinien veröffentlicht (15, 16). Sie beinhalten ein multidisziplinäres Konzept unter Berücksichtigung vom BMI, Bauchumfang und begleitenden Erkrankungen. Therapieziel ist eine langfristige Gewichtsabnahme von 5-10%, da dies schon zu einer deutlichen Abnahme von Risiken führt. Die Abb. 1 gibt ein vereinfachtes Therapieschema wieder. Die ausführlichen Richtlinien der Deutschen Adipositas-Gesellschaft sind im Internet abzurufen (16).

Ein auf mindestens zwei Jahre angelegtes Therapiekonzept sollte folgende fünf Prinzipien berücksichtigen: 1. Nahrungsumstellung, 2. Bewegungstherapie, 3. Verhaltenstraining, 4.Chirurgische Verfahren, 5. Medikamentöse Therapie.

1. Nahrungsumstellung: Eine 1998 erschienene Metaanalyse belegt, daß der Fettanteil in der Nahrung eine wichtige Rolle bei der Entstehung, aber auch bei der Behandlung der Adipositas spielt (17). Die Durchschnittsnahrung in Deutschland ist zu reich an Fetten und raffinierten Kohlenhydraten und zu arm an komplexen Kohlenhydraten (z.B. Kartoffeln, Reis, Nudeln, Brot) und Ballaststoffen. Empfohlen wird eine fettarme, kohlenhydratliberalisierte, ballaststoffreiche Mischkost. Die Fettzufuhr sollte 60-70 g/d nicht überschreiten; komplexe Kohlenhydrate, die auch einen guten Sättigungseffekt haben, können dagegen reichlich zugeführt werden. Der Energieanteil sollte sich folgendermaßen verteilen: 30% Fette, 20% Eiweiße, 50% Kohlenhydrate. Es wird empfohlen, „Softdrinks“ durch Mineralwasser oder „Light-Getränke“ zu ersetzen. Alkohol hat einen hohen biologischen Brennwert und hemmt die Oxidation der Fettsäuren; er sollte aus diesen Gründen reduziert werden.

2. Bewegungstherapie: Bei einer Reduktion des Körpergewichts von 10 kg nimmt neben dem Fett auch die Muskelmasse ab (3-4 kg) und damit sinkt auch der Grundumsatz. Um dem entgegenzuwirken und um den Energieverbrauch zu erhöhen, sollten 3 Sporteinheiten/Woche von mindesten einer halben Stunde Dauer absolviert werden. Damit überwiegend Depotfett mobilisiert wird, empfiehlt sich eine niedrige Belastungsintensität mit dem Ziel, eine Herzfrequenz von 180 minus Lebensalter zu erreichen. Besonders geeignet sind Wandern, Schwimmen und Radfahren. In jedem Falle sollte eine Sportart gewählt werden, die auch Spaß macht. Vor einer solchen Bewegungstherapie muß eine relevante Koronare Herzerkrankung ausgeschlossen werden.

3. Verhaltenstraining: Bei Adipösen wird der Anteil derer, die schwere psychische oder psychosomatische Begleiterkrankungen haben, auf 30-40% geschätzt. Diese Patienten sollten exploriert und psychosomatisch betreut werden. Aber auch die übrigen Patienten durchlaufen im Idealfall ein Trainingsprogramm mit Analyse des bisherigen Gewichtsverlaufs und des Eßverhaltens sowie Evaluation der auslösenden Situationen und der Gründe für das Scheitern vorausgegangener Versuche abzunehmen. Entspannungsverfahren sollten erlernt, Problemsituationen antizipiert und das Selbstwertgefühl gestärkt werden.

4. Chirurgische Verfahren: Wenn konservative Therapieversuche wiederholt fehlschlagen, kommen reversible chirurgische Verfahren, wie die vertikale Gastroplastik nach Mason oder das zunehmend angewandte „Gastric Banding“ in Frage. Das Magenband wird in Vollnarkose laparoskopisch angelegt und schnürt unterhalb der Kardia ein Magenreservoir von ungefähr 20 ml ab. Schon nach geringer Nahrungszufuhr tritt ein Sättigungsgefühl ein, das durch die verzögerte Magenentleerung auch länger anhält. Postoperativ kommt es häufig zu Erbrechen; nach einigen Wochen aber hat sich der Patient an das neue Magenvolumen gewöhnt. Die Gewichtsabnahme ist meist groß. Kuzmak fand eine Abnahme des Übergewichtes um 50-83% nach einem Jahr (32); 20-40% der Patienten sind jedoch therapierefraktär, da sie hochkalorische, flüssige Kost zu sich nehmen („Sweet-eaters“). Die Komplikationsrate beträgt 15% und die Letalität liegt bei 0,25-0,4%.

5. Medikamentöse Therapie: Zur Adipositas-Therapie wurden und werden viele Medikamente angeboten. Doch nur zwei Substanzen, Orlistat (Xenical) und Sibutramin (Reductil) haben in großen klinischen Langzeitstudien ihre Wirksamkeit bewiesen. Schilddrüsenhormone, Amphetamin-Derivate, Dexfenfluramin und Diuretika sind wegen ihrer Wirkungslosigkeit oder wegen erheblicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen obsolet.
Orlistat: Wir haben bereits über diese Substanz berichtet (AMB 1998, 32, 68). Es handelt sich um ein synthetisches Derivat von Lipstatin, einem natürlichen Produkt von Streptomyces toxytricini. Orlistat wirkt überwiegend intraluminal durch kovalente Inhibition der Magen- und Pankreaslipase und vermindert die Hydrolyse der Triglyzeride. Die Resorption von Monoglyzeriden und Fettsäuren wird herabgesetzt. Die Fettausscheidung im Stuhl erhöht sich bei Normalkost von normalerweise 4% auf 30%.; dies führt zu einem Energieverlust von ungefähr 300 kcal/d.

Orlistat ist im Serum selten nachweisbar, jedoch werden 1,5-4% der Substanz metabolisiert im Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 14-19 Stunden. In Dosisfindungs-Studien hat sich die Gabe von 3 mal 120 mg/d zu den Hauptmahlzeiten mit größerem Fettanteil als optimal erwiesen. Die täglichen Kosten der Behandlung mit Xenical liegen bei 6,86 DM und werden, ebenso wie die von Reductil, nicht von den Krankenkassen übernommen.

Bisher sind 7 größere randomisierte, plazebokontrollierte Langzeitstudien publiziert worden (18-24; s. Tab. 2). In allen Studien gab es eine Run-in-Phase von 4 Wochen bis 6 Monaten Dauer, in der die Compliance der Patienten geprüft wurde. In 6 Studien erhielten alle Probanden initial Plazebo-Tabletten. Diejenigen, die weniger als 70-75% der Tabletten eingenommen hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen; die übrigen wurden anschließend randomisiert für Plazebo oder Orlistat. Die Studienteilnehmer wurden diätetisch beraten. Nur in wenigen Studien wurde zusätzlich ein Bewegungsprogramm oder ein Verhaltenstraining angeboten.

Die Gewichtsabnahme lag nach einem Jahr in der Verum-Gruppe im Mittel bei 8,9% und in der Plazebo-Gruppe bei 5,8%. Die Differenz der Gewichtsabnahme war in allen Studien signifikant unterschiedlich. In den meisten Studien „besserten“ sich auch Gesamtcholesterin, HDL und LDL.

Die Abbruchrate schwankte von Studie zu Studie zwischen 25 und 85%. Bis zu 95% der Probanden in der Verum-Gruppe litten unter intestinalen Nebenwirkungen (s. Tab. 4). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren meist vorübergehend und traten besonders in den ersten 3 Wochen auf. Nach Einschätzung der Patienten waren sie vorwiegend mild bis mäßig. Auffällig ist, daß mehr Patienten in der Plazebo-Gruppe die Studien abbrachen, was wahrscheinlich auf die geringere Gewichtsabnahme zurückzuführen ist. Die in der Verum-Gruppe aufgetretenen Beschwerden waren von der konsumierten Fettmenge abhängig: wer viel Fett aß, hatte auch häufiger Beschwerden – ein nach Ansicht der Werbemanager von Roche ideales Biofeedback-Verfahren!

Die Serumkonzentration von Beta-Karotin und den fettlöslichen Vitamine sank in fast allen Studien in der Verum-Gruppe. Bei einigen Patienten mußten fettlösliche Vitamine oral substituiert werden, da die Vitaminkonzentrationen bei zwei aufeinander folgenden Messungen unterhalb des Normalbereichs lagen. Nach Gabe der Vitaminpräparate stieg die Konzentrationen wieder in den Normalbereich. Deshalb wird empfohlen, während der Therapie mit Orlistat generell Multivitaminpräparate einzunehmen.

Eine Interaktion von Orlistat mit Digoxin, retardiertem Nifedipin, Phenytoin, Atenolol, Furosemid, Captopril und oralen Kontrazeptiva wurde nicht nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration von R-Warfarin (Cumarin-Derivat) verzögerte sich um eine Stunde; im übrigen wurde aber die Pharmakokinetik unter Orlistat nicht verändert (25).

In einer Studie traten vermehrt Brustkrebserkrankungen unter Orlistat auf. Eine plausible Erklärung dafür gibt es nicht. Eine genaue Analyse von mehreren unabhängigen Experten ergab, daß die überwiegende Zahl der Tumoren schon vor dem Studienbeginn existiert haben muß. Dennoch ist wegen dieser Studie die Entscheidung für die Zulassung von Orlistat durch die FDA in den USA nur knapp ausgefallen (26). Eine neue Studie, die Xendos Xenical Swedish Study, soll klären, ob das Risiko für Mammakarzinom durch die Behandlung mit Orlistat erhöht wird. In den bisherigen Studien gab es keinen Hinweis auf eine erhöhte Inzidenz gastrointestinaler Tumoren durch den erhöhten Fettanteil in den Faeces. Es liegen allerdings nur begrenzte Langzeiterfahrungen vor.

Sibutramin: Sibutramin ist ein Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Hemmer. Diese haben u.a. zwei Wirkungen, nämlich verminderte Nahrungsaufnahme durch Hemmung des Appetits und erhöhten Energieverbrauch durch Steigerung der Beta₃-Rezeptor-vermittelten Thermogenese. Sibutramin wird gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt in der Leber. Es bilden sich Cytochrom-P-450 vermittelt zwei aktive Metabolite mit einer Halbwertszeit von 14-19 Stunden. Die Anfangsdosis beträgt 10 mg/d. Die Einnahme erfolgt nahrungsunabhängig. Ist die Gewichtsabnahme unzureichend, d.h. liegt das Gewicht nach vier Wochen nur 2% unter dem Ausgangsgewicht, kann die Dosis auf 15 mg/d erhöht werden. Treten unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf (s. Tab. 4), sollte die Dosis auf 5 mg/d reduziert werden (27). Die Tagestherapiekosten betragen bei 10 mg-Dosierung 4,56 DM und bei 15 mg/d 5,19 DM.

Wegen möglicher Nebenwirkungen empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle von Blutdruck und Puls. Die Koronare Herzerkrankung ist eine relative Kontraindikation für Sibutramin. Vorsicht ist auch bei der gleichzeitigen Gabe von QT-Zeit-verlängernden Substanzen geboten, sowie bei Komedikation von Medikamenten, die durch Zytochrom P-450 metabolisiert werden bzw. dieses Enzym induzieren.

Bei bis zu 88% der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf (s. Tab. 4); bei maximal 11% aller Probanden führten diese zum Studienabbruch. Herzklappenveränderungen und pulmonale Hypertonie, die von dem vom Markt genommenen Dexfenfluramin (s.a. AMB 1997, 31, 79b) und von Amphetamin-Derivaten bekannt sind, wurden bis jetzt nicht überzufällig häufig beobachtet. Ein Abhängigkeitspotential soll nicht bestehen.

Im Jahre 1988 erschienen die ersten Studien zu Sibutramin – damals wurde allerdings die antidepressive Wirkung untersucht. Die Nebenwirkungen Anorexie und Gewichtsabnahme führten dann zu einer 1991 publizierten Dosisfindungs-Studie zur Erfassung der Wirkungen auf das Körpergewicht. Bis heute sind leider nur zwei Langzeituntersuchungen von mindestens einem halben Jahr veröffentlicht (28, 29; s. Tab. 3). Einige Studien laufen noch zur Zeit; andere liegen bisher nur unvollständig als Abstract vor.

G.A. Bray et al. veröffentlichten 1999 eine multizentrische Dosisfindungs-Studie (28; s. Tab. 3). Auf eine Run-in-Phase von 2 Wochen folgte eine 24wöchige randomisierte Behandlung von 1047 Patienten mit Plazebo sowie mit 1, 5, 10, 15, 20 oder 30 mg Sibutramin. Nach Absetzen der Präparate wurden die Patienten weitere 6 Wochen lang beobachtet. Die Patienten erhielten zu Studienbeginn Beratungen bezüglich Diät, Bewegungstraining und Änderung des Lebensstils. Die Gewichtsabnahme war dosisabhängig und am stärksten in den ersten 12 Wochen. In der 5 mg-Gruppe stabilisierte sich das Körpergewicht nach 12 Wochen, in den 10 und 15 mg-Gruppen sank das Gewicht in den folgenden Wochen langsam weiter ab. In der 10 mg- bzw. 15 mg-Gruppe wurde eine mittlere Gewichtsreduktionen von 6,1 bzw. 7,4%, in der Plazebo-Gruppe von 2,7% erreicht. Bauchumfang, Triglyzeride, HDL und Harnsäure „besserten“ sich. Der diastolische Blutdrucks stieg um 2,5-3,8 mm Hg (maximal 38 mm Hg), die Herzfrequenz um 3-6/Min. (maximal 29/Min.). Die klinische Bedeutung dieser Nebenwirkung ist bisher unklar. In der Plazebo-Gruppe brachen 41% der Patienten die Studie ab, in der Verum-Gruppe lag diese Zahl zwischen 29 und 36%. Wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (s.a. Tab. 4) wurde bei 11% die Studie abgebrochen und bei 13% die Dosis reduziert.

Im Am. J. Med. erschien im vergangenen Jahr eine französische Multizenterstudie (29; s. Tab. 3), in der 159 Patienten nach einer 4wöchigen strengen kalorienarmen Diät und einer minimalen Gewichtsabnahme von 6 kg randomisiert wurden. Die Probanden erhielten danach entweder Plazebo oder 10 mg Sibutramin/d und wurden regelmäßig diätetisch beraten. Insulinpflichtige Diabetiker waren ausgeschlossen. 38% der mit Plazebo und 27% der mit Sibutramin Behandelten brachen die Studie ab. 76% der Patienten litten unter Nebenwirkungen (s.a. Tab. 3), die bei 2% in der Sibutramin-Gruppe zum Studienabbruch führten. Die Gewichtsabnahme war am stärksten nach 6 Monaten und stabilisierte sich dann in der Verum-Gruppe bis zum Studienende bei 12,5% des Anfangsgewichts. In der Plazebo-Gruppe hingegen nahm das Gewicht wieder leicht zu und lag bei Studienende um 6,6% unter dem Ausgangsgewicht. HDL, Triglyzeride und Bauchumfang „besserten“ sich. Der diastolische Blutdruck stieg ebenso wie die Herzfrequenz signifikant an, im Mittel um 1,5 mm Hg bzw. 8/Min.

Andere Pharmaka: Die Behandlung der Adipostas mit dem Hormon Leptin kommt nach jetzigen Erkenntnissen wahrscheinlich nur für wenige Adipöse in Frage. Im JAMA berichtete D.F. Phillips über die s.c. Anwendung unphysiologisch hoher Leptin-Gaben bei Normal- und Übergewichtigen (30). Nach 6 Monaten betrug – unter zusätzlicher hypokalorischer Kost – die Gewichtsabnahme bei der Maximaldosierung 7,2 kg. Als Nebenwirkung traten Hautrötungen an der Injektionstelle auf.

Im N. Engl. J. Med. wurde über die Leptin-Behandlung einer massiv übergewichtigen Neunjährigen mit angeborenem Leptin-Mangel bei ob/ob-Defekt berichtet (31). Die Patientin erhielt 12 Monate lang rekombinantes Leptin in physiologischen Dosen und nahm darunter von 94,4 kg auf 78,0 kg ab. Obwohl sich nach 2 Monaten Antikörper gegen Leptin bildeten, blieb seine Wirkung erhalten, und es zeigten sich keine lokalen Reaktionen.

Kortikotropin Releasing Factor und das verwandte Urocortin hemmen den Appetit und werden derzeit für den Einsatz am Menschen vorbereitet. Neuropeptid-Y-Rezeptoren-Blocker hemmen die Wirkung vom Neuropeptid Y, werden aber wegen ihrer schwachen Wirkung voraussichtlich keine Bedeutung in der medikamentösen Behandlung der Adipositas erlangen. Beta₃-Rezeptor-Agonisten sind zur Zeit in der klinischen Erprobung. Im Tierversuch führen sie durch Steigerung der Thermogenese zur Gewichtsabnahme. Unabhängig vom Gewichtsverlust sinken Insulin- und Glukosekonzentration. Herzfrequenz und Blutdruck bleiben unbeeinflußt, jedoch kommt es gelegentlich zu einem Tremor durch Stimulation der Beta₂-Rezeptoren in der Skelettmuskulatur. Interessant sind auch Befunde zu Wirkungen der Histamin-Rezeptoren im Gehirn. Diese nehmen an der Regulation der Nahrungsaufnahme teil. Durch Stimulation des H₁-Rezeptors wird die Nahrungsaufnahme gebremst; bei Stimulation des H₃-Rezeptors verhält es sich umgekehrt. Diese Rezeptoren haben das Verständnis der Appetitregulation erweitert; klinische Ergebnisse liegen zur Zeit jedoch noch nicht vor.

Fazit: Übergewicht ist vor allem das Resultat der starken Veränderungen in unserem Lebensstil während der letzten 10000 Jahre. Unsere Ahnen, einstmals Sammler und Jäger, wurden zu seßhaften Bauern und Viehzüchtern und sicherten damit die Verfügbarkeit der Nahrung. Die Industrialisierung in den letzten zwei Jahrhunderten hat zudem die körperliche Arbeit heute erleichtert. Die genetische Vorgabe, speziell die Fähigkeit, bei übermäßigem Nahrungsangebot Energie nahezu unbegrenzt als Körperfett speichern zu können, war einst ein Selektionsvorteil während längerer Hungerperioden. In den industrialisierten Ländern führt heute das Mißverhältnis zwischen dieser genetischen Veranlagung, dem üppigen Nahrungsangebot und dem energiesparenden, teilweise auch zum Essen und Trinken verführenden Lebensstil zur Adipositas und zu mit ihr assoziierten Erkrankungen und damit zu Nachteilen.

Eine Änderung der Eß- und Bewegungsgewohnheiten muß also eingeübt werden, um Übergewicht abzubauen. Das ist meist nur mit verhaltenstherapeutischer Begleitung möglich. Ohne Änderung des Lebensstils gibt es dauerhaft keine gewollte Gewichtsreduktion. Medikamente haben in diesem Konzept eine direkt helfende, möglicherweise auch motivierende Funktion. Sie wirken selbst aber nur so lange, wie sie eingesetzt werden und haben zudem eine Reihe von Nebenwirkungen.

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Während in allen Gruppen das Risiko, an Krebs zu sterben, linear mit dem BMI korrelierte, war das Risiko, an kardiovaskulären Erkrankungen zu sterben, graphisch dargestellt, eine U- oder J-förmige Kurve, d.h., das Risiko nahm besonders bei starkem Übergewicht, aber auch bei starkem Untergewicht zu. Interessanterweise erwies es sich, daß starkes Übergewicht bei schwarzen Frauen die Letalität deutlich weniger beeinflußte als bei weißen Frauen und Männern, und dies, obwohl die Adipositas bei schwarzen Frauen besonders häufig vom zentralen, abdominalen Typ ist; offenbar ist diese Fettverteilung bei schwarzen Frauen kein gravierender unabhängiger Risikofaktor.

In den USA haben zur Zeit etwa 33% der Erwachsenen einen BMI zwischen 25 und 30, während bei etwa 22% der BMI > 30 ist. Nur 7% haben einen BMI < 20. Aus diesen Zahlen ist zu ermessen, welchen Einfluß das Übergewicht auf Morbidität und Letalität hat. Die Ergebnisse dieser zusammen mit einer anderen großen Erhebung (2) über die Abhängigkeit der Letalität vom Körpergewicht werden in einem begleitenden Editorial von D.F. Williamson aus Atlanta, USA, kommentiert (3). Ärzte und Patienten werden aufgerufen, nach Überschreiten einer Gewichtszunahme von 4 bis 5 kg in den übergewichtigen Bereich Maßnahmen zur Verhinderung einer weiteren Gewichtszunahme durch Ernährungsumstellung und vermehrte körperliche Aktivität zu ergreifen. Medizinische Gesellschaften und Vertreter des Gesundheitssystems werden aufgefordert, im Interesse einer Prävention des Übergewichts den Dialog mit bisher wenig angesprochenen Partnern zu beginnen: Nahrungsmittelproduzenten, Supermarktketten, Versicherungsorganisationen, Unternehmen, die viele Arbeitnehmer beschäftigen, Städte- und Landschaftsplaner und andere, die Struktur des öffentlichen Lebens beeinflussende Personen. Offenbar wächst die Erkenntnis, daß starke Adipositas nicht in erster Linie ein privates Problem der Betroffenen, sondern ein allgemein gesellschaftliches Problem von gravierendem Ausmaß ist.

Fazit: Oberhalb eines Body-Mass-lndex von 25 nimmt das Relative Sterberisiko allmählich zu. Ab einem Body-Mass-Index von etwa 32 ist der Risikoanstieg sehr steil, besonders bei Männern, die keine weiteren Risikofaktoren haben (z.B. Rauchen, andere Krankheiten).

Literatur

1. Calle, E.E., et al.: N. Eng. J. Med. 1999, 341, 1097.
2. Stevens, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1.
3. Williamson, D.F: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1140.

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