Fazit: Hydrochlorothiazid (HCT; meist in antihypertensiven Kombinationspräparaten enthalten) scheint bei Langzeitanwendung das Risiko für nicht melanozytären Hautkrebs (Plattenepithelkarzinom der Lippen, Spinaliome, Basaliome) signifikant zu erhöhen. Da es sicherere Alternativen gibt, sollte HCT bei Risikopatienten für Hautkrebs und bei jüngeren Patienten mit absehbar langer Therapiedauer nicht mehr in erster Linie angewendet werden. Hinweise für eine Assoziation von Lungenkrebs und der Langzeitanwendung von ACE-Hemmern bedürfen dagegen erst einer Bestätigung durch weitere Studien. bitte Artikel Abonnieren==>>

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Neue Leitlinie europäischer Fachgesellschaften zur arteriellen Hypertonie 2018, 52, 76
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Neue Metaanalyse zur Letalität unter Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen bei Patienten mit Tumoranämie

Auf Metaanalysen zu Wirksamkeit und Risiken der rekombinanten humanen Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffe (erythropoiesis-stimulating agents = ESA) zur Behandlung der Anämie bei Tumorpatienten sind wir in den letzten Jahren wiederholt eingegangen (1-3). Diese Metaanalysen basierten auf Auswertung der in der Fachliteratur publizierten klinischen Studien. Eine aktuelle, umfassende Metaanalyse hat demgegenüber individuelle Patientendaten von insgesamt 53 randomisierten kontrollierten Studien (RCT) mit 13 933 Patienten ausgewertet, von denen 7 634 (55%) mit ESA behandelt wurden und 6 299 (45%) im Kontroll-Arm waren (4). Diese Metaanalyse wurde unter Leitung deutscher Hämatologen und Biometriker sowie Schweizer Epidemiologen durchgeführt und vom Bundesministerium für Bildung und Forschung, der medizinischen Fakultät der Universität Köln und Oncosuisse finanziell unterstützt. Für diese Analyse haben auch pharmazeutische Hersteller von ESA (Johnson & Johnson, Hoffmann-La Roche, AMGEN) sowie die Leiter internationaler klinischer Studien Daten zur Verfügung gestellt. Eine Chemotherapie zur Behandlung der Tumorerkrankung (vorwiegend Mammakarzinom und gynäkologische Tumore sowie Bronchialkarzinom) erhielten die Patienten in 38 der 53 eingeschlossenen klinischen Studien (72%), eine Bestrahlung in drei (6%) und eine kombinierte Behandlung (Chemotherapie plus Bestrahlung) in fünf (9%) der berücksichtigten RCT. In weiteren fünf RCT (9%) wurden weder eine Chemo- noch eine Strahlentherapie verabreicht. Primäre Endpunkte der Metaanalyse waren Letalität während der aktiven Studienphase (Zeitraum von Randomisierung bis 28 Tage nach Beendigung der Studie) und Gesamtüberleben aller Patienten bzw. der Patienten unter Chemotherapie. Gleichzeitig wurde die Qualität der Studien (z.B. Verfahren der Randomisierung, Verblindung, langfristige Beobachtung, vorzeitiger Abbruch) bewertet. Die Gabe von ESA erhöhte die Letalität während der aktiven Studienphase (Hazard Ratio = HR: 1,17; 95%-Konfidenzintervall = CI: 1,06-1,30) und verschlechterte das Gesamtüberleben (HR: 1,06; CI: 1,00-1,12). Auch bei den 10 441 Patienten mit Chemotherapie erhöhte die Gabe von ESA die Letalität (HR: 1,10; CI: 0,98-1,24) und verschlechterte das Gesamtüberleben (HR: 1,04; CI: 0,97-1,11). Bemerkenswert waren die Defizite in der Qualität der RCT. So wurde nur in 16 der 53 Studien (30%) über die Art der Randomisierung adäquat berichtet. Das Überleben war primärer Endpunkt in nur fünf (9%) und sekundärer Endpunkt in 15 (28%) der RCT. Etwa ein Viertel der Studien wurde vorzeitig beendet. Obwohl die eingeschlossenen Studien klinisch sehr unterschiedliche Patientenkollektive und verschiedene ESA bzw. Applikationsintervalle der ESA umfassten, war die Heterogenität der Ergebnisse hinsichtlich der primären Endpunkte in den RCT sehr gering. Aussagen zu Auswirkungen eines On-label- bzw. Off-label-use der ESA auf die primären Endpunkte waren nicht möglich. Diese Metaanalyse konnte die in klinischen Studien früher geäußerte Vermutung nicht bestätigen, nämlich dass eine ungleiche Verteilung der initialen Patientenmerkmale zwischen experimentellem und Kontrollarm die erhöhte Letalität unter ESA erklären könnte. Erhöhte Letalität und Verschlechterung des Gesamtüberlebens unter bzw. nach Gabe von ESA waren in den RCT mit guter Qualität eher deutlicher, und es ergaben sich keine Hinweise auf eine ungleiche Verteilung der initialen Patientenmerkmale mit prognostischer Bedeutung. Darüber hinaus fand sich keine eindeutige Korrelation zwischen Behandlung mit ESA, Hämoglobin(Hb)-Wert bei Studienbeginn, Hb-Zielwert, geplanter Dosierung der ESA und Letalität. Auffällig war jedoch, dass Patienten mit niedrigen Hämatokrit-Werten (< 0,235) bei Studienbeginn, die mit ESA behandelt wurden, ein höheres Letalitätsrisiko hatten als andere Subgruppen. Die Autoren der Metaanalyse vermuten, dass niedrige Hämatokrit-Werte als Marker einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung und erhöhter Anfälligkeit gegenüber den negativen Effekten der ESA gelten könnten.

Fazit: Eine Metaanalyse, die auf der Auswertung individueller Patientendaten in insgesamt 53 randomisierten kontrollierten Studien basiert, bestätigt die erhöhte Letalität und Verkürzung des Gesamtüberlebens bei Tumorpatienten unter bzw. nach Behandlung mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESA). Die ausführlichen Hinweise zur Verordnung von ESA bei Tumorpatienten mit Chemotherapie-assoziierter Anämie, die wir zitiert haben (3), müssen deshalb ebenso wie die zugelassenen Anwendungsgebiete der ESA sorgfältig beachtet werden. Zukünftige Metaanalysen werden sich der Beeinflussung der Lebensqualität und der potenziellen Stimulation des Tumorwachstums durch ESA widmen.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 12.
2. AMB 2005, 39, 13.
3. AMB 2008, 42, 70b.
4. Bohlius, J., et al.: Lancet 2009, 373, 1532.

Schlagworte zum Artikel:

Anämie, Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe, Erythropoietin, ESA, Karzinome, Mammakarzinom, Tumoranämie,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 47

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot? 2011, 45, 81

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Leserbrief: Pulmonale unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Gefitinib. Erratum und Richtigstellung 2003, 37, 39c

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Behandlung des fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinoms (SCLC) mit Cisplatin und Irinotecan: Fortschritt gegenüber etablierten Protokollen? 2002, 36, 69b

Polychemotherapie des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms mit Cisplatin und Gemcitabin 2000, 34, 38a

Randomisierte Studie zur Wirksamkeit von Gemcitabin plus Cisplatin beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) 1999, 33, 30a

Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zur diagnostischen Abklärung und Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) 1997, 31, 94a

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^® geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427.
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8.
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2.
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254.
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506.
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230.
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487 . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559.
9. AMB 2008, 42,57.
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946.
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232.
18. AMB 2005, 39, 01 und AMB2007, 41, 01.
19. AMB 2009, 43,17.
20. AMB 2006, 40, 38b.

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?

Frage von Dr. F.R.: >> In der DMW vom Oktober 2011 wird die US-amerikanische NLST-Studie zitiert, welche ergeben habe, dass durch Screening-Thorax-CT von Risikopatienten (Raucher mit > 30 Packungsjahren) die Mortalität am Lungenkarzinom um 20% habe reduziert werden können. Dies würde einen Paradigmenwechsel im Umgang mit diesem Tumor bedeuten. Täglich wird man in Klinik und Praxis von Rauchern gefragt, ob man denn nicht „einfach mal gucken könne“. Verhält es sich so, dass von nun an jeder Raucher, der mit 55 Jahren 30 Packungsjahre erreicht hat, jährlich ein Low-Dose-Thorax-CT bekommen soll? <<

Antwort: >> Das Lungenkarzinom ist die führende Todesursache bei den malignen Tumoren. Die Mortalität hat sich trotz intensiver diagnostischer und therapeutischer Bemühungen in den letzten Jahrzehnten nur wenig verbessert. Nur 15% der Patienten überleben fünf Jahre nach der Diagnose.

In den 1980er Jahren konnten mehrere Untersuchungen zum Screening des Lungenkarzinoms mittels konventionellem Röntgen keinen Überlebensvorteil nachweisen. Jedoch eröffnete die CT-Technik durch besseres Erkennen kleinerer Tumoren prinzipiell neue Möglichkeiten.

Nach mehreren unkontrollierten Untersuchungen (1, 2) wurden im August 2011 die Ergebnisse des National Lung Screening Trials publiziert (3). Es handelt sich dabei um eine vom amerikanischen Nationalen Krebsinstitut initiierte Untersuchung, die erstmals eine Kontroll-Gruppe einschloss. Die Teilnehmer waren Raucher oder Exraucher im Alter zwischen 55 und 74 Jahren mit mindestens 30 Packungsjahren Zigarettenkonsum. 53.454 Personen wurden in zwei Gruppen randomisiert und jährlich mit konventionellen Röntgenaufnahmen (n = 26.732) oder Niedrigdosis-CT (n = 26.722) drei Jahre lang untersucht. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. In der CT-Gruppe starben 247 Teilnehmer pro 100.000 Personenjahre an Lungenkrebs, in der Gruppe mit konventionellem Röntgen waren es 309. Das entspricht einer relativen Risikoreduktion von 20,0% (95%-CI: 6,8-26,7; p = 0,004). Die Zahl der CT-Untersuchungen (Number needed to screen), die erforderlich war, um einen Todesfall an Lungenkrebs zu verhindern, lag bei 320. Die Gesamtletalität war in der CT-Gruppe gegenüber der Kontroll-Gruppe um 6,7% niedriger (CI: 1,2-13,6; p = 0,02), was ausschließlich an der geringeren Zahl der Todesfälle an Lungenkrebs lag. Damit konnte für das CT-Screening erstmalig ein Überlebensvorteil gezeigt werden. Die Aussagekraft der Untersuchung ist aber aus mehreren Gründen eingeschränkt, wie die Untersucher selbst einräumen.

Die Gesamtzahl positiver Befunde war in der CT-Gruppe mit 24,2% dreimal so groß wie in der Vergleichgruppe (6,9%). 96,4% der positiven CT-Befunde und 94,5% der positiven Röntgenbefunde waren falsch-positiv. Der Prozentsatz an Komplikationen durch notwendige weitergehende Untersuchungen war mit 1,4% zwar gering, allerdings waren die diagnostischen Methoden und Algorithmen an den 33 Untersuchungszentren auch nicht uniform. Die Untersuchung lässt offen, welche psychischen Probleme die falsch-positiven Befunde bei Gesunden verursacht haben. Die Untersuchungs-Adhärenz war mit > 90% ungewöhnlich hoch. Auch waren die Studienteilnehmer jünger und hatten eine bessere Bildung als nach dem U.S. Census survey of tobacco use zu erwarten war (4). Dies wirft die Frage auf, ob diese Studienergebnisse auf ein Vorsorgeprogramm unter Alltagsbedingungen übertragbar sind.

Mögliche Schäden durch die Strahlenexposition eines CT-Screenings sind bisher unzureichend bekannt (5; vgl. auch 6), selbst wenn sie vermutlich geringer sind als bei einer Mammographie.

Es gibt Hinweise auf eine Überdiagnostik in der CT-Gruppe, weil die Zahl der Tumore deutlich größer war als in der Vergleichsgruppe. Es ist unklar, welche gesundheitsökonomischen Ressourcen für ein solches CT-Screening benötigt würden. Schließlich fehlt ein Kosten-/Nutzen-Vergleich mit Präventionsprogrammen zur Reduktion des Tabakkonsums. Daher kann aus den Ergebnissen dieser Untersuchung noch keine allgemeine Empfehlung zum Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT abgeleitet werden. Verschiedene medizinische Fachgesellschaften haben Arbeitsgruppen eingerichtet, um die offenen Fragen zu klären, wobei noch ausstehende Ergebnisse weiterer Studien einbezogen werden sollen (7).

Eine Stellungnahme für Früherkennungsuntersuchungen mit Niedrigdosis-CT im Einzelfall durch die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und die Deutsche Röntgengesellschaft ist im Internet abrufbar (8). <<

Literatur

1. International EarlyLung Cancer Action Program Investigators: N. Engl. J. Med. 2006,355,1763.  Errata: N. Engl. J. Med. 2008, 359, 877. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1875. N. Engl. J.Med. 2008, 358, 1862.
2. Bach, P.B., et al.:JAMA 2007, 297, 953.   Erratum: JAMA 2007, 298, 518.
3. NLST = NationalLung Screening Trial: N. Engl. J. Med. 2011, 365,395. 
4. http://riskfactor.cancer.gov/studies/tus-cps
5. Berrington de Gonzáles,A., et al.: J. Med. Screen.2008, 15, 153. 
6. AMB 2011, 45,54b.
7. http://iaslc.org/policies/statement-on-ct-screening/ 
8. http://www.sdgp.de/fileadmin/pneumologie/… 

Schlagworte zum Artikel:

Bronchialkarzinom, Computertomographie, CT, Lungenkarzinom,

Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT

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Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT

*Bronchialkarzinom, Screening bei Risikopatienten mit Niedrigdosis-CT? *Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT*Computertomographie, Screening bei Risikopatienten für Lungenkarzinom mit Niedrigdosis-CT? *Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT*CT, Screening bei Risikopatienten für Lungenkarzinom mit Niedrigdosis-CT? *Lungenkarzinom, Screening bei Risikopatienten mit Niedrigdosis-CT? Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^®geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427. 
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8. 
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2. 
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254. 
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506. 
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230. 
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487  . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559. 
9. AMB 2008, 42,57. 
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946. 
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232. 
18. AMB 2005, 39, 01  und AMB2007, 41, 01. 
19. AMB 2009, 43,17. 
20. AMB 2006, 40, 38b. 

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln

Fazit: Für die Wirkstoffkombination aus Saxagliptin plus Metformin (Komboglyze^®), die für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen ist, die mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, wurde ein … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Vor diesem Hintergrund sind molekulare Analysen, die eine bessere, frühzeitige Identifizierung von Patientensubgruppen mit NSCLC und Ansprechen auf Gefitinib ermöglichen, von großer klinischer Bedeutung. Unabhängig voneinander haben jetzt zwei Arbeitsgruppen im N. Engl. J. Med. und in Science Ergebnisse an Patienten aus den USA und Japan publiziert, die als Ursache des unterschiedlichen Ansprechens auf Gefitinib genetische Veränderungen im EGFR ergaben (6, 7). In der Untersuchung von T.J. Lynch et al. wurde Tumormaterial zum Zeitpunkt der Diagnose von 9 Patienten, die zumindest ein partielles Ansprechen des NSCLC auf eine Monotherapie mit Gefitinib zeigten, molekular hinsichtlich somatischer Mutationen im Gen für den EGFR analysiert (6). Verglichen wurden diese Ergebnisse mit molekularen Befunden an (a) Tumorproben von Patienten mit NSCLC, die nicht auf Gefitinib ansprachen, (b) kein Gefitinib erhalten hatten, (c) extrapulmonalen Tumoren und (d) Tumorzelllinien. Bei 8 von 9 Patienten mit NSCLC und Ansprechen auf Gefitinib, aber bei keinem der 7 Patienten ohne Ansprechen auf Gefitinib, fanden sich heterozygote somatische Mutationen innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne des Gens für den EGFR (Deletionen oder Substitution einer Aminosäure). Diese Mutationen betrafen die ATP-Bindungsstelle in der Tyrosinkinase-Domäne und führten zu einer Zunahme der Funktion des EGFR („Gain-of-function”-Mutation). Mit Hilfe von In-vitro-Transfektionsexperimenten konnte gezeigt werden, daß diese Mutationen vermutlich die Interaktion zwischen Gefitinib und der Tyrosinkinase stabilisieren und dadurch die inhibitorische Wirkung von Gefitinib verstärken. Ähnliche Mutationen fanden sich bei 2 von 25 Patienten mit NSCLC, die kein Gefitinib erhalten hatten. Keine der 95 Proben von extrapulmonalen Tumoren und der 108 untersuchten Tumorzelllinien zeigten derartige Mutationen in der kodierenden Region des EGFR-Gens.

Die Untersuchungen von J.G. Paez an 119 Patienten mit NSCLC aus den USA und Japan bestätigen diese Ergebnisse und ergaben interessante ethnische Unterschiede in der Häufigkeit von somatischen Mutationen im EGFR-Gen zwischen japanischen (15/58) und nordamerikanischen (1/61) Patienten (7). Zusätzlich durchgeführte Analysen bei 5 Patienten mit gutem Ansprechen auf Gefitinib zeigten somatische Mutationen in allen 5 Tumorproben, wohingegen sich bei 4 Patienten ohne Ansprechen keine Mutationen fanden.

Verschiedene lesenswerte Editorials weisen auf die paradigmatische Bedeutung dieser beiden Untersuchungen für zukünftige klinische Prüfungen bei Tumorerkankungen hin, in denen neue Substanzen mit molekular definierten Angriffspunkten (sogenannte „Targeted therapy”) getestet werden (8-10). Die bisher verfolgte Strategie („Gießkannenprinzip”), große Patientenkollektive im Rahmen klinischer Studien oder „Expanded Access Programme” zu behandeln, obwohl frühzeitig deutlich wird, daß nur ein relativ kleiner Prozentsatz der Patienten von der Prüfsubstanz profitiert, scheint unter zellbiologischen, insbesondere aber unter ethischen und pharmakoökonomischen Gesichtspunkten nicht mehr vertretbar zu sein. Wie in einem dieser Editorials zu der Untersuchung von T.J. Lynch et al. zu Recht betont wird (8), sollte die Austestung der „Targeted therapy” hinsichtlich klinischer Wirksamkeit und Sicherheit zukünftig in zwei Schritten erfolgen. Nach Identifizierung einer molekularen Zielstruktur und eines therapeutischen Liganden (meistens ein Inhibitor) muß versucht werden, anhand sorgfältiger, parallel zu den klinischen Prüfungen durchgeführter molekularer Analysen die Patienten rasch zu identifizieren, die von einer neuen Substanz tatsächlich profitieren. Dadurch kann vermieden werden, daß Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen teure Substanzen erhalten, von denen sie nicht profitieren, die aber zu potenziell schweren UAW führen können und deren mittel- bzw. langfristige Toxizität noch unbekannt ist.

Fazit: Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und gutem Ansprechen auf eine Monotherapie mit Gefitinib zeigen häufig aktivierende Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des Gens für den Rezeptor für den „epidermal growth factor” (EGFR), die zu einer durch Gefitinib inhibierbaren Zunahme der Funktion des EGFR führen. Gründliche Analysen der für das klinische Ansprechen bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen verantwortlichen molekularen Mechanismen sind dringend erforderlich, um die „Targeted therapy”, z.B. mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, tatsächlich gezielt einzusetzen und unnötige Behandlungen mit teuren, aber zum Teil auch toxischen neuen Substanzen zu vermeiden.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 1 und 28.
2. Staudt, L.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1777.
3. AMB 2003, 37, 23 und 39c.
4. Giaccone, G., et al. (INTACT 1): J. Clin. Oncol. 2004, 22, 777.
5. Herbst, R.S., et al. (INTACT 2): J. Clin. Oncol. 2004, 22, 785.
6. Lynch, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2129.
7. Paez, J.G., et al.: Science 2004, 304, 1497.
8. Green, M.R.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2191.
9. Minna, J.D., et al.: Science 2004, 304, 1458.
10. Anonym: Nat. Med. 2004, 10, 553.

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Am 11. Juni 2003 eröffnete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte das Stufenplanverfahren der Phase II (Anhörung). Es macht den Herstellern von Arzneimitteln, die Betacaroten enthalten, die Auflage, in die Patienteninformation die Gegenanzeige ”Raucher” aufzunehmen, um einen kostenpflichtigen Bescheid und eine Fortsetzung des Stufenplanverfahrens mit möglicherweise weiteren Sanktionen zu vermeiden.

Nach der Roten Liste ist Betacaroten nur in zwei nicht umsatzstarken Dermatika enthalten. Trotzdem ist der Vorgang interessant: Er erinnert an die Häufigkeit des Bronchialkarzinoms bei Rauchern und an die Versuche, diesem selbstgemachten Risiko durch umsatzfördernde pharmakologische Maßnahmen zu begegnen. Er erinnert außerdem an die lange Zeit, die zwischen wissenschaftlicher Kenntnis und behördlicher Maßnahme vergeht.

Literatur

1. ATBC = Alpha-Tocopherol, Beta Caroten cancer prevention study group: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 1029; s.a. AMB 1996, 30, 53.
2. Omenn, G.S., et al. (CARET = Beta-Carotene And Retinol Efficacy Trial): N. Engl. J. Med. 1996, 334, 1150.

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Antwort: >> Es ist richtig, daß Gefitinib (Iressa, ZD1839) durch das zuständige japanische Ministerium (Ministry of Health, Labor and Welfare; MHLW) im Juli 2002 für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder rezidiviertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom zugelassen wurde. Nach einer Mitteilung von AstraZeneca auf ihrer Website (www.astrazeneca-us.com/news) wurde Gefitinib (Iressa) Anfang Mai 2003 von der Food and Drug Administration (FDA) auch in den USA zugelassen.

Die Zahl ”etwa 19000” bezog sich nicht auf die weltweit, sondern in Japan bis Dezember 2002 mit Gefitinib behandelten Patienten. In Japan sind nach aktuellen Angaben des MHLW bis Ende Januar 2003 ungefähr 23500 Patienten mit Gefitinib behandelt und 644 UAW, darunter 473 pulmonale UAW, berichtet worden. Insgesamt sind 183 Todesfälle in Zusammenhang mit der Einnahme von Gefitinib aufgetreten. Akute Lungenerkrankungen und/oder interstitielle Pneumonitis waren für 173 dieser Todesfälle verantwortlich.

Bereits kurz nach der Zulassung von Gefitinib in Japan hat das zuständige Ministerium im Oktober 2002 einen ”Yellow letter” verschickt, um verordnende Ärzte darüber zu informieren, daß die Gabe von Gefitinib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom zu 13 Todesfällen geführt hatte. Am 13. Dezember 2002 waren bereits 124 Todesfälle aufgrund schwerwiegender, unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) nach Gefitinib registriert worden. Das Ministerium hielt deshalb noch im Dezember 2002 weitere Sicherheitsmaßnahmen für notwendig (u.a. eine Verabreichung von Gefitinib nur durch in der Behandlung von Bronchialkarzinomen erfahrene Ärzte, einen Krankenhausaufenthalt von 4 Wochen nach Beginn der Therapie und einen sehr vorsichtigen Einsatz von Gefitinib bei Patienten mit bekannter interstitieller Pneumonitis oder anderen Lungenerkrankungen).

Eine ausführliche Darstellung zu Gefitinib (u.a. Wirkungsmechanismus, klinische Studien, japanische Erfahrungen) findet sich im ISDB Newsletter (Hama, R., und Sakaguchi, K.: 2003, 17, 6). Die von den Autoren dieses Artikels geforderte gründliche Überprüfung aller vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Gefitinib und des Zulassungsverfahrens dieser Substanz in Japan halten wir für gerechtfertigt.

Wir haben wiederholt auf die unzureichende Transparenz hinsichtlich UAW, die im Rahmen klinischer Studien bzw. ”Expanded Access Programmen” und ”Named Patient Use” auftreten, hingewiesen. Auch im Fall von Gefitinib wurde die Auslösung interstitieller Lungenerkrankungen durch diese Substanz von Astra Zeneca zunächst in Frage gestellt, und die anläßlich internationaler Krebskongresse im vergangenen Jahr publizierten Abstracts (s. AMB 2003, 37, 23) haben leider nicht ausdrücklich auf die auch in diesen Studien beobachteten schweren pulmonalen UAW hingewiesen. Die von Ihnen vorgenommene Berechnung der Inzidenz an interstitiellen Lungenerkrankungen, basierend auf den im Rahmen von klinischen Studien bzw. ”Expanded Access Programmen” behandelten Patientenzahlen, erscheint uns deshalb wenig valide. <<

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