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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

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Im November 2003 ist nun eine direkt vergleichende Untersuchung mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) Valsartan (Diovan^®, Provas^®) und einem ACE-Hemmer (Captopril) bei Herzinfarkt erschienen (2; s.a. 3). In diese doppeltblinde Studie wurden etwa 15000 Patienten mit Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt eingeschlossen. Sie erhielten – zusätzlich zur Basistherapie – täglich bis zu 320 mg Valsartan, bis zu 150 mg Captopril oder bis zu 80 mg Valsartan plus 150 mg Captopril. Die Dosierungen wurden nach Maßgabe des Blutdrucks und der Wirkung auf die Herzinsuffizienz so nah wie möglich an die genannten Maxima herangeführt.

Während der Beobachtungszeit von etwa zwei Jahren war die Letalität (primärer Endpunkt) in den drei Gruppen praktisch gleich (etwa 20%). Auch die vorher festgelegten sekundären Endpunkte kardiovaskulärer Tod oder Herzinfarkt (ca. 23%), kardiovaskulärer Tod oder Herzinsuffizienz (ca. 27%), kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Reanimation oder Schlaganfall (ca. 33%) waren in allen drei Gruppen gleich häufig.

Damit bestätigt sich erneut, daß ACE-Hemmer und AT-II-RB gleich stark wirksam sind, wenn sie in optimaler Dosis gegeben werden. Die Kombination brachte keine zusätzlichen Effekte. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zur vielbeworbenen CHARM-Studie (1), deckt sich aber mit der Val-HeFT-Studie (6). Somit kann derzeit keine Empfehlung zur Kombinationsbehandlung ausgesprochen werden, vielmehr sollte darauf geachtet werden, daß der verwendete ACE-Hemmer (bzw. alternativ der AT-II-RB) ausreichend hoch dosiert wird.

Die Autoren schließen ihre Arbeit mit dem Satz: Die Wahl zwischen den alternativen Behandlungsmöglichkeiten hängt ab von der ärztlichen Erfahrung (mit dem Medikament), der Verträglichkeit, der Sicherheit und der Bequemlichkeit der Anwendung und den Kosten der Behandlung (320 mg Valsartan kosten etwa 2,50 EUR, 150 mg Captopril 0,50 EUR).

Die Kosten der Behandlung werden also durchaus als ein Argument für oder gegen im Übrigen gleichwertige Therapien benannt. In Leitlinien, die in Deutschland veröffentlicht werden, sind erstaunlicherweise die Kosten der Medikamente oft nicht erwähnt (z.B. Neue Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga; 4). Das verführt dazu, Preisbewußtsein nicht zu entwickeln, Preishürden nicht zu sehen und teuer zu verordnen. In einem Editorial im selben Heft des N. Engl. J. Med. (5) sind die Kosten dagegen das entscheidende Argument. Dort heißt es: ”Die Verträglichkeit von Valsartan und Captopril ist gut. Die Erfahrungen mit ACE-Hemmern bei Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt beruhen jetzt auf der Behandlung von etwa 100000 Patienten. Die klinische Erfahrung mit AT-II-RB ist noch beschränkt. In den Vereinigten Staaten ist es vier- bis sechsmal teurer, Valsartan in der von Pfeffer erprobten Dosierung zu benutzen als Captopril. Daher bleiben ACE-Hemmer logischerweise die Primärtherapie (bezogen auf AT-II-RB) für Risikopatienten nach akutem Myokardinfarkt.”

Fazit: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt ist die Behandlung mit dem ACE-Hemmer Captopril oder mit dem AT-II-RB Valsartan zusätzlich zur Standardtherapie gleich wirksam. Aus Kostengründen sollte nur dann mit AT-II-RB behandelt werden, wenn der ACE-Hemmer nicht vertragen wird (z.B. Husten, Angioneurotisches Ödem).

Literatur

1. AMB 2003, 37, 90.
2. Pfeffer, M.A., et al. (VALIANT = VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial): N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1893.
3. AMB 2001, 35, 73.
4. Zidek, W., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2003, 128, 2468.
5. Mann, D.L., und Deswal, A.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1963.
6. Cohn, J.N., et al. (Val-HeFT = Valsartan Heart Failure Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1667; s.a. AMB 2002, 36, 19.

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Die klinischen Ereignisse nach einem Monat unterschieden sich zwischen beiden Gruppen nicht signifikant. Im Trend schnitten die mit Captopril behandelten Patienten etwas besser ab. In der Captopril-Gruppe gab es 16,4% Todesfälle und in der Losartangruppe 18,2% (p = 0,06). Der Plötzliche Herztod trat unter Captopril bei 7,4% und unter Losartan bei 8,7% der Patienten ein (p = 0,07). Reinfarkt und Schlaganfall waren etwa gleich häufig. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug in der Studie 2,7 Jahre. Der Trend zu Gunsten des Captoprils blieb auch in den folgenden Monaten bestehen und wurde in allen untersuchten Subgruppen gefunden.

Der einzige Unterschied zu Gunsten von Losartan bestand in der besseren Verträglichkeit. Die Therapie wurde seltener abgebrochen (17% vs. 23%), und die klassischen UAW waren signifikant seltener (Husten: 9,3% vs. 18,7%; Angioödem: 0,4% vs.0,8%; Verlust des Geschmackssinns: 0,6% vs. 2,7%).

Abschließend soll erwähnt werden, daß die Firma MSD mit einer „bedingungslosen Spende“ zur Studie beigetragen hat. Zwei von 16 Mitgliedern des „Steering Committee“ waren Beschäftigte von MSD, jedoch nicht stimmberechtigt. Weitere Verbindungen zu den Herstellern wurden nicht deklariert. Es scheint sich also bei der OPTIMAAL-Studie um eine wirklich unabhängige Studie zu handeln, die deshalb im ARZNEIMITTELBRIEF erwähnt werden muß.

Fazit: Die Autoren der OPTIMAAL-Studie haben in einer großen randomisierten Untersuchung nachgewiesen, daß Patienten mit Herzinfarkt und Herzinsuffizienz mit einem ACE-Hemmer weiterhin sehr gut behandelt sind. Die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei dieser Indikation wahrscheinlich nicht besser wirksam, jedoch nebenwirkungsärmer, aber auch teurer.

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Auch ökonomisch sind die RAAS-Hemmstoffe ein großer Erfolg. In Deutschland entfallen bei den Indikationen Hochdruck und Herzinsuffizienz mittlerweile über 50% aller Verordnungen auf Hemmstoffe des RAAS und über 80% des Arzneimittelumsatzes in diesem Marktsegment werden mit diesen Substanzen erzielt (über 3 Mrd. DM/Jahr). Auch die Dynamik des Zuwachses ist beeindruckend: in jedem der vergangenen Jahre hat die Verordnungshäufigkeit der RAAS-Hemmstoffe um 10-20% zugenommen, und ein Ende dieser Expansion ist nicht in Sicht.

ACE-Hemmer sind vermutlich die am intensivsten untersuchte Substanzgruppe in der Medizin. Es gibt eine riesige Datenfülle, die belegt, daß ACE-Hemmer den Blutdruck, die Linksherzhypertrophie, die linksventrikuläre Funktion und die Proteinurie bei Diabetes und Niereninsuffizienz positiv beeinflussen. Darüber hinaus vermindern ACE-Hemmer die Sterblichkeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt. (s.a. AMB 1994, 28, 25). Seit der ersten Zulassung von Captopril in den 80er Jahren sind 11 weitere ACE-Hemmer in Deutschland eingeführt worden. Kaum ein pharmazeutisches Unternehmen verzichtet heute auf ein Stück von diesem Kuchen.

Seit 1995 steht mit den Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (AT-II-RB) eine weitere Substanzklasse zur Verfügung, die in das RAAS eingreift. Trotz einiger theoretischer Vorteile konnte bislang keine therapeutische Überlegenheit gegenüber den ACE-Hemmern nachgewiesen werden. Auf Grund ihrer Wirkweise sind bei den AT-II-RB die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Husten und angioneurotisches Ödem seltener als bei den ACE-Hemmern. Folgerichtig werden die 2-3fach teureren AT-II-RB (s. Tab. 1) bei ACE-Hemmer-induziertem Husten als Reservemittel empfohlen. Mittlerweile sind aber AT-II-RB längst keine Reservemittel mehr, und ihre Bedeutung hat sowohl im Forschungs- als auch im Werbungsvolumen stark zugenommen. Die ständige Präsentation dieser Substanzen auf Kongressen, in Fachzeitschriften, Broschüren und bei Besuchen der Pharmareferenten hat sich in der Verordnungshäufigkeit und den aufgewendeten Arzneimittelkosten deutlich niedergeschlagen (s. Tab. 2). 1999 wurden innerhalb nur eines Jahres 122 Millionen Tagesdosen AT-II-RB mehr verordnet als im Vorjahr; das entspricht einem Plus von 55%. Die AT-II-RB gehören damit zu den kostenintensivsten neuen Arzneimitteln der vergangenen Jahre und belasten das Arzneimittelbudget in Deutschland mit mehreren hundert Millionen DM/Jahr.

Einer der Gründe für den hohen Forschungs- und Werbeaufwand bei den AT-II-RB und das sinkende Interesse der Industrie an den „guten alten“ ACE-Hemmern liegt sicherlich darin, daß der Patentschutz für einige ACE-Hemmer mittlerweile ausgelaufen ist und daher mit ihnen nicht mehr so viel Geld zu verdienen ist.

Vergleich der Pharmakodynamik zwischen ACE-Hemmern und AT-II-RB: ACE-Hemmer hemmen das Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE). Dadurch wird Angiotensin I (AT I) nicht in das wirksame Angiotensin II (AT II) umgewandelt und Bradykinin und weitere vasoaktive Substanzen nicht in inaktive Metabolite abgebaut. Der resultierende Mangel an AT II und der Überschuß an Bradykinin ist für die vasodilatierenden und natriuretischen Effekte und somit für die blutdrucksenkende Wirkung sowie für die Senkung der Vor- und Nachlast verantwortlich. Die Hemmung des ACE ist aber inkomplett, da auch andere Enzyme (z.B. Chymasen) in der Lage sind, AT I in AT II umzuwandeln.

AT-II-RB wirken peripherer im RAAS als ACE-Hemmer. Sie konkurrieren mit AT II um dessen Rezeptor, speziell um den Rezeptor AT1 (daher auch der Name AT1-Rezeptor-Antagonisten) in vielen Organen und Geweben. Es gibt noch einen AT2-Rezeptor und weitere Rezeptoren mit z.T. noch ungeklärten Funktionen. Die AT1- und AT2-Rezeptoren vermitteln, ähnlich dem Yin und Yang-Prinzip, teilweise gegensätzliche Wirkungen. Die für den Bluthochdruck und die Herzinsuffizienz wichtigsten Wirkungen werden über den AT1-Rezeptor vermittelt (s. Tab. 3).

AT-II-RB bieten gegenüber den ACE-Hemmern theoretisch einige Vorteile, die in den Werbebroschüren der Arzneimittelhersteller ausführlich hervorgehoben werden. So werden durch die Blockade des AT1-Rezeptors nicht nur dessen bei Hochdruck und Herzinsuffizienz unerwünschten Wirkungen (Yin) blockiert; AT II bindet in dieser Situation auch vermehrt an den AT2-Rezeptor und fördert damit seine günstigen Wirkungen (Yang).

Ein pharmakodynamischer Nachteil der AT-II-RB könnte darin liegen, daß – anders als bei den ACE-Hemmern – nicht vermehrt Bradykinin anfällt. Bradykinin hat aber durchaus zusätzliche erwünschte Effekte bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wirkt z.B. über NO vasodilatierend (besonders in der Niere) und über tPA fibrinolytisch.

Verträglichkeit von AT-II-RB und ACE-Hemmern: ACE-Hemmer besitzen zwei charakteristische UAW: Reizhusten und angioneurotisches Ödem. Beide werden auf erhöhte Konzentrationen von Bradykinin und Substanz P zurückgeführt. Die Häufigkeit von Reizhusten unter ACE-Hemmern wird bei etwa 8-9% der in Studien untersuchten Patienten angegeben. Einige Autoren gehen sogar von einer Häufigkeit bis zu 20% aus (2). Diese Diskrepanz läßt sich dadurch erklären, daß die UAW Husten – wie im übrigen die meisten UAW – mit dem Lebensalter zunimmt. So klagten in der STOP-Hypertension-2-Studie, in der ältere Hypertoniker mit drei verschiedenen Antihypertensiva vergleichend behandelt wurden, sogar 30% der Patienten über Reizhusten unter ACE-Hemmern (3; s.a. AMB 1994, 28, 81). Unter AT-II-RB ist Husten wesentlich seltener (2-3,5%); er liegt im Bereich von Plazebo (4). Dies wird darauf zurückgeführt, daß bei der Behandlung mit AT-II-RB Bradykinin nicht akkumuliert. Die noch laufende SPICE-Studie (23) soll die Verträglichkeit des AT-II-RB Candesartancilexetil bei Patienten klären, die auf einen ACE-Hemmer mit Husten reagieren.

Eine andere gefürchtete UAW von ACE-Hemmern, die vorwiegend bei Frauen auftritt, ist das angioneurotische Ödem mit einer Häufigkeit von 0,1-0,2% (2; s.a. AMB 1992, 26, 95; 1993, 27, 77; 1994, 28, 25; 1996, 30, 37). Da auch bei der Entstehung dieser mitunter lebensbedrohlichen Komplikation Bradykinin eine wichtige Rolle spielt, galten die AT-II-RB in den ersten Jahren als unverdächtig. Mittlerweile ist jedoch bekannt, daß auch unter diesen vermehrt angioneurotische Ödeme beobachtet werden (vgl. AMB 1998, 32, 96a; 1999, 33, 24a). Nach Herstellerangaben liegt die Inzidenz bei etwa 0,025%. Es wird daher empfohlen, AT-II-RB nicht bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese zu verordnen. Außer diesen beiden UAW sind ACE-Hemmer nicht wesentlich schlechter verträglich als AT-II-RB (s. Tab. 4).

Wirksamkeit von AT-II-RB bei den wichtigsten Indikationen: Arterielle Hypertonie: Im Experiment mit theoretisch äquipotenten Dosierungen ist die Blutdrucksenkung durch AT-II-RB etwas geringer als mit ACE-Hemmern (5). Dies wird darauf zurückgeführt, daß unter ACE-Hemmer-Therapie mehr vasodilatierendes Bradykinin anfällt. In einer Metaanalyse von 17 vergleichenden Studien zwischen ACE-Hemmern und AT1-Blockern im kanadischen Therapeutics Letter (6) kamen die Autoren zu dem Schluß, daß vermeintlich äquipotente Dosen eines ACE-Hemmers den systolischen Blutddruck im Mittel um 2 mm Hg stärker senken als ein AT1-Blocker. Andererseits wurde in der CLAIM-Studie (7) in einer 8-wöchigen prospektiven, randomisierten Untersuchung an 654 Hypertonikern gefunden, daß die einmalige Gabe von 32 mg Candesartancilexetil täglich den Blutdruck etwas stärker senkt als 100 mg Losartan einmal täglich (systolisch 13,3 mm Hg vs. 9,8 mm Hg und diastolisch 10,9 mm Hg vs. 8,7 mm Hg).

Hinsichtlich der Folgekrankheiten des Hochdrucks und anderer klinischer Endpunkte ist derzeit noch nicht bekannt, ob AT-II-RB den ACE-Hemmern gleichwertig sind. Es laufen zwar einige große prospektive Studien, in denen AT-II-RB mit anderen Antihypertensiva hinsichtlich wichtiger klinischer Endpunkte verglichen werden, z.B. LIFE: Losartan vs. Atenolol (9194 Patienten; 14), VALUE: Valsartan vs. Amlodipin (14400 Patienten; 15), SCOPE: Candesartancilexetil vs. Hydrochlorothiazid u.a. Antihypertensiva (4964 Patienten; 16). Eine große Überlebensstudie die AT-II-RB gegen ACE-Hemmer testet, liegt bisher nicht vor.

Herzinsuffizienz: ACE-Hemmer senken die Sterblichkeit bei manifester Herzinsuffizienz verschiedener Genese im ersten Jahr um ca. 1,5%, im zweiten Jahr kumulativ um gut 3% und im vierten Jahr um knapp 4%. Zudem gibt es signifikant weniger Krankenhausaufenthalte und Myokardinfarkte. AT-II-RB scheinen bei Herzinsuffizienz ähnlich wirksam zu sein wie ACE-Hemmer. Diese Einschätzung entstammt der ELITE-II-Studie, bei der über 3000 ältere Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) entweder mit dem AT-II-RB Losartan oder dem ACE-Hemmer Captopril behandelt wurden (8). Nach durchschnittlich 18 Monaten betrug die Sterberate in der AT-II-RB-Gruppe 17,7% und in der ACE-Hemmer-Gruppe 15,9% (p = 0,16; s.a. AMB 2000, 34, 51b). Die viel kleinere ELITE-I-Studie hatte noch wenige Jahre zuvor bei einem ähnlichen Studiendesign Vorteile für die AT-II-RB-Behandlung ergeben mit einer deutlich geringeren Häufigkeit des Plötzlichen Herztods. Dieser Zufallsbefund, mit dem in Anzeigen und bunten Broschüren heftig geworben wurde, ist durch die Nachfolgestudie nicht bestätigt. Die Erfahrungen aus ELITE I sollten eine Warnung vor allzu schnellen und möglicherweise falschen Schlüssen aus kleinen Studien sein (s.a. AMB 2000, 34, 51b).

In der nicht primär als Überlebensstudie angelegten RESOLVD-Pilot-Studie (9) wurden 768 Patienten mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-IV prospektiv 43 Wochen lang mit drei Regimen behandelt: Candesartan, Candesartan plus Enalapril oder Enalapril allein. Es stellte sich heraus, daß Candesartan hinsichtlich der klinischen Endpunkte (Herzinsuffizienz, 6-Minuten-Gehstrecke, Verbesserung der „Lebensqualität“) ähnlich effektiv ist wie Enalapril. Die Kombinationstherapie wirkte sich günstiger auf das linksventrikuläre Remodelling aus (Ejektionsfraktion, Ventrikeldurchmesser), nicht jedoch auf die klinischen Endpunkte nach 11 Monaten. Möglicherweise wird der erhoffte klinische Nutzen einer Kombinationstherapie (s.u.) erst nach einigen Jahren meßbar.

Ergebnisse der ganz ähnlich konzipierten Val-HeFT-Studie (13) wurden auf dem amerikanischen Herz-Kongreß im November 2000 vorgetragen; sie sind bislang aber noch nicht nachzulesen. In dieser Studie wurde herzinsuffizienten Patienten, die mit einer Standard-Therapie ausbehandelt waren (93% ACE-Hemmer, 85% Diuretika, 35% Betablocker, 65% Digitalis), plazebokontrolliert zusätzlich ein AT-II-RB verordnet. Durch dieses zusätzliche Medikament wurden Krankenhausaufnahmen seltener, und es besserte sich die Ejektionsfraktion; die Sterblichkeit nahm aber nicht ab.

Niereninsuffizienz: AT II hat viele Wirkungen an den Nieren. Ein sehr bedeutsamer Effekt ist die Konstriktion der efferenten Arteriolen zur Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Eine Hemmung des RAAS mit ACE-Hemmern führt zur intraglomerulären Drucksenkung und zur Verminderung der GFR. Dies ist bei eingeschränkter Nierenfunktion auch häufig mit einer Erhöhung des Kreatininwerts im Serum verbunden. Bei vielen Nierenerkrankungen und besonders bei Diabetikern spielen eine glomeruläre Hypertension und die Porengröße eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Unterhaltung der inflammatorisch wirkenden Proteinurie. Die Proteinurie ist auch ein wichtiger prognostischer Marker für die Progredienz einer Nierenerkrankung.

ACE-Hemmer wirken auch unabhängig von ihrer systemischen Blutdrucksenkung antiproteinurisch und können stärker als andere Antihypertensiva das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz bremsen (Stichwort und Werbeslogan: Renoprotektion; 10). In tierexperimentellen und kleineren Studien konnte gezeigt werden, daß die AT-II-RB ähnlich antiproteinurisch wirken wie die ACE-Hemmer (11).

Auf dem amerikanischen Hypertensiologie-Kongreß im Mai 2001 in San Francisco wurden die Ergebnisse von drei großen wichtigen Studien zur Progredienz der Nephropathie ohne und mit bereits fortgeschrittener Niereninsuffizienz und unterschiedlich starker Albuminurie bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern unter einer Therapie mit den AT-II-RB Irbesartan bzw. Losartan in Abstracts vorgestellt. Es handelt sich um die IDNT-, die IRMA- und die RENAAL-Studie. Sie sind inzwischen im N. Engl. J. Med. auch veröffentlicht worden (17-19). Alle drei Studien haben eine günstige, d.h. renoprotektive Wirkung der AT-II-RB gefunden. Wir werden sie demnächst gesondert vorstellen und ausführlich besprechen.

Myokardinfarkt: Zwei große Studien sollen überprüfen, ob der prophylaktische Einsatz von AT-II-RB früh nach Myokardinfarkt, ähnlich wie die ACE-Hemmer, zu einer Verbesserung der Prognose führt. Die OPTIMAAL-Studie (ca. 5000 Patienten; 20) testet den AT-II-RB Losartan gegen Captopril und die VALIANT-Studie (ca. 14500 Patienten; 21) den AT-II-RB Valsartan gegen Captopril bzw. gegen die Kombination Valsartan plus Captopril. Zu dieser Fragestellung sind derzeit noch keine Ergebnisse bekannt.

Gibt es Unterschiede zwischen den einzelnen AT-II-RB? Bedingt durch ihre unterschiedliche Pharmakokinetik lassen sich theoretisch gewisse Differentialindikationen für die AT-II-RB ableiten (s. Tab. 5). So könnten bei Niereninsuffizienz Irbesartan, Telmisartan und Losartan bevorzugt werden und bei Leberinsuffizienz Candesartan, Valsartan oder Eprosartan. Im Ausmaß der Blutdrucksenkung scheint es leichte Unterschiede zu geben, wenngleich die vergleichenden Studien meist vom Hersteller der „besseren“ Substanz bezahlt wurden und die Vergleichbarkeit der angewendeten Dosierungen problematisch ist. Hinsichtlich klinischer Endpunkte wie Schlaganfall, Tod usw. gibt es bisher keine Studie, die einen Hinweis darauf gibt, daß die eine oder andere Substanz wirksamer ist (12).

Kombinationstherapie AT-II-RB plus ACE-Hemmer: Wie schon oben ausgeführt, haben die ACE-Hemmer gegenüber den AT-II-RB den theoretischen Vorteil, daß vermehrt Bradykinin anfällt. Ein Überschuß an Bradykinin hat viele Wirkungen, die sich z.B. bei dem Syndrom Herzinsuffizienz günstig auf die Symptome und den Krankheitsverlauf auswirken könnten (Vasodilatation, antitrophe Wirkung, verbesserte Nierenperfusion u.a.). Dieser Effekt fehlt bei einer alleinigen Therapie mit AT-II-RB. Daher könnte die Kombinationstherapie mit ACE-Hemmer plus AT-II-RB einen Synergismus bewirken, der sich günstig auf die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hochdruck und Niereninsuffizienz auswirkt. Es gibt tierexperimentelle und klinische Hinweise darauf, daß die Kombinationstherapie – mehr als eine Monotherapie mit der einen oder anderen Substanzgruppe – wirksamer ist und günstige Wirkungen, z.B. auf die Pumpfunktion des kontraktionsgestörten Herzens, hat. Mehrere Studien untersuchen derzeit eine solche Kombinationstherapie bei verschiedenen Indikationen (Val-HeFT, 13; VALIANT, 21; CHARM, 22; ONTARGET, 24). Die ersten Ergebnisse (9) waren allerdings nicht sehr beeindruckend. Es ist jedoch möglich, daß sich der Nutzen einer Kombinationstherapie erst nach einigen Jahren zeigt, wenn die theoretisch günstigen Wirkungen auf die negativen Umbauprozesse, z.B. am Myokard nach Infarkt, sich voll auswirken.

Literatur

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2. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.H. (Hrsg.): Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999, S. 237 u. 269.
3. Hansson, L., et al. (STOP-Hypertension = Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Lancet 1999, 354, 1751.
4. Schrader, J., Lüders, S., in: Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten. Hrsg.: Dominiak, P., Unger, T., Steinkopff Verlag, Darmstadt 1999, S.145-151.
5. Gainer, J.V., et al. N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1285.
6. Therapeutics Letter 1999, 28.
7. Bakris, G., et al. (CLAIM study): J. Clin. Hypertens. 2001, 3, 16.
8. Pitt, B., et al. (ELITE II = Evaluation of Losartan In The Elderly study II): Lancet 2000, 355, 1582.
9. McKelvie, R.S., et al. (RESOLVD = Randomized Evaluation of Stratagies fOr Left Ventricular Dysfunction): Circulation, .
10. Maschio, G., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 939.
11. Mogensen, C.E., et al. (CALM = Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria study): Brit. Med. J. 2000, 321, 1440 und 2001, 322, 1183.
12. Burnier, M., und Brunner, H.R.: Lancet 2000, 355, 637.
13. Cohn, J.N., et al. (Val-HeFT = Valsartan Heart Failure Trial): Eur. J. Heart Fail. 2000, 2, 439.
14. Okin, P.M., et al. (LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension): Hypertension 2000, 36, 766.
15. Mann, J., und Julius,S. (VALUE = Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation): Blood Press. 1998, 7, 176.
16. Hansson, L., et al. (SCOPE = Study on COgnition and Prognosis in the Elderly): Blood Press. 2000, 9, 146.
17. Lewis, E.J., et al. (IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 851.
18. Parving, H.-H., et al. (IRMA II = IRbesartan in patients with Type 2 diabetes and MicroAlbuminuria study group): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 870.
19. Brenner, B.M., et al. (RENAAL = Reduction of Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan study): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861.
20. Dickstein, K., und Kjekshus, J.: (OPTIMAAL = OPtimal Trial In Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan): Am. J. Cardiol.1999, 83, 477.
21. Pfeffer, M.A., et al. (VALIANT = VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial): Am. Heart. J. 2000, 140, 727.
22. Swedberg, K., et al. (CHARM = Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity): J. Card. Fail. 1999, 5, 276.
23. Bart, B.A., et al. (SPICE = Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme inhibitors): Eur. Heart J. 1999, 20, 1182.
24. ONTARGET = ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial; 2001 begonnene Studie.

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Die „ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group“ hat sich kürzlich in einer sehr sorgfältigen Metaanalyse mit der praktisch wichtigen Frage befaßt, ob es bei der Wirkung der ACE-Hemmer auf die Albuminurie einen Schwellenwert gibt und ob andere Faktoren diese Wirkung beeinflussen (4). Es wurden bei der Suche in MEDLINE und in anderen Bibliographien 12 Studien (5-16) zu diesem Problem gefunden und Daten von insgesamt 698 Patienten ausgewertet. Die zur Auswahl stehenden Studien mußten folgende Kriterien erfüllen: mindestens 10 normotensive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Mikroalbuminurie, Einschluß einer Plazebo- bzw. einer nicht-interventionellen Gruppe sowie eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr. Zur Bewertung des Behandlungseffekts nach zwei Jahren fanden sich insgesamt 10 Studien mit zusammen 646 Patienten. Die Besonderheit dieser Metaanalyse besteht darin, daß die Originalunterlagen aller Patienten über die jeweiligen Leiter der Einzelstudien angefordert wurden, damit die Einschlußkriterien jedes einzelnen Patienten überprüft und die Daten auf ein vergleichbares Format gebracht werden konnten. Dies geschah wohl in der Absicht, der gelegentlich boshaft geäußerten Meinung zu entgehen, die Analyse verhalte sich zur Metaanalyse wie die Physik zur Metaphysik. Folgende ACE-Hemmer wurden eingesetzt: Captopril (269 Patienten; 5, 6, 10), Enalapril (41 Patienten; 11, 14), Lisinopril (168 Patienten; 7-9, 13), Perindopril 34 Patienten; 12), Ramipril (186 Patienten; 15, 16).

Ergebnisse: ACE-Hemmer verlangsamen die Progression von Mikroalbuminurie zur Makroalbuminurie bei Typ-1-Diabetikern (Odds Ratio = OR = 0,38; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,25-0,57; p < 0,001). Bis auf die PRIMA-Studie (15) fand sich diese Tendenz in allen Studien. Unter ACE-Hemmer-Therapie war auch ein Rückgang von der Mikroalbuminurie zur Normoalbuminurie häufiger als unter Plazebo (OR = 3,07; CI = 2,15-4,44; p < 0,001). In den 10 Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren war die Albumin-Ausscheidungs-Rate in den Verum-Gruppen zu diesem Zeitpunkt 50,5% geringer als in den Plazebo-Gruppen (CI = 29,2%-65,5%). Dieser errechnete antialbuminurische Effekt der ACE-Hemmer war abhängig vom Ausmaß der Mikroalbuminurie zu Beginn der Behandlung: die Albumin-Ausscheidungs-Rate war 74,1% geringer bei Patienten mit 200 µg/min. (oberer Grenzbereich der Mikroalbuminurie) bzw. 17,8% geringer bei 20 µg/min. (unterer Grenzbereich der Mikroalbuminurie; p = 0,04) im Vergleich mit Plazebo. Diese Abhängigkeit wurde in allen Patienten-Untergruppen gefunden. Da es möglich schien, daß auch Veränderungen des systemischen Blutdrucks unter den ACE-Hemmern Einfluß auf die Albumin-Ausscheidung nehmen, wurde auch diese Variable in einem speziellen Analyse-Modell separat untersucht: der antialbuminurische Effekt war auch unter Berücksichtigung der Blutdruckunterschiede deutlich, wenn auch etwas geringer ausgeprägt (45,1% geringere Albumin-Ausscheidungs-Rate im Vergleich zu Plazebo; CI = 18,6%-63,1%; p < 0,001). Lebensalter, Dauer des Diabetes, Güte der Diabeteseinstellung und Geschlecht hatten keinen Einfluß auf diese ACE-Hemmer-Wirkung. Fazit: Diese sorgfältige Metaanalyse zeigt, daß verschiedene ACE-Hemmer die Mikroalbuminurie bei normotensiven Typ-1-Diabetikern verringern und die Progression zur Makroalbuminurie verlangsamen. Dieser als günstig einzuschätzende Effekt ist um so größer je stärker die Mikroalbuminurie ist. Veränderungen im systemischen Blutdruck allein können diese Wirkung der ACE-Hemmer nicht erklären. ACE-Hemmer können beim Typ-1-Diabetes unter dem Gesichtspunkt der Nephroprotektion empfohlen werden.

Literatur

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2. Kasiske, B.L., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 118, 129.
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Signifikant weniger Patienten in der Losartan-Gruppe (etwa 2,5%) als in der Captopril-Gruppe (etwa 8%) hatten medikamentenbezogene Nebenwirkungen und brachen deswegen die Studie ab. Die häufigste Nebenwirkung bei Captopril war, wie zu erwarten, neu aufgetretener Husten. Die Abbruchrate wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz war in den beiden Gruppen nicht unterschiedlich.

Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Patienten mit Herzinsuffizienz bei Fehlen von Kontraindikationen generell zunächst mit einem ACE-Hemmer behandelt werden sollten, da deren letalitätssenkender Effekt im Vergleich mit Plazebo zweifelsfrei belegt sei. Im Falle typischer Nebenwirkungen der ACE-Hemmer empfehlen sie statt dessen einen Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, z. B. Losartan.

Fazit: Ein vorläufiges Ergebnis der ELITE-Studie – nämlich ein Überlebensvorteil herzinsuffizienter Patienten bei Einnahme von Losartan im Vergleich mit Captopril – wurde durch die umfangreichere ELITE-II-Studie nicht bestätigt. Auf die Messung von gleicher Wirksamkeit war diese Studie allerdings nicht angelegt, jedoch ist Losartan vermutlich ähnlich kardioprotektiv wie der ACE-Hemmer Captopril. Losartan hatte in dieser Studie signifikant weniger Nebenwirkungen. ACE-Hemmer bleiben bei Herzinsuffizienz die erste Wahl. Sie können bei Nebenwirkungen durch Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker ersetzt werden.

Literatur

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2. AMB 1997, 31, 52b.
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Ergebnisse: Primäre Endpunkte (tödliche und nicht tödliche Herzinfarkte, Schlaganfälle und andere kardiovaskuläre Todesfälle) ereigneten sich in Gruppe A bei 353 Patienten und in Gruppe B bei 335 Patienten. Die kardiovaskuläre Letalität war in Gruppe A mit 76 Fällen etwas niedriger als in Gruppe B (95 Fälle), die Zahl der tödlichen und nicht tödlichen Herzinfarkte war gleich, während sich tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle häufiger in der Captopril-Gruppe (189 Fälle) als in der Gruppe B ereigneten (148 Fälle).

Somit unterschied sich die Komplikationsrate und Letalität nach 5jähriger Behandlung mit Captopril als Hauptmedikament nicht signifikant von der Gruppe mit konventioneller Beta-Blocker- und Diuretika-Therapie. Dieses Ergebnis ist bemerkenswert. Es zeigt, daß die theoretischen Vorteile einer Behandlung mit ACE-Hemmern sich in der Letalitätsstatistik nicht nachvollziehen lassen. Ob die Langzeit-Behandlungs-Ergebnisse mit einem länger wirkenden ACE-Hemmer wie Enalapril anders gewesen wären, bleibt offen. Ebenfalls im Lancet (1999, 353, 604) findet sich ein Kommentar zu der besprochenen Arbeit von J. Cutler vom NIH in Bethesda, USA, in dem besondere Aspekte der Studie, z.B. etwas unterschiedliche Ergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen bei Diabetikern sowie 2 mmHg höhere diastolische Blutdruckwerte in der Captopril-Gruppe bei der Randomisierung, diskutiert werden.

Fazit: Eine Langzeit-Behandlung mit einem ACE-Hemmer (Captopril) als Erstmedikament ist hinsichtlich der Senkung der Letalität und der Sekundär-Morbidität ähnlich wirksam wie eine Langzeit-Behandlung mit Beta-Blockern und/oder Diuretika. Eine Überlegenheit von Captopril wurde nicht gefunden.

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