Antwort: >> In unseren kleinen Mitteilungen zur BOND-Studie (s.a. 3) sollte darauf hingewiesen werden, daß in dieser randomisierten Phase-II-Studie mit Cetuximab plus Irinotecan im Vergleich zu einer Monotherapie mit Cetuximab die mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung nur um 2,6 Monate verlängert, nicht aber eine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens erreicht werden konnte. Auf die von der EMEA als Reaktion auf diese Studie am 30. Juni 2004 erfolgte Zulassung von Cetuximab (Erbitux^®) zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem, metastasierendem kolorektalem Karzinom in Kombination mit Irinotecan nach Versagen einer Chemotherapie mit Irinotecan wurde ebenfalls hingewiesen. Anders als der Autor des Leserbriefs halten wir die Behandlung mit Cetuximab angesichts der geringen Ansprechraten und des Fehlens prädiktiver Parameter für das Ansprechen derzeit nicht für einen Standard in der Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. In diesem Zusammenhang muß auch auf die sehr hohen Kosten dieser Therapie hingewiesen werden (bei einer Körperoberfläche von 1,8 m² ca. 31320 EUR für eine Monotherapie und ca. 50088 EUR für die Kombination mit Irinotecan bei einer Therapiedauer von 24 Wochen). Wie kürzlich von amerikanischen Onkologen in einem Artikel zu Recht gefordert, sollten pharmazeutische Hersteller neuer kostenintensiver Arzneimittel mit molekularen Angriffspunkten („Targeted therapy”) verpflichtet werden, frühzeitig Studien zu initiieren, um Patientensubgruppen mit gutem Ansprechen auf diese Substanzen zu identifizieren (4). Derartige Studien wurden von der Firma Merck bisher nicht durchgeführt. Eine Korrelation zwischen der Expression von EGFR in den Tumorzellen, der Zielstruktur von Cetuximab, und dem klinischen Ansprechen besteht nicht. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 31.
2. Cunningham, D., et al. (BOND = Bowel Oncology with Cetuximab Antibody): N. Engl. J. Med. 2004, 351, 337.
3. AMB 2004, 38, 70.
4. Roberts, T.G., und Chabner, B.A.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 501.

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Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse klinischer Phase-II-Studien mit Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen EGFR, bei Patienten mit Irinotecan-refraktären metastasierten kolorektalen Karzinomen zu interpretieren. In einer offenen, multizentrischen unkontrollierten Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit Chemotherapie-refraktären kolorektalen Karzinomen und Expression des EGFR auf den Tumorzellen die antitumoröse Aktivität und Toxizität einer Monotherapie mit Cetuximab untersucht (9). Alle Patienten hatten zuvor Irinotecan (Campto^®; 10) entweder allein oder im Rahmen einer Kombinationschemotherapie erhalten und auf diese Therapie nicht mehr angesprochen. Cetuximab wurde wöchentlich als intravenöse Kurzinfusion verabreicht (400 mg/m² bei der ersten Applikation, 250 mg/m² bei den folgenden Applikationen). Insgesamt wurden 57 Patienten behandelt, von denen nur fünf Patienten ein partielles Ansprechen und 21 Patienten eine stabile Erkrankung zeigten. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) waren vorwiegend Hautreaktionen (akneiforme Hautveränderungen) und unspezifische Symptome, wie körperliche Schwäche, Abgeschlagenheit oder Lethargie.

Im Juli 2004 wurden die vollständigen Ergebnisse einer von Merck finanziell unterstützten, inhaltlich konzipierten und medizinisch bzw. statistisch ausgewerteten europäischen randomisierten, multizentrischen Studie publiziert (11). Patienten mit EGFR-positiven, Irinotecan-refraktären metastasierten kolorektalen Karzinomen wurden entweder mit der Kombination von Irinotecan plus Cetuximab oder nur mit Cetuximab behandelt. Auf das Design dieser Studie, das untersuchte Patientenkollektiv, primäre bzw. sekundäre Endpunkte, Ergebnisse und UAW sind wir bereits ausführlich eingegangen (6). Die wesentlichen Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Sie verdeutlichen, daß sich die Ansprechrate und die mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung signifikant zugunsten der mit der Kombinationstherapie behandelten Gruppe unterscheiden. Ein Unterschied im medianen Überleben ergab sich jedoch nicht. Cetuximab (Erbitux^®) wurde am 30. Juni 2004 von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem kolorektalem Karzinom in Kombination mit Irinotecan zugelassen, die zuvor auf eine Chemotherapie mit Irinotecan nicht mehr angesprochen haben. Diese rasche Zulassung wirft zahlreiche Fragen auf. Angesichts der fehlenden Korrelation zwischen der Expression von EGFR in den Tumorzellen und dem klinischen Ansprechen stellt sich das Problem, ob möglicherweise Mutationen im EGFR bzw. Aktivierung spezieller „Downstream”-Signaltransduktionswege zu einer besseren Identifizierung der von Cetuximab profitierenden Patienten führen können. Leider liegen hierzu bisher keine aussagekräftigen wissenschaftlichen Ergebnisse vor. Die von DakoCytomation in Zusammenarbeit mit Merck propagierte Diagnostik des EGFR-Status anhand eines immunhistochemischen Tests mag zwar als Einschlußkriterium für klinische Studien geeignet sein, verteuert jedoch die Therapie und ist nicht geeignet, das Ansprechen auf Cetuximab vorherzusagen. Auch sind die Gründe für das bessere Ansprechen von Patienten mit deutlichen Hautreaktionen bisher unklar. Ob die von den Autoren der Studie diskutierte individualisierte Dosistitration von Cetuximab, basierend auf dem Auftreten bzw. dem Schweregrad der Hautveränderungen, geeignet ist, die Wirksamkeit zu verbessern, erscheint sehr fraglich.

Zu der Studie von D. Cunningham et al. sind im N. Engl. J. Med. zwei sehr lesenswerte Editorials erschienen, in denen die Kosten neuer Wirkstoffe zur Behandlung kolorektaler Karzinome kritisch diskutiert und die Schwächen dieser als randomisierte Phase-II-, aber nicht als Phase-III-Studie zu bezeichnenden klinischen Prüfung dargestellt werden (12, 13).

Fazit: Cetuximab ist ein neuer chimärer monoklonaler IgG₁-Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist. Die Wirksamkeit von Cetuximab in der Behandlung von Patienten mit Chemotherapie-refraktärem kolorektalem Karzinom als Monotherapie ist gering (Ansprechraten um 10%). Auch in der Kombination mit Irinotecan werden nur Ansprechraten von 23% bzw. eine Verlängerung der medianen Zeit bis zum Progreß der Erkrankung von 2,6 Monaten, nicht aber eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens durch Cetuximab erreicht. Zukünftige Studien müssen sich verstärkt mit molekularen Parametern befassen, mit denen valide und frühzeitig die Patienten identifiziert werden können, die auf Cetuximab ansprechen. Die Indikation für Cetuximab außerhalb klinischer Studien sollte aufgrund der geringen Wirksamkeit und der sehr hohen Kosten (bei einer Körperoberfläche von 1,8 m² ca. 31320 EUR für eine Monotherapie und ca. 50088 EUR für die Kombination mit Irinotecan über 24 Wochen) sehr kritisch geprüft und Alternativen überlegt werden. Der Stellenwert von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan oder 5-FU bzw. Oxaliplatin-haltigen Therapiestrategien in der primären Therapie metastasierter kolorektaler Karzinome ist unklar.

Literatur

1. Baselga, J., und Arribas, J.: Nat. Med. 2004, 10, 786.
2. AMB 2001, 35, 47b.
3. AMB 2003, 37, 28.
4. AMB 2003, 37, 78.
5. AMB 2003, 37, 23.
6. AMB 2004, 38, 31.
7. AMB 2004, 38, 53.
8. Cappuzzo, F., et al.: J. Natl. Cancer. Inst. 2004, 96, 1133.
9. Saltz, L.B., et al.: J. Clin. Oncol. 2004, 22, 1201.
10. AMB 2002, 36, 3.
11. Cunningham, D., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 337.
12. Schrag, D.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 317.
13. Erlichman, C., und Sargent, D.J.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 391.

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Cetuximab ist ein chimärer (Maus-Mensch) monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen den ”Epidermal Growth Factor Receptor” (EGFR) gerichtet ist. Die EGFR-Familie besteht aus vier strukturell ähnlichen Tyrosinkinasen (HER-1 bis HER-4), die nach Bindung der jeweiligen Liganden wichtige zelluläre Vorgänge, wie Proliferation und Differenzierung, auslösen. Da EGFR von verschiedenen soliden Tumoren (z.B. gastrointestinale Karzinome) verstärkt exprimiert werden, sind verschiedene Wirkstoffe entwickelt worden, die eine Bindung des Liganden (z.B. durch monoklonale Antikörper) oder eine Signaltransduktion (z.B. durch kleine Moleküle als Inhibitoren der Tyrosinkinasen) verhindern sollen (1). Über klinische Erfahrungen mit einigen dieser sehr teuren Substanzen, Trastuzumab (Herceptin^®; vgl. 2) und Gefitinib (Iressa^®; vgl. 3), haben wir bereits berichtet.

Cetuximab wurde bisher vorwiegend in Phase I/II-Studien bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen untersucht. Hierbei zeigte sich, daß eine Kombination des Antikörpers mit Irinotecan (Campto^®) auch nach Versagen von Irinotecan wirksamer zu sein schien als die Monotherapie mit Cetuximab. Auf dem letztjährigen Kongreß der American Society of Oncology wurden erste Ergebnisse einer von Merck unterstützten randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (BOND-Studie) vorgestellt, in der Patienten mit EGFR-positiven, Irinotecan-refraktären metastasierten kolorektalen Karzinomen entweder mit der Kombination von Irinotecan plus Cetuximab oder nur mit Cetuximab behandelt wurden (4). Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate, sekundäre Endpunkte die Zeit bis zum Progress der Erkrankung und das Gesamtüberleben. Von 576 hinsichtlich Expression von EGFR getesteten Patienten waren 470 EGFR positiv, und 329 wurden im Verhältnis 2:1 zugunsten der kombinierten Therapie randomisiert. Gründe für die Patientenselektion wurden im Abstract nicht mitgeteilt. Die Zusammensetzung des Patientenkollektivs hinsichtlich Zahl und Art der Vorbehandlungen sowie zuletzt erhaltener Irinotecan Dosis war sehr heterogen. Ansprechraten (23% vs. 11%) und mediane Zeit bis zum Progress (4,1 vs. 1,5 Monate) waren nach Irinotecan plus Cetuximab signifikant günstiger als nach Cetuximab alleine. Für das mediane Gesamtüberleben (8,6 vs. 6,9 Monate) waren die Unterschiede jedoch nicht signifikant. Überraschenderweise fand sich keine eindeutige Korrelation zwischen dem Prozentsatz der EGFR exprimierenden Tumorzellen bzw. Intensität der EGFR- Anfärbung und Ansprechrate auf Cetuximab. Insgesamt traten 211 ernste Nebenwirkungen auf, von denen 65 (31%) als möglicherweise durch die Studienmedikation ausgelöst interpretiert wurden. Neben bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Irinotecan (z.B. Diarrhö; vgl. 5) traten unter Cetuximab häufig akneiforme Hautveränderungen und allergische Reaktionen auf. Patienten mit deutlicher Hauttoxizität zeigten sowohl in der Kombinations- als auch in der Monotherapie ein besseres Ansprechen und längeres Überleben als Patienten ohne Hauttoxizität. Die Gründe hierfür sind unklar.

Fazit: Cetuximab ist ein neuer, gegen den EGFR gerichteter monoklonaler Antikörper, dessen Stellenwert für die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms derzeit noch nicht beurteilt werden kann. Nur als Abstract vorliegende Ergebnisse einer größeren randomisierten Studie sprechen für eine begrenzte Wirksamkeit dieses Antikörpers bei Irinotecan-refraktären, metastasierten kolorektalen Karzinomen. Diese Fakten wurden leider in dem oben genannten Schreiben der Firma Merck nicht erwähnt. Auch fehlte der Hinweis, daß Patienten in Deutschland mit diesem Antikörper nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien behandelt werden sollten. Derartige Informationsschreiben sind somit eher als versteckte Werbung zu bezeichnen und helfen weder Ärzten noch Patienten.

Literatur

1. Nicolella, D., et al.: Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003, 47, 261.
2. AMB 2000, 34, 61.
3. AMB 2003, 37, 23 und 39.
4. Cunningham, D., et al. (BOND = Bowel Oncology With Cetuximab Antibody): Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, 22, 252 (Abstract # 1012).
5. AMB 2002, 36, 3.

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