Fazit:Untersuchungen aus den USA zeigen, dass bei Parkinson-Patienten mit Demenz überwiegend nicht so behandelt wird, wie es z.B. die deutsche Leitlinie empfiehlt. Es werden bevorzugt der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und der NDMA-Antagonist Memantin (jeweils keine Evidenz) verordnet. Rivastigmin, das Antidementivum mit dem höchsten Empfehlungsgrad (B), erhält dagegen nur ein Viertel der Betroffenen. Außerdem ist die gleichzeitige Verordnung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (Blasenspasmolytika, bestimmte Antidepressiva oder Schlafmittel) bei diesen Patienten sehr häufig. Das ist pharmakologisch widersprüchlich und wird daher als Medikationsfehler angesehen. Bei der Behandlung von Parkinson-Patienten sollten diese Interaktionen bekannt sein und berücksichtigt werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

Alle Artikel zum Schlagwort: Antidementiva und Anticholinergika

Demenz bei Patienten mit M. Parkinson: Kombination von Antidementiva und Anticholinergika ungünstig2018, 52, 94
Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung anhand der GOLD-Klassifikation 2017 2017, 51, 49
Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A 2013, 47, 06
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze2009, 43, 33
Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01
Neue Arzneimittel 2004 2006, 40, 02
Unangemessene Medikamente bei älteren Patienten: Die Beers-Liste2005, 39, 44
Blasenschwäche: Nutzen Anticholinergika? 2003, 37, 44
Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). 2003, 37, 09
Leserbrief: Bornaprin und Sport1999, 33, 40

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Carbamazepin-Hypersensitivität ist durch Gentest vorauszusagen

Reaktionen auf Arzneimittel sind sehr unterschiedlich. Manche Menschen sind besonders empfänglich für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Ein Teil dieser Überempfindlichkeit ist genetisch bedingt. Arzneimittelbedingte Hautreaktionen (SSR: serious skin rashes), Leberschädigungen (DILI: drug induced liver injuries), interstitielle Nephritiden, Rhabdomyolysen, QT-Zeit-Verlängerungen, Angioödeme, aber auch Beeinträchtigungen der Blutbildung scheinen eine genetische Determinante zu haben. Wenn sich diese Veranlagung im Vorfeld einer Arzneimitteltherapie bestimmen ließe, könnten möglicherweise einige dieser teils lebensbedrohlichen Komplikationen vermieden werden. Ein Beispiel hierfür ist die Überempfindlichkeit gegenüber Carbamazepin (C). C wird nicht nur als Antikonvulsivum, sondern auch bei bipolaren Erkrankungen und chronischen neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Es ist eines der am häufigsten verordneten Arzneimittel aus der Gruppe der Antikonvulsiva.

Die Verträglichkeit von C ist durch eine geringe therapeutische Breite und viele mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln eingeschränkt. UAW sind entsprechend häufig, besonders zu Beginn der Therapie. Es wird daher empfohlen, unter C-Therapie regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion sowie den C-Spiegel zu bestimmen. Außerdem sollen sich die Patienten wegen der Gefahr einer Photosensibilisierung vor starker Sonnenbestrahlung schützen. Sie müssen zu Beginn und im Laufe der Therapie über mögliche UAW genau aufgeklärt werden.

Ein besonderes Problem sind Hypersensitivitätsreaktionen unter C. Milde Formen, wie z.B. ein makulopapulöses Exanthem, treten bei 5-10% der Patienten auf. Schwere Formen mit Fieber, Eosinophilie, Hepatitis (DILI) und Nephritis sind selten, jedoch mit einer Letalität von bis zu 10% behaftet. Besonders schwere Formen der Hypersensitivität sind das Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und die Toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Etwa 1-6 von 10.000 Exponierten erkranken, ein Drittel der Patienten mit TEN sterben. Bei Asiaten treten SJS und TEN wesentlich häufiger als bei Europäern auf (ca. 2/1000). Ein bestimmter Genotyp (HLA-B*1502 Allel) hat sich als ein wichtiger und hochsensitiver Prädiktor für SJS und TEN erwiesen. In einer chinesischen Studie waren 7,7% von über 4800 Patienten, die aus verschiedenen Gründen mit C behandelt werden sollten, Träger dieses Genotyps. In einer prospektiven Interventionsstudie wurde diesen kein C, sondern eine alternative Substanz verordnet. Ein SJS und eine TEN traten daraufhin nicht mehr auf (1).

In der europäischen Bevölkerung wird das HLA-B*1502 Allel seltener gefunden (ca. 2%). Trotzdem treten Hypersensitivitätsreaktionen wie makulopapulöse Exantheme, Hypereosinophilie und Organreaktionen ähnlich häufig auf wie bei Asiaten, was den Verdacht nahelegt, dass auch andere Gene disponierend für UAW wirken.

In einer genomweiten Assoziationsstudie an europäischen Patienten wurde daher nach weiteren Genen für eine C-Hypersensitivität gesucht (2). Eine Gruppe aus Liverpool analysierte hierfür das Blut von über 4000 mit C behandelten Patienten, die in einem britischen Zentrum (Univ. Liverpool) und mehreren kollaborierenden europäischen Zentren (EPIGEN Konsortium) erfasst wurden. Hierunter befanden sich auch 145 Patienten, die unter C eine Hypersensitivitätsreaktion entwickelten: 106 ein makulopapulöses Exanthem, 27 eine generalisierte Reaktion (Fieber, Beteiligung der Leber oder eines weiteren Organs oder hämatologische Abnormalitäten) und 12 mit SJS. Diese 145 Patienten und 3987 Kontroll-Patienten wurden auf merkmalsassoziierte „single-nucleotide polymorphisms” (SNP) untersucht. Bei diesen Analysen konnte eine starke Beziehung zwischen einer MHC-Region auf Chromosom 6 (HLA-A*3101 Allel) und einer generalisierten Reaktion festgestellt werden: 40% der Betroffenen, aber nur 4,9% der Kontrollen, hatten diese genetische Variante (Odds ratio = OR: 12,4; 95%-Konfidenzintervall = CI: 1,27-121,03). Auch das Auftreten eines makulopapulösen Exanthems (22% vs. 4%; OR: 8,33; CI: 3,59-19,36) und eines SJS (42% vs. 4%; OR: 25,93; CI: 4,93-116,18) war jeweils signifikant mit dem Vorhandensein des HLA-A*3101 Allels assoziiert.

Auf der Basis dieser Befunde wurde berechnet, dass der Nachweis eines HLA-A*3101-Allels eine Spezifität von 96% und eine Sensitivität von 26% für die Vorhersage einer Hypersensitivitätsreaktion unter C hat. Bei einer geschätzten Prävalenz von 5% in Europa erhöht ein positives Testresultat die Wahrscheinlichkeit auf 26% und senkt ein negatives Testergebnis die Wahrscheinlichkeit auf 3,8%. Ganz ausschließen lässt sich eine Hypersensitivitätsreaktion also mit der Genotypisierung nicht. Trotzdem ließe sich das Therapierisiko deutlich mindern. Die Autoren berechnen, dass bei Europäern 83 und bei Asiaten 56 Patienten getestet werden müssen, um eine Hypersensitivitätsreaktion zu vermeiden. Die FDA hat mittlerweile eine Genotypisierung vor Beginn der Therapie mit C vorgeschrieben.

Fazit: Der Nachweis bestimmter Genotypen ist hochsignifikant mit dem Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion unter Carbamazepin assoziiert. Durch eine Genotypisierung vor Therapiebeginn können Risikopatienten identifiziert und schwere UAW durch die Wahl einer sichereren Therapiealternative vermindert werden.

Literatur

1. Chen, P., etal.: N. Engl. J. Med. 2011, 364, 1126. 
2. McCormack,M., et al.: N. Engl. J. Med. 2011, 364, 1134. 

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Arzneimittel, Carbamazepin, Medikamente, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse,

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Gibt es eine wirksame Therapie bei Muskelkrämpfen in den Beinen?

AMB 2013, 47, 89

Fazit: Spontane (nächtliche) Krämpfe der Beinmuskulatur sind ein häufiges klinisches Problem. Die Ursachen sind oft nicht zu eruieren („idiopathisch“). Manchmal sind sie ein Symptom einer zugrunde liegenden Krankheit. Auch Arzneimittel können …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Vitamin-B-Komplex, Wadenkrämpfe,

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*Arzneimittel, die Muskelkrämpfe auslösen können *Baclofen, zur Prophylaxe bei Muskelkrämpfen *Beinkrämpfe, Prophylaxe und Arzneimittel, die sie auslösen können *Carbamazepin, zur Prophylaxe bei Therapie bei Muskelkrämpfen*Chininsulfat, zur Prophylaxe von Muskelkrämpfen, Wirksamkeit und Nebenwirkungen *Diltiazem, zur Prophylaxe bei Muskelkrämpfen *Gabapentin, zur Prophylaxe bei Muskelkrämpfen *Magnesium, zur Prophylaxe bei Therapie bei Muskelkrämpfen*Medikamente, die Muskelkrämpfe auslösen können *Muskelkrämpfe, Prophylaxe und Arzneimittel, die sie auslösen können *Vitamin-B-Komplex, zur Prophylaxe bei Therapie bei Muskelkrämpfen*Wadenkrämpfe, Prophylaxe und Arzneimittel, die sie auslösen können

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Jede 200. Schwangere leidet unter Epilepsie bzw. wird mit Antiepileptika behandelt. Verschiedene Aspekte sind in diesem Zusammenhang wichtig:

· Alle klassischen Antiepileptika haben ein embryotoxisches Potential.

· Ursprünglich wurde auch der Epilepsie selbst eine teratogene Wirkung zugeschrieben. Dies konnte jedoch weder für die Grunderkrankung noch für einzelne Krampfanfälle bestätigt werden.

· Sexualhormone können bei entsprechender Disposition krampffördernd (Östrogene) oder antikonvulsiv (Gestagene) wirken. Dies spielt z.B. bei zyklusabhängigen Krampfanfällen eine Rolle.

· Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Topiramat können über die Induktion des Zytochrom-P450-Enzymsystems zum Versagen oraler Kontrazeptiva (OK) und damit zu unerwünschten Schwangerschaften führen.

· Epilepsie und Antiepileptika können die Fertilität herabsetzen. Beispielsweise wird das mit anovulatorisch bedingter Fertilitätsminderung einhergehende polyzystische Ovar-Syndrom im Zusammenhang mit einer Temporallappen-Epilepsie und mit Valproat-Therapie diskutiert.

· Während der Schwangerschaft können häufiger Anfälle auftreten, weil der Wirkspiegel von Antiepileptika u.a. durch schlechtere Compliance und erhöhte Clearance sinkt.

Die wichtigsten Antiepileptika-assoziierten großen Fehlbildungen sind:

· Herzfehler (Häufigkeit 1,8%; 35),

· Lippen- und Gaumenspalten (Häufigkeit 1,7%; 35),

· Harnwegsanomalien, insbesondere Hypospadien,

· Skelettanomalien, z.B. Klumpfuß,

· Neuralrohrdefekte (Häufigkeit 1%-2% bei Carbamazepin und Valproat).

Zu den kleinen Anomalien bzw. Dysmorphien, dem sogenannten fetalen Antiepileptika-Syndrom, gehören:

· Mittelgesichtshypoplasie (kurze Nase, tiefliegender, breiter Nasenrücken bzw. Hypertelorismus, Epikanthus, lange Oberlippe),

· Auffälligkeiten der distalen Phalangen (kleine Nägel, kurze Finger-Endglieder, fingerähnlicher Daumen),

· Wachstumsrückstand,

· Mikrozephalie (insbesondere bei Phenytoin und Kombinationstherapie),

· Mentale Entwicklungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten sowie Hinweise auf Autismus-artige Symptome bei Valproinsäure.

Mentale Entwicklungsstörungen scheinen eher bei Kindern mit Mittelgesichtshypoplasie vorzukommen; die Angaben zur Häufigkeit bewegen sich im zweistelligen Prozentbereich (11, 24, 27, 28).

Als teratogene Mechanismen der klassischen Antiepileptika werden u.a. diskutiert:

· Folsäure-Antagonismus (z.B. 10),

· Mangel des für die Verstoffwechslung notwendigen Enzyms Epoxidhydrolase (29, 30),

· Hypoxie mit darauf folgender Reoxygenierung (3),

· Mangel an genetisch determinierter Expression von Retinsäure-Rezeptoren (8).

Zuerst wurden von Phenytoin Details zum Schädigungsmechanismus beschrieben: Zytochrom-P450-Enzyme metabolisieren Phenytoin zu reaktiven Arenoxiden, die sich im Embryo mit DNA oder Proteinen verknüpfen (39). Tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß eine Phenytoin-Exposition die mRNA-Expression mehrerer Wachstumsfaktoren (z.B. TGFbeta, NT3 und WNT1) herabsetzt (26). Dass nur ein Teil der exponierten Kinder die typischen Anomalien zeigt, lässt sich wahrscheinlich mit dem disponierenden, genetisch determinierten Mangel an Epoxidhydrolase bei der Mutter und beim Embryo erklären, einem Enzym, das entwicklungstoxische Arenoxid-Metaboliten entgiftet. Dieses „eco-genetische” Zusammenspiel konnte schon vor über 20 Jahren am Beispiel eines dizygoten Zwillingpaares gezeigt werden: ein Zwilling war gesund, der andere zeigte die typischen Phenytoinauffälligkeiten – trotz gleichen intrauterinen Milieus.

Valproinsäure: Kinder mit dem sogenannten Valproinsäure-Syndrom unterscheiden sich vom einleitend beschriebenen Antiepileptika-Syndrom u.a. durch die Schädelform mit schmaler Stirn und durch die sich überkreuzenden schmalen Finger und Zehen und hyperkonvexen Nägel (19). An großen Fehlbildungen sind vor allem Neuralrohrdefekte typisch (20-40fach erhöhtes Risiko) sowie präaxiale Extremitätendefekte (31). Auch eine Kraniosynostose wurde im Zusammenhang mit Valproinsäure diskutiert (37). In neueren Studien werden mentale Entwicklungseinschränkungen durch Valproinsäure beschrieben und Häufigkeiten bis 20% angegeben. Verhaltensauffälligkeiten wie Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität und autistische Symptome werden auch von anderen Autoren beschrieben (24, 40). Übererregbarkeit und andere neurologische Auffälligkeiten korrelieren laut einer weiteren Untersuchung mit der Valproinsäure-Konzentration bei der Geburt (18). Von einigen Autoren werden eine Schwellendosis von 1000 mg/d und eine Schwellenkonzentration im Serum von 70 µg/ml postuliert, unter der das teratogene Risiko erheblich geringer sei (17).

Der Verschluß des Neuralrohrs um Woche 6 herum ist ein komplexer Vorgang, zu dem u.a. die ungestörte Einwirkung verschiedener Wachstumsfaktoren Voraussetzung ist.

Tierexperimentelle Ergebnisse zeigten, dass teratogene Konzentrationen der Valproinsäure artspezifische Veränderungen der Genexpression bewirken, die wichtig für die normale Embryonalentwicklung sind. Dies betrifft u.a. Zellzyklus- und Apoptose-Gene. Außerdem wurden Veränderungen an Wachstumsfaktor-Genen wie z.B. BDGF (brain-derived growth factor), NGF (nerve growth factor) und den entsprechenden Rezeptoren beobachtet. Diese durch Valproinsäure induzierten Veränderungen der Genexpression werden möglicherweise durch relativen Folsäuremangel begünstigt bzw. durch entsprechende Zufuhr vermieden.

Der postulierte Zusammenhang von Valproinsäure und Autismus wird unterstützt durch Beobachtungen, daß Allelvarianten des HoxA1-Gens bei autistischen Personen gefunden wurden (30) und Valproinsäure in der Lage ist, die Expression von HoxA1 beim Embryo zu verändern. Auch unter Thalidomid waren autistische Symptome vermehrt gesehen worden und zwar dann, wenn der Embryo zum Zeitpunkt des Neuralrohr-Schlusses exponiert war.

Carbamazepin: Das ursprünglich als Carbamazepin-Syndrom beschriebene Bild (15) ist nicht eindeutig vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom zu unterscheiden. Jedoch muss bei Carbamazepin mit einem 10-20fach erhöhten Risiko für Neuralrohr-Defekte, insbesondere Spina bifida, gerechnet werden, d.h. ein bis zwei von 100 exponierten Kindern sind betroffen. Außerdem wurden gehäuft Hypospadien und Mikrozephalie beschrieben. Die teratogene Wirksamkeit von Carbamazepin scheint assoziiert zu sein mit einer deutlich erniedrigten Aktivität des Enzyms Epoxidhydrolase. Andererseits diskutieren einzelne Autoren eine protektive Wirksamkeit von Folsäure hinsichtlich des erhöhten Risikos für Neuralrohr-Defekte (9). Diese konnte jedoch weder bei Carbamazepin noch Valproinsäure eindeutig belegt werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Carbamazepin ähnlich wie Phenytoin einen Vitamin-K-Mangel mit resultierender Gerinnungsstörung beim Neugeborenen induzieren kann (12). Daher sollten Neugeborene zusätzlich zu den bei den Vorsorgeuntersuchungen üblichen Dosen in den ersten beiden Lebenswochen alle drei Tage 1 mg Vitamin K oral erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption. Die Wirksamkeit einer Vitamin-K-Prophylaxe vor der Geburt bei der Mutter ist umstritten.

Phenobarbital und Primidon: In einer Gruppe von 46 Neugeborenen wurden bei 15% der Kinder auch für andere klassische Antiepileptika typische Gesichtsdysmorphien wie Epikanthus, Hypertelorismus, flache Nasenwurzel, aufwärtsgerichtete Nasenspitze etc. diagnostiziert (14). Außerdem hatten 24% der Kinder hypoplastische Fingernägel und drei von 16 nachuntersuchten Kindern Entwicklungsverzögerungen. Einige Untersucher betonen, daß Mischpräparate von Phenobarbital und Koffein das Fehlbildungsrisiko zusätzlich erhöhen (z.B. 33). Eine Störung des Steroid-, Vitamin-D- und Vitamin-K-Metabolismus wurde erörtert mit daraus resultierender Gerinnungsstörung und Blutungsneigung (12) sowie Hypokalziämie beim Neugeborenen. Andererseits wurde vermutet, daß eine unmittelbar präpartale Verabreichung, insbesondere bei Frühgeborenen, das Hirnblutungsrisiko senkt. Dies ließ sich aber nicht sicher belegen. Phenobarbital führt besonders in der Perinatalphase zu einer Aktivitätssteigerung der fetalen Leberenzyme. Das betrifft auch die glukuronidierenden Enzyme, die für Kopplung und Ausscheidung des Bilirubins verantwortlich sind. Wie bei Carbamazepin sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten. Hyperirritabilität und Tremor können als Entzugssymptome in den Tagen nach der Geburt auftreten, wenn die Mütter in den letzten Monaten der Schwangerschaft täglich 60-300 mg Phenobarbital eingenommen haben. Zur Therapie mit Primidon in der Schwangerschaft liegen weit weniger dokumentierte Erfahrungen vor. Es sind jedoch ähnliche Effekte wie beim Phenobarbital zu erwarten.

Im Gegensatz zur langfristigen antikonvulsiven Anwendung sind Einzeldosen von Barbituraten (auch anderen als Phenobarbital) in (nicht zu empfehlenden) Schmerzmitteln oder im Rahmen einer Narkose wahrscheinlich nicht teratogen.

Phenytoin: Das teratogene Potential von Phenytoin ist seit 1964 bekannt (13). Ursprünglich wurden die im Zusammenhang mit Phenytoin beobachteten Anomalien als „fetales Hydantoin-Syndrom” bezeichnet (Übersicht bei 35). Nach heutiger Ansicht unterscheidet es sich jedoch nicht signifikant vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom. Einschränkungen der kognitiven Entwicklung wurden auch nach intrauteriner Phenytoin-Exposition gehäuft beobachtet (36, 38). Konflikte bei der späteren geschlechtsspezifischen Identitätsentwicklung werden an anderer Stelle diskutiert (5); sie sind jedoch bisher nicht von anderen Untersuchern bestätigt.

Einige Veröffentlichungen beschäftigten sich mit dem möglichen Risiko einer transplazentaren Karzinogenese durch Phenytoin. Zwölf pränatal exponierte Kinder mit neuroektodermalen Tumoren wurden beschrieben, sechs davon mit Neuroblastomen (Übersicht in 1). Die Fallzahlen sind jedoch zu klein, um einen kausalen Zusammenhang als wahrscheinlich anzunehmen.

Bei Neugeborenen kann es nach Phenytoin-Exposition ähnlich wie nach Barbituraten zu Gerinnungsstörungen durch Vitamin-K-Mangel kommen (Übersicht bei 1). Wie bei Carbamazepin beschrieben, sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten.

Diazepam und Clonazepam: Frühere Veröffentlichungen haben ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten unter Diazepam beschrieben. Dies wurde von anderen Autoren nicht bestätigt (32). Gleiches gilt für andere Fehlbildungen, wie z.B. Inguinalhernien. In einer Fallserie mit acht Kindern, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Arzneimittelabusus mit täglich mindestens 30 mg Diazepam und mindestens 75 mg Oxazepam betrieben hatten, hatten alle Kinder Gesichtsdysmorphien, einige außerdem eine Mikrozephalie sowie postpartal toxische Symptome (Apnoe) und Entzugserscheinungen (21). Später wurden unterschiedlich ausgeprägte mentale Retardierungen, Konzentrationsstörungen und Hyperkinesien beobachtet. Den Autoren dieser Falldarstellungen wurde jedoch vorgehalten, Art und Umfang der Exposition nicht ausreichend recherchiert und Differenzialdiagnosen, wie z.B. ein Zellweger-Syndrom, nicht ausgeschlossen zu haben. In Nachfolgeuntersuchungen wurde bei den dann etwa 18 Monate alten Kindern eine Besserung der Symptome festgestellt (20). Eine Metaanalyse aller verwertbaren Kohortenstudien zur Benzodiazepin-Exposition erbrachte keine Auffälligkeiten. Die in derselben Publikation analysierten Fall-Kontroll-Studien fehlgebildeter Kinder ergab hingegen ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko, z.B. für isolierte Mundspalten (7).

Alle bis heute vorliegenden Daten zusammengefasst scheint kein den klassischen Antiepileptika vergleichbares teratogenes Risiko vorzuliegen. Gesichert sind hingegen die funktionellen Störungen beim Neugeborenen, wenn unter der Geburt Benzodiazepine hochdosiert verabreicht wurden oder wenn über längere Zeiträume, das letzte Schwangerschaftsdrittel inbegriffen, regelmäßig 15-20 mg und mehr Diazepam oder analoge Mengen anderer Benzodiazepine eingenommen wurden. Einerseits muss nach hohen Dosen sub partu mit Atemdepression gerechnet werden, andererseits kann nach andauernder Exposition eine Entzugssymptomatik mit Unruhe, Tremor, Muskelhypertonus, Erbrechen und Durchfall auftreten wie nach Opiaten. Auch zerebrale Krampfanfälle in der Neonatalphase sind möglich und ein Wochen bis Monate anhaltendes „Floppy-infant-Syndrom” mit Muskelschlaffheit, Lethargie, Störungen der Temperaturregulation und Trinkschwäche (Übersicht bei 1). Durch Akkumulation im Feten können im Einzelfall bereits tägliche Dosen von 6 mg Diazepam beim Neugeborenen zu klinischen Symptomen führen. Benzodiazepine können – unter der Geburt verabreicht – Bilirubin aus der Albuminbindung verdrängen und zumindest theoretisch einen Icterus neonatorum verstärken.

Clonazepam ähnelt chemisch-strukturell dem Diazepam. Zur intrauterinen Exposition liegen kleinere Fallzahlen vor, u.a. eine Kohortenstudie mit etwa 50 Schwangeren (22). Ein erhebliches teratogenes Risiko ließ sich ebenso wenig nachweisen wie bei anderen Benzodiazepinen. Neonatal ist mit den gleichen Symptomen wie bei Diazepam zu rechnen.

Neuere Antiepileptika: Zu den neueren Antiepileptika zählen Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamid. Zu Lamotrigin liegen mit etwa 1000 die meisten prospektiven Verlaufsbeobachtungen zu einer Monotherapie vor (Lamotrigine Pregnancy Registry – GlaxoSmithKline, 2004; New AEDs in Pregnancy-UK Register Belfast; Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie Berlin). Diese deuten bislang nicht auf spezifische teratogene Effekte hin, so dass – vorsichtig ausgedrückt – möglicherweise ein geringeres Risiko als bei den klassischen Antiepileptika besteht. Tab. 1 gibt einen Überblick zu den Größenordnungen an prospektiv nachverfolgten Schwangerschaften unter Monotherapie sowie den Erkenntnissen zur experimentellen Teratogenität der neueren Antiepileptika.

Empfehlungen zur antiepileptischen Therapie in der Schwangerschaft:

· Besteht jahrelang Anfallsfreiheit, sollte vor Planung einer Schwangerschaft die Beendigung der antiepileptischen Behandlung erörtert werden.

· Aufgrund des im Vergleich zu den anderen Antiepileptika hohen teratogenen Risikos von Valproinsäure sollte diese bei Planung einer Schwangerschaft oder besser im gesamten reproduktionsfähigen Alter bei Frauen nur noch dann verordnet werden, wenn andere Antiepileptika unzureichend wirken. Valproinsäure sollte nicht für andere Indikationen, z.B. als Phasenprophylaktikum bei bipolaren Erkrankungen, verwendet werden, weil hierfür besser verträgliche Psychopharmaka zur Verfügung stehen (34).

· Eine Monotherapie ist anzustreben. Die Tagesdosis des Antiepileptikums sollte auf 3-4 Einzeldosen verteilt und Retardpräparate bevorzugt werden.

· Eine Folsäure-Prophylaxe mit 5 mg/d sollte ab Planung der Schwangerschaft bis Woche 10 erfolgen.

· Eine Untersuchung mit hochauflösendem Ultraschall sollte zur Bestätigung der normalen fetalen Entwicklung angeboten werden.

· Bei Antiepileptika mit Vitamin-K-antagonistischer Wirkung sollte das Neugeborene in den ersten beiden Lebenswochen oral alle 3 Tage 1 mg Vitamin K erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption.

· Monatliche Konzentrationsbestimmungen im mütterlichen Serum, insbesondere bei Antiepileptika mit hoher Eiweißbindung, ermöglichen eine adäquate Dosisanpassung in der Schwangerschaft.

Literatur

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In den letzten Monaten wurden einige deutsche Psychiater bzw. psychiatrische Fachgesellschaften im Hinblick auf die Entscheidung des Ersten Senats des Bundessozialgerichts vom 19.3.2002 aktiv: Sie haben eine große Fülle von Medikamenten als angeblich unverzichtbar für die moderne, d.h. Off-label-Behandlung bipolarer Störungen dem Ministerium gegenüber aufgelistet. Darunter finden sich zahlreiche alte und neue Antikonvulsiva – teilweise in bizarren und durch keine Studien als wirksam belegten freien Kombinationen – die alle als Alternative zu den angeblich toxischen, altmodischen und angeblich in vielen Fällen nicht wirksamen Lithiumsalzen angepriesen und eingesetzt werden. Hier reflektiert sich eine Situation, die grell beleuchtet, welche Kräfte derzeit die Verordnung von Medikamenten bestimmen. Schon in den 70er und 80er Jahren wurde in Frankreich, Japan, Deutschland und später in den USA beobachtet, daß bestimmte Antikonvulsiva, wie etwa Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) oder Valproinsäure (Orfiril u.v.a.), antimanische Effekte ähnlich den Lithiumsalzen (Quilonum u.a.) haben. Dies wiederum stimulierte eine Fülle von biochemischen Arbeiten und biologisch-psychiatrischen Konzepten bei der Suche nach einem gemeinsamen Wirkungsnenner von Lithium und Antiepileptika (3, 5, 12). Gleichzeitig erschienen in den 80er und 90er Jahren zunehmend Berichte über die angebliche Unwirksamkeit einer Lithium-Langzeittherapie (z.B. 10). Es dauerte längere Zeit bis zumindest einigen Experten deutlich wurde, daß es einen Zusammenhang gab zwischen einer unklaren oder zweifelhaften Diagnose „bipolare Störung“ und dem fehlenden Ansprechen auf eine Prophylaxe mit Lithium. Das sprunghafte Ansteigen der Diagnose „bipolare Störung“, insbesondere in den USA, hatte etwas zu tun mit der Einführung standardisierter diagnostischer Manuale in die Psychiatrie, z.B. des nordamerikanischen „DSM“. Sie führten zu einem Verlust an psychopathologischem Wissen und Verständnis besonders bei US-amerikanischen Psychiatern zugunsten einer „Kochbuchdiagnostik“. Dies war der Grund, warum nunmehr viele auf diese Weise klassifizierter Patienten Lithiumsalze erhielten. Solche Patienten wären früher niemals – zumindest nicht in Europa – als klassische bipolare Patienten diagnostiziert worden und sind damals auch nicht in die klinischen Studien eingegangen, welche die Wirksamkeit der Lithiumprophylaxe wissenschaftlich belegt haben (7).

Lithiumsalze haben bekanntlich eine geringe therapeutische Breite und müssen wie andere Medikamente, z.B. Methotrexat oder Digoxin, auch exakt kontrolliert werden, um UAW zu vermeiden und Patienten nicht zu gefährden. Unter dem Druck der Patientenanwälte war es ein Leichtes, in den USA ein Klima der Angst vor den übertrieben dargestellten Risiken der Lithiumprophylaxe zu schaffen. Dies begann sich auch ökonomisch gut zu rechnen, denn Lithiumsalze sind billig und Werbung und Forschung hierzu sind für die Industrie nicht lukrativ. Auch moderne Antidepressiva, z.B. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, haben gefährliche UAW. Vor allem ein Anstieg der Suizidalität wird gefürchtet (15). Speziell wenn die Behandlung plötzlich unterbrochen wird, können Unruhe, Panikattacken und Suizidversuche drohen (16). Unterbrechungen kommen bei diesen Patienten aber nicht selten vor. Für Paroxetin wurde diese Sequenz in einer großen Patientenbefragung neuerlich nachgewiesen, die von C. Medawar, A. Herxheimer und einem großen Rundfunksender gemeinsam organisiert worden war (16). Sehr viel mehr läßt sich verdienen, wenn Ärzte noch patentgeschützte oder soeben erst auf den Markt gekommene Antikonvulsiva, wie Lamotrigin (Lamictal) oder Gabapentin (Neurontin) bzw. Topiramat (Topamax) verordnen, obwohl ihre Langzeit-Wirksamkeit, ebenso wie die von Valproinsäure, wissenschaftlich nicht belegt ist. Eine Ausnahme ist Carbamazepin, das deshalb als Mittel zweiter Wahl für diese Indikation in Deutschland auch zugelassen ist. Kenner der nordamerikanischen Psychiatrie-Szene sind der Ansicht, daß bipolare Patienten dort im Durchschnitt heute schlechter behandelt werden als vor 20-30 Jahren, d.h. als die Kenntnisse über die Anwendung von Lithiumsalzen noch Allgemeingut in der Psychiatrie waren (8). An dieser Situation, die seit längerer Zeit auch auf Deutschland abfärbt, scheinen auch große, internationale, unabhängige (d.h. von keinem Hersteller gesponserte) Studien bislang wenig geändert zu haben. Solche Studien, z.B. der International Group for the Study of Lithium Treated Patients (IGSLI; 13) oder des Stockholmer Karolinska-Instituts (9) oder die vom deutschen Bundesforschungsministerium geförderte MAP-Studie (6, 14) haben übereinstimmend gezeigt, daß eine adäquate Lithium-Langzeittherapie das üblicherweise 30-50fach erhöhte Suizidrisiko bzw. die 2-3fach erhöhte allgemeine Sterblichkeit deutlich reduzieren, ja auf das Niveau der Normalbevölkerung bringen kann. Es ist zudem berechnet bzw. geschätzt worden, daß in Deutschland (wo vermutlich eine erhebliche Unterverordnung von Lithiumsalzen innerhalb der GKV besteht) durch eine adäquate Lithiumtherapie mit daraus resultierenden selteneren Krankenhausaufnahmen, Krankschreibungen etc. ca. 110 Mio. EUR am Bruttosozialprodukt jährlich eingespart und zudem 200 Leben gerettet werden könnten (11).

In letzter Zeit sind auch international die Stimmen wieder lauter geworden, die sich für eine rationale Therapie einsetzen und die Meinung vertreten, daß nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand und den Kriterien der evidenzbasierten Medizin Lithiumsalze das Mittel der ersten Wahl zumindest bei der Behandlung typischer bipolarer Störungen sein sollten. Auch das renommierte British Journal of Psychiatry hat sich letztes Jahr in einem Editorial in diesem Sinn geäußert (4). In die gleiche Richtung gehen auch die Ausführungen in einem Weißbuch der Deutschen Gesellschaft für Bipolare Störungen (3). Die neue Leitlinie der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) hat klar gemacht, daß auch bei der Langzeitbehandlung der unipolaren Depression Lithiumsalze eine den Antidepressiva vergleichbare Rolle spielen (1). Lithiumsalze sollten nach Meinung einer Reihe deutscher Autoren insbesondere dann bei unipolaren Depressionen zur Langzeitprävention primär eingesetzt werden, wenn sich aus der Vorgeschichte ein Suizidrisiko ergibt. Weder für irgendein Antidepressivum noch für irgendein Antikonvulsivum konnte ein suizidpräventiver Effekt so wie für Lithiumsalze bisher gezeigt werden. Aus den gut gesicherten klinischen Erkenntnissen können heute Algorithmen konstruiert werden, die eine rationale Therapieentscheidung für die adäquate Langzeitprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen erleichtern (s. Abb. 1).

Zwei große, nicht von Firmen gesponserte Studien sind inzwischen angelaufen, um auf diesem Gebiet zu besser belegten Aussagen zu kommen: Die BALANCE-Studie in England, die von der amerikanischen Stanley-Stiftung unterstützt wird, untersucht unabhängig von der pharmazeutischen Industrie vergleichend die phasenpräventive Wirksamkeit von Valproinsäure, Lithiumsalzen und der Kombination Valproinsäure plus Lithium. Die deutsche Lithium-Interventionsstudie im Rahmen des öffentlich geförderten Kompetenznetzes Depression/Suizidalität untersucht prospektiv, plazebokontrolliert den Effekt einer einjährigen Lithiummedikation auf suizidale Handlungen bei suizidgefährdeten Patienten, die nicht im strengen Sinne eine klare Indikation für die Phasenprophylaxe mit Lithiumsalzen besitzen. Andernfalls wäre aus ethischen Gründen eine Plazebo-Kontrollgruppe nicht zu rechtfertigen. Die Ergebnisse der letztgenannten Studie werden in einigen Jahren hoffentlich eine Aussage darüber erlauben, ob Lithiumsalze auch bei anderen Patienten als solchen mit affektiven Störungen ein vorhandenes Suizidrisiko reduzieren können, z.B. bei Patienten mit Anpassungsstörungen.

In der Zwischenzeit jedoch spricht die derzeit vorhandene beste Evidenz dafür, suizidgefährdeten Patienten mit affektiven Störungen primär eine Langzeitprophylaxe mit Lithiumsalzen zu empfehlen. Bei unzureichendem Ansprechen im Sinne der Phasenprophylaxe (und der Abwesenheit zwischenzeitlicher suizidaler Handlungen) erscheint es sinnvoll, Lithium nicht gegen ein Antikonvulsivum auszutauschen, sondern es mit einem solchen, z.B. Carbamazepin, zu kombinieren. Der Grund hierfür ist, daß zumindest Hinweise existieren, die für eine spezifische, d.h. nicht an die Phasenprophylaxe gekoppelte antisuizidale Wirkung von Lithiumsalzen sprechen.

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Ein wichtiger Vorteil der Opioide ist die bei korrekter und auch bei langer Anwendung gute subjektive Verträglichkeit bei geringer Organtoxizität. Ob Schmerzen auf die Gabe von Opioiden reagieren, ist individuell nicht vorherzusagen. Deshalb muß ihre Wirksamkeit empirisch herausgefunden werden. Bei fehlender oder unzureichender Schmerzlinderung ist ein Versuch bzw. eine Erweiterung der Therapie mit Nicht-Opioid-Analgetika und/oder Koanalgetika indiziert.

Schmerzarten: Koanalgetika werden nicht nach der Krankheit bzw. dem Syndrom, sondern besser nach dem Mechanismus und der Qualität des Schmerzes ausgewählt (2). Drei Hauptschmerzarten können unterschieden werden:

1. Nach Irritationen oder Traumen von Geweben, die keine Läsionen peripherer und zentraler neuronaler Strukturen gesetzt haben, entstehen somatische (lokalisierbare, helle, ziehende) oder viszerale (diffuse, tiefe, drückende) Nozizeptor-Schmerzen, wie z.B. ossäre Tumorschmerzen oder Schmerzen nach abdominalchirurgischen Eingriffen.
2. Schmerzen, die nach Schädigung neuronaler Strukturen (durch fehlerhafte lmpulstransmission) entstehen, sind die neuropathischen Schmerzen. Sie sprechen oft schlecht auf Opioide an und zwingen daher zu einem differenzierten Einsatz von Koanalgetika. Der neuropathische Schmerz ist entweder kontinuierlich-brennend oder attackenförmig-einschießend, z.B. als Folge einer Kompression von Nerven oder polyneuropathischer Veränderungen. Die dabei häufig vorhandenen Dysästhesien können vom Patienten oft nur schwer beschrieben werden.
3. Beim sympathisch unterhaltenen Schmerz finden sich neben brennenden Ruheschmerzen auch gelegentlich Ödeme und andere Zeichen der sympathischen Dysregulation.

Charakteristika von Koanalgetika: Bei der Therapie mit Koanalgetika müssen ihre inter- und intraindividuell stark unterschiedlichen Wirkungen bedacht werden. Daher ist ein solcher Therapieversuch nur dann als adäquat anzusehen, wenn die einzelnen als Koanalgetika verwendeten Substanzen (s. Tab. 1) in ausreichend hoher Dosierung über einen angemessenen Zeitraum eingesetzt worden sind. Bei den wenigen therapeutischen Alternativen müssen die klinisch und pharmakologisch gut evaluierten Pharmaka im Hinblick auf ihre koanalgetische Wirksamkeit und auf mögliche intolerable unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) geduldig getestet werden, bevor eventuell im Einzelfall konstatiert werden muß, daß sie erfolglos sind. Vor bzw. parallel einer Behandlung mit Koanalgetika sind selbstverständlich immer Indikationen für eine Radio-, Chemo- oder komplementäre Therapie sowie physiotherapeutische und psychologische Therapieansätze zu bedenken. Bei intensiver individueller Austestung der Koanalgetika sind invasive, z.B. neurodestruktive oder rückenmarknahe Formen der Schmerztherapie nur selten erforderlich.

Koanalgetika bei somatischen und viszeralen Nozizeptor-Schmerzen: Leider gibt es keine neuen spezifischeren Koanalgetika zur Behandlung somatischer und viszeraler Nozizeptor-Schmerzen. Die Wirksamkeit der schon länger als „Muskelrelaxanzien“ eingeführten Substanzen, wie Tetrazepam oder andere Benzodiazepine, zur adjuvanten Therapie chronischer Schmerzen muß aufgrund der bis heute mangelhaften Daten eher kritisch gesehen werden. Nach einer neueren Metaanalyse ist mangels intrinsischer analgetischer Potenz auch der Einsatz von Neuroleptika nicht gerechtfertigt (3).

Bei ossären Schmerzen sind die neueren Bisphosphonate von großem Interesse. Bisphosphonate sind Analoga der natürlichen Pyrophosphate (s.a. Übersicht AMB 1998, 32, 41 und 49). Sie binden an Kalziumphosphat-Kristalle und hemmen aufgrund der ihnen eigenen Resistenz gegen hydrolytische Spaltung die Knochenresorption. Durch den festen Einbau in die mineralisierte Knochenmatrix verlängert sich ihre eigentlich kurze Eliminations-Halbwertzeit auf ein Vielfaches entsprechend der jeweiligen Umbaurate des Skeletts. Die Inzidenz osteolytisch bedingter Hyperkalziämien (4) und pathologischer Frakturen (nicht bei allen Tumoren) nimmt ebenso wie der Analgetikabedarf ab. Die Analgesie wird wahrscheinlich durch Hemmung der Osteoblasten und Osteoklasten vermittelt. Pamidronsäure (Aredia), ein Bisphosphonat der zweiten Generation, das länger als Clodronsäure (Bonefos, Ostac) wirkt, scheint auch eine intensivere und dosisabhängige analgetische Wirkung zu haben. In größeren, plazebokontrollierten Studien (5-8), sowie in einer Literaturanalyse (9) wurde bei Patient(inn)en mit Mamma-Karzinom oder mit Plasmozytom eine signifikante Abnahme der Schmerzen gefunden (s. AMB 1996, 30, 52 und 1997, 31, 22b). Die analgetische Wirkung bei Tumoren der Lunge, der Prostata und des Gastrointestinaltrakts ist weniger gut belegt (10). Wegen gelegentlicher gastrointestinaler Unverträglichkeit (11) und der sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit (nur 0,3%) wird die i.v. Applikation bevorzugt. Manche Patienten berichten über passagere grippeähnliche Symptome als UAW.

Calcitonin ist ein Polypeptid aus der Nebenschilddrüse, das an der Regulation des Kalziummetabolismus beteiligt ist und eine schnelle und kurze Hemmung der Osteoklasten bewirkt. Zusätzlich wird ein zentral-analgetischer Effekt diskutiert, denn Calcitonin fungiert im ZNS als Neurotransmitter durch Aktivierung serotoninerger absteigender Hemmsysteme und durch Interaktion mit Beta-Endorphin-Opioid-Rezeptoren. Die letztgenannten Effekte korrelieren nicht mit dem Grad der Osteoklastenhemmung und sind auch nicht unter Naloxon reversibel (12). In der neueren Literatur wird Calcitoninen zusammenfassend nur ein mäßiger analgetischer Effekt bescheinigt (13). Zur Indikation Phantomschmerz ist keine neuere Arbeit publiziert worden (14). Die UAW von Calcitonin (z.B. allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) nehmen bei längerer Behandlung zu, während die analgetische Wirkung nachläßt.

Radioisotope werden aufgrund der möglichen Knochenmarkdepression nur sehr zurückhaltend in der Schmerztherapie eingesetzt. Ihre analgetische Wirkung ist Folge einer direkten DNS-Schädigung in den Tumorzellen und ist indirekt auf eine durch Lymphozytenschädigung bedingte Abnahme der Zytokinsekretion zurückzuführen. Radioisotope werden relativ selektiv in Knochenmetastasen aufgenommen; sie kommen daher bei multiplem Skelettbefall in Betracht. Da die analgetische Wirkung verzögert eintritt (manchmal nehmen die Schmerzen initial sogar zu), ist ihr Einsatz sinnvoll, wenn eine Lebenserwartung von mindestens einigen Wochen und ein Karnofsky-lndex > 50 besteht (15). Die Differentialindikationen und Dosierungen der einzelnen Radioisotope sind bislang schlecht definiert (16). Der Beta-Strahler Samarium-153, der zudem eine schwache Gamma-Strahlung emittiert, hat mit 2,2 Tagen eine vergleichsweise kurze Knochenhalbwertzeit. Die analgetische Wirkung ist etwas kürzer und wahrscheinlich geringer als bei Strontium-89 (17). In einer neueren, doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie waren schon nach einer Woche ein Drittel der Patienten vollständig und die restlichen zumindest partiell schmerzfrei (18).

Koanalgetika bei kontinuierlich-neuropathischen Schmerzen: Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind die erste Wahl bei dieser Schmerzqualität (s. Tab. 2). Sie erhöhen durch Hemmung der Wiederaufnahme die Konzentration der inhibitorischen Transmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt absteigender Rückenmarkbahnen. Die analgetische Wirkung ist unabhängig vom antidepressiven Effekt dieser Substanzklasse und tritt bereits nach wenigen Tagen ein. Ältere Arbeiten konnten für die „gemischten“ Wiederaufnahme-Hemmer Amitriptylin (Saroten u.v.a.), Imipramin (Tofranil u.a.) und Clomipramin (Anafranil u.a.) günstige Effekte belegen, die im Vergleich mit anderen Koanalgetika bei vielen Schmerzsyndromen deutlich ausgeprägter waren. Allerdings limitieren besonders die cholinergen UAW die Dosis und die Anwendungszeit. Bei den neueren, hinsichtlich der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme selektiven Antidepressiva wurde (bei zwar besserer subjektiver Verträglichkeit) bislang keine spezifische analgetische Wirksamkeit gefunden. Ältere positive Arbeiten (19, 20) konnten in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden (21). Interessant sind dagegen neuere tierexperimentelle Befunde zur lokalen transdermalen Applikation: Amitriptylin und der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Desipramin (Pertofran, Petylyl) waren bei inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen wirksam und verursachten gegenüber der oralen Applikation deutlich weniger UAW (22).

Pharmaka der zweiten Wahl für den kontinuierlichen neuropathischen Schmerz sind die Antikonvulsiva, wobei bislang meist Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) eingesetzt wurde. Gabapentin (Neurontin) ist ein neueres Antikonvulsivum mit einem einzigartigen Wirkprinzip an den spannungskontrollierten Kalziumkanälen und einem günstigen Nebenwirkungsprofil (s.a. AMB 2001, 35, 1). Zwei Studien aus dem Jahre 1998 (23, 24) waren Anlaß für die Einführung von Gabapentin in die Schmerztherapie (25, 26). Neben der Schmerzreduktion ist als positive Wirkung von Gabapentin auch über eine Besserung von Stimmung, Schlaf und allgemeiner „Lebensqualität“ berichtet worden. In einer neueren Studie war eine moderate Dosis Gabapentin (900-1800 mg/d) bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie ebenso wirksam wie Amitriptylin (25-75 mg/d; 27). Klinisch wichtig ist die Beobachtung, daß Gabapentin als „Add-on-Medikation“ bei unzureichender Analgesie bzw. intolerablen UAW unter Opioiden bei neuropathischen Tumorschmerzen wirksam ist, besonders wenn eine Allodynie besteht, d.h. Schmerzsensationen schon bei nichtnoxischer Reizung (leichte Berührung oder Druck, üblicherweise nicht als schmerzhaft empfundene Wärme oder Kälte). Diese besondere Wirksamkeit bei Allodynie ist auch in Tiermodellen dosisabhängig bestätigt worden (28, 29). Die zur Zeit noch hohen Therapiekosten rechtfertigen keinen universellen Einsatz von Gabapentin; sie sollten jedoch bei therapieresistenten Schmerzen nicht im Wege stehen.

Eine weitere Therapieoption bei kontinuierlich-neuropathischem Schmerz ist das topisch zu applizierende Capsaicin (in Capsamol enthalten), ein Extrakt aus Capsicum annum (Cayenne-Pfeffer). Es stimuliert peripher am terminalen Nozizeptor und zentral die Freisetzung von Substanz P und anderen Neurotransmittern und führt – nach initialer Zunahme des Schmerzes – zu einer Funktionseinschränkung (Desensibilisierung) der peripheren terminalen Schmerzbahn (30). Neuere klinische Studien kamen allerdings zu widersprüchlichen Ergebnissen (31-35). Die Empfehlung beschränkt sich daher auf die Behandlung der Postzoster-Neuralgie, insbesondere wenn ein Allodynie-Areal besteht.

Koanalgetika bei attackenförmig-neuropathischen Schmerzen: Antikonvulsiva reduzieren die Übererregbarkeit und die paroxysmalen elektrischen Entladungen traumatisierter peripherer und zentraler Neurone. Hauptindikation sind daher einschießende, stechende und elektrische Schmerzqualitäten. Eine weitere Indikation sind therapierefraktäre Brenn-Dysästhesien. Therapeutikum der ersten Wahl ist Carbamazepin (s. Tab. 2). Seine zentralen UAW unterliegen zwar häufig einer Toleranz; trotzdem ist die Einstellung mit Carbamazepin oft unbefriedigend. Gabapentin kann hier als Koanalgetikum der zweiten Wahl eingesetzt werden.

Lamotrigin (Lamictal) inhibiert die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren durch präsynaptische Blockade von Natriumkanälen. In einer kürzlich erschienenen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (36) wurden Patienten mit unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndromen untersucht. Lamotrigin hatte in einer Dosis von bis zu 200 mg/d keinen analgetischen Effekt.

Phenytoin (Epanutin, Phenhydan) ist ein älteres Antikonvulsivum mit guter analgetischer Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen (37, 38). Von besonderem Interesse ist eine neuere Untersuchung, in der Phenytoin als Infusion (15 mg/kg in 2 h) zur akuten Behandlung neuropathischer Schmerzspitzen eingesetzt wurde (39). Die Schmerzlinderung war schnell und hielt mehrere Tage an. Diese Therapie könnte in der klinischen Praxis als akute Intervention im Rahmen einer längerfristigen Einstellung genutzt werden, um Zeit zu gewinnen.

Bei unzureichender Analgesie mit Antikonvulsiva sind Natriumkanalblocker eine weitere Option. Das Klasse IB-Antiarrhythmikum Mexiletin (Mexitil) ist wegen seiner im Vergleich mit anderen Antiarrhythmika deutlich geringeren kardiotoxischen Wirkung der einzige orale Vertreter dieser Klasse. Die systemische Applikation führt nicht wie bei der Lokalanästhesie zu einem Konduktionsblock, sondern scheint aberrante elektrische Aktivitäten von Hinterhorn-Neuronen bei verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen zu supprimieren (40-42). UAW sind häufig und dosisabhängig. Mexiletin scheint bei kardial gesunden Tumorpatienten mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie, geeignet zu sein (43). Größere Studien fehlen allerdings noch.

Analgetische Effekte treten auch nach Kurzinfusion von Lidocain auf (44, 45). In einer neueren Untersuchung wurde die Wirksamkeit von topisch als Pflaster appliziertem Lidocain bei der Postzoster-Neuralgie untersucht (46). Ohne daß systemische Wirkungen auftraten, konnten diese Schmerzen anhaltend und signifikant gelindert werden.

Der sympathisch unterhaltene Schmerz ist eine Domäne der selektiven Blockade des sympathischen Grenzstrangs und der speziellen Physiotherapie. In der Pharmakotherapie ist als Koanalgetikum neben den etablierten, wenn auch wenig überzeugenden Pharmaka Clonidin, Phentolamin und Guanethidin der periphere Alpha₁-Adrenorezeptor-Blocker Phenoxybenzamin (Dibenzyran) zu erwähnen. Das neuerliche Interesse wurde durch eine vielversprechende Publikation geweckt (47).

Multimodal wirkende Koanalgetika: Zu den multimodal wirkenden Koanalgetika gehören die Glukokortikoide. Sie scheinen aufgrund ihrer speziellen Pharmakodynamik für die Behandlung ossärer Schmerzen besonders gut geeignet zu sein, wenn auch nur eine unkontrollierte Studie dies zeigen konnte (48). Die Hemmung der Synthese von Zytokinen könnte einen lokalen antihyperalgetischen Effekt im Knochen haben. Bei neuropathischen Schmerzen, z.B. bei akuter spinaler Stenosierung, vielleicht auch bei tumoröser Infiltration eines Nervenplexus, scheint die Steroidwirkung dosisabhängig zu sein (49).

N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Antagonisten werden zur Zeit stark beforscht (Übersicht bei 50). Ketamin (Ketanest u.a.) ist aufgrund seiner analgetischen und dissoziativen Potenz ein häufig verwendetes Anästhetikum für kleinere chirurgische Eingriffe. Seine Anwendung bei chronischen Schmerzen wird jedoch von psychomimetischen UAW limitiert. Ketamin bindet nichtkompetitiv an die NMDA-Rezeptoren, die eine zentrale Rolle bei der spinalen Neuroplastizität spielen, indem sie exzitatorische Aminosäuren, wie Glutamat, inhibieren. Die orale Applikation von Ketamin ist als noch experimentell anzusehen. Wegen der günstigen Wirkung bei Hyperalgesie und Allodynie bei einigen Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen (51, 52) ist der probatorische Einsatz bei therapieresistenten Dauerschmerzen jedoch zu rechtfertigen. Die prophylaktische (z.B. präoperative) Wirksamkeit von NMDA-Antagonisten wird weiterhin kontrovers diskutiert (53). Andere NMDA-Antagonisten, wie Amantadin (PK-Merz u.v.a.) und Memantin (Akatinol), sind derzeit noch nicht zu beurteilen. Allerdings kommt eine Metaanalyse zu dem Ergebnis, daß mit Dextromethorphan bei diabetischer Polyneuropathie mit einer „Number-needed-to-treat“ von 1,9 eine 50%ige Schmerzreduktion zu erwarten ist (21). Interessant ist die Beobachtung, daß die additive Gabe von NMDA-Antagonisten zu Opioiden das Entstehen einer Opioid-Toleranz verhindern und eventuell eine bestehende Opioid-Toleranz auch durchbrechen kann (54).

Experimentelle Koanalgetika: Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß Adenosin (Adrekar) am antinozizeptiven Adenosin-A1-Rezeptor möglicherweise schmerzmodulierend wirkt. In zwei kleineren Fallserien (55, 56) konnte nach intrathekaler bzw. systemischer Applikation ein antihyperalgetischer Effekt nachgewiesen werden. Eine Therapieempfehlung läßt sich davon nicht ableiten. Ähnliches gilt für den Muskelrelaxans-Antagonisten Neostigmin (57). Cannabis und Cannabinoide haben sich bisher in der Schmerztherapie bei Tumoren wegen nur geringer Wirkung nicht durchgesetzt (58; s.a. AMB 2001, 35, 77a). Magnesium wurde aufgrund seiner angenommenen antagonistischen Wirkung am NMDA-Rezeptor kürzlich getestet (59). Die analgetische Wirkung war jedoch kurz und von fraglicher klinischer Relevanz.

Andere potentielle Koanalgetika sind Neuropeptid FF, ein Oktapeptid mit spezifischen spinalen Rezeptoren (60), Gamma-Amino-Buttersäure (61) und neuere Kalziumkanal-Blocker (62). Sie sind bislang nur im Tierversuch getestet worden und klinisch daher noch nicht zu beurteilen.

Bewertung und Ausblick: Die Entwicklung und Untersuchung neuerer Koanalgetika hat das Verständnis für die komplexe Pathophysiologie chronischer Schmerzen deutlich vorangebracht, ohne jedoch die klinischen Anwendungen neuerer Koanalgetika zu befördern (38). Allein die Wirksamkeit von TZA bei Postzoster-Neuralgie bzw. Polyneuropathie ist mit qualitativ ausreichenden Studien nachgewiesen. Auch die neueren Bisphosphonate (z.B. Pamidronsäure) bei ossären Tumorschmerzen und das neue Antikonvulsivum Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen können als Koanalgetika empfohlen werden. Tierexperimentelle und die bisher wenigen klinischen Studien lassen weitere Untersuchungen zur topischen, nebenwirkungsarmen Applikation von Lidocain sowie zur individuellen probatorischen Anwendung von NMDA-Antagonisten als lohnend erscheinen.

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Verantwortlich für die Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie ist meistens ein verstärkter peripherer Abbau von Thrombozyten, der durch Medikamenten-abhängige Antikörper ausgelöst wird. Häufig kommt es zu einer reversiblen Bindung des Medikamentes an ein Glykoprotein (Gp) auf der Oberfläche von Thrombozyten (z.B. Gp Ib-IX oder Gp IIb-IIIa) und infolgedessen zu einer Konformationsänderung des Glykoproteins, das dann als Neoepitop die Bildung von Antikörpern auslöst. Alternativ kann das Arzneimittel nach Bindung an Thrombozyten auch selber als neues antigenes Epitop fungieren. Interessanterweise können Medikamenten-abhängige Antikörper nicht nur eine Spezifität für das verabreichte Medikament, sondern auch für dessen Metabolite haben.

Die unmittelbar nach erstmaliger Gabe neuer Antithrombotika, wie z.B. dem Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten Abciximab (ReoPro), auftretende Thrombozytopenie wird vermutlich durch bereits zuvor gebildete, „natürlich vorkommende“ Antikörper ausgelöst. Veränderungen der Konformation des Gp-IIb-IIIa-Komplexes infolge Plättchenaktivierung oder Gabe von Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten führen zur Exposition von Neoantigenen, an die diese Antikörper binden. Die Angaben zur Häufigkeit präexistierender, Abciximab-abhängiger Antikörper variieren zwischen 0,8% und 10% (1).

Die Tab. 1 ist einem Artikel im „Education Program Book“ der diesjährigen Tagung der American Society of Hematology (ASH) entnommen (3) und basiert auf Angaben der 1998 publizierten Analyse der Kasuistiken zur Medikamenten-induzierten Thrombozytopenie (2). Artikel zur Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT), der häufigsten medikamentös-induzierten Thrombozytopenie (vgl. AMB 1998, 32, 25; 1997, 31, 16; 1996, 30, 85), wurden für diese Auswertung nicht berücksichtigt. Weitere Angaben zu Thrombozytopenien auslösenden Medikamenten finden sich im Internet in einer Datei der Universität von Oklahoma, die jährlich aktualisiert wird (4).

Literatur

1. Rizvi, M.A., et al.: Curr. Opin. Hematol. 1999, 6, 349.
2. George, J.N., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 129, 886.
3. George, J.N., et al.: Hematology 1999. Schechtler, G.P., et al. (Hrsg.). American Society of Hematology, S. 371.
4. http://moon.ouhsc.edu/jgeorge

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Pathophysiologie: Die pathophysiologischen Mechanismen des Alkoholentzugs sind nicht vollständig erklärt (1, 6, 9). Alkohol wirkt in geringen Mengen zentral anregend, in größeren Mengen dämpfend. Nahezu alle Transmittersysteme des ZNS werden beeinflußt. Bei Abstinenz kommt es durch Wegfall der dämpfenden Wirkungen des Alkohols zum Überwiegen exzitatorischer Mechanismen (2, 4, 6). Folgende Systeme sind daran beteiligt:
1. GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist der wichtigste hemmende Transmitter; dessen Wirkung durch Alkohol verstärkt wird. Kompensatorisch nehmen die GABA-Rezeptoren ab.
2. Glutamat gilt als wichtigster aktivierender Transmitter, der durch Alkohol gehemmt wird. Kompensatorisch sind die Glutamat-Rezeptoren vermehrt. Glutamat soll an der Auslösung von Krämpfen beteiligt sein.
3. Dopamin-Rezeptoren nehmen unter Alkohol ab und steigen bei Abstinenz wieder an. Es wird vermutet, daß dieser Mechanismus bei der Auslösung von Halluzinationen eine Rolle spielt.
4. Zur Überaktivität des Sympathikus mit vegetativen Erscheinungen kommt es durch Abnahme inhibitorischer á₂-Rezeptoren.
5. Die Abnahme von Azetylcholin-Rezeptoren soll zu kognitiven Defiziten führen.
6. Kindling, ein neurophysiologisches Phänomen, beschreibt eine Sensibilisierung des ZNS, bei der wiederholte unterschwellige Reize zu Nachentladungen im Gehirn führen. Die Schwelle für Nachentladungen wird zunehmend geringer; dadurch können Entzugssymptome und Krampfanfälle begünstigt werden. Möglicherweise werden auch Persönlichkeitsveränderungen in Gang gesetzt.

Symptome: Nach Entwicklung einer alkoholinduzierten Toleranz kann jede Abnahme der Alkoholkonzentration gewollt oder ungewollt, z.B. wegen akuter Krankheit, Krankenhausaufnahme oder durch relative nächtliche Abstinenz, zum Auftreten von Entzugserscheinungen führen. Die Symptome sind unterschiedlich und unterschiedlich schwer; sie werden klinisch beurteilt (1). Es gibt viele Stadieneinteilungen der Entzugssymptomatik, jedoch keine mit genereller Akzeptanz. Dadurch ergeben sich auch Probleme beim Vergleich von Studien. Es ist darüber hinaus nicht allgemein verbindlich möglich, den Therapieerfolg zu messen. Im allgemeinen unterscheidet man leichte und schwere Entzugssymptome:

Leichte bis mittelschwere Entzugssymptome. Dies sind Unwohlsein, Schwäche, psychomotorische Unruhe, Tremor, Erhöhung der Herz- und Atemfrequenz, der Temperatur und des Blutdrucks, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Alpträume, Ängstlichkeit, Dysphorie, Euphorie.

Schwere Symptome bzw Delir. Dazu gehören starke vegetative Entgleisung, Orientierungsstörungen, Halluzinationen, starke Agitation, generalisierte Krampfanfälle.

Pharmakotherapie: Zur Behandlung der Entzugserscheinungen werden je nach Art und Ausmaß mehrere, sehr unterschiedliche Medikamente eingesetzt. Die Ziele der Therapie sind (6, 9):
1. Dämpfung der psychomotorischen Unruhe
2. Dämpfung der vegetativen Symptome
3. Anheben der Krampfschwelle
4. antipsychotische Wirkung.

Die verwendeten Medikamente sollten möglichst alle Zielsymptome günstig beeinflussen. Ist dies nicht möglich, sind Kombinationen erforderlich (1-4, 6, 9). Im folgenden werden die in Frage kommenden Pharmaka kurz charakterisiert:

Clomethiazol (Distraneurin): breites Wirkungsspektrum; sedierend durch Verstärkung der GABA-Wirkung, sehr gut antikonvulsiv, antiadrenerg, gering antipsychotisch wirksam; gut mit Neuroleptika kombinierbar; durch die kurze Halbwertszeit (3 h) gut steuerbar; geringe therapeutische Breite; Suchtpotential. Nebenwirkungen: starke Bronchialsekretion, Hypersalivation, Erbrechen, Atemdepression. Wird in Deutschland beim einfachen Entzug häufig, beim schweren fast obligat eingesetzt. Dosierung: oral initial 2-4 Kaps. (384-768 mg), weiter 2 Kaps. alle 2 h; maximale Tagesdosis 24 Kps. Bei i.v. Gabe: 40-100 ml (320-800 mg) als Bolus, danach weiter 30-120 ml/h; nur unter intensiv-medizinischer Überwachung, rasche Umstellung auf orale Gabe anstreben.

Benzodiazepine: Verstärkung der GABA-Wirkung; sehr gut antikonvulsiv, mäßig antiadrenerg, anxiolytisch wirksam; keine antipsychotische Wirkung; große therapeutische Breite; eingeschränkt steuerbar (Kumulation); Suchtpotential. Dosierung: Diazepam (Valium u.v.a.) 10 mg, Chlordiazepoxid (Multum, Radepur) 25-50 mg, Dikaliumclorazepat (Tranxilium) 25-50 mg ca. alle 4-6 h.

Hochpotente Neuroleptika: Haloperidol (Haldol u.v.a.): Hemmung von Dopamin; gute antipsychotische Wirkung; kein antiadrenerger Effekt; senkt die Krampfschwelle; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: extrapyramidale Symptome. Dosierung: parenteral maximal 60 mg, oral maximal 100 mg.

Clonidin (Paracefan u.a.): zentrale Dämpfung durch á₂-Agonismus; sehr gut antiadrenerg, nicht antipsychotisch und nicht antikonvulsiv wirksam; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: ausgeprägte Bradykardie und Hypotension möglich; Rebound-Symptome bei schnellem Absetzen; bei hohen Dosen selten Pseudoobstruktionsileus des Kolons (Ogilvie-Syndrom) möglich (7). Dosierung: oral 3mal 0,300 mg. Bei i.v. Gabe 0,150 mg als Bolus, dann weiter 0,03-0,225 mg/h.

Carbamazepin (Tegretal u.v.a.): bei leichteren Symptomen einsetzbar; bei ausgeprägtem Delir unzureichende Wirkung; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: Schwindel, Ataxie, Tremor; manchmal schon im oberen therapeutischen Bereich; potentiell lebertoxisch; selten aplastische Anämie; teratogen. Dosierung: 600-1200 mg/d.

Andere Medikamente: Alkohol ist als obsolet anzusehen. Betarezeptoren-Blocker haben eine geringere Wirkung als Clonidin. Kalzium-Antagonisten (Nimodipin = Nimotop) und Piracetam (Normabrain u.v.a.) als GABA-Derivat konnten sich bisher nicht durchsetzen (9).

Es stellt sich die Frage, mit welchem Medikament und bei welchem Schweregrad der Entzugssymptome ein Patient behandelt werden soll, besonders vor dem Hintergrund, daß einige Medikamente Sucht erzeugen können. In einem Review-Artikel der American Society of Addiction Medicine wurde die Literatur von 1966 bis 1995 ausgewertet (3). Entsprechend dem Studiendesign, der eingeschlossenen Patientenzahl und der daraus resultierenden statistischen Aussagekraft konnten folgende Schlüsse gezogen und Empfehlungen gegeben werden:

Benzodiazepine reduzieren die lnzidenz eines Delirs um 4,9 Fälle/100 Patienten; Krampfanfälle treten bei 7,7 Fällen/100 Patienten seltener auf.

Für Clomethiazol konnte gezeigt werden, daß es Entzugssymptome reduziert. Eine Aussage bezüglich Prävention von Delir und Krampfanfällen ließen die Studien nicht zu.

Betarezeptoren-Blocker, Clonidin bzw. Carbamazepin mildern die Entzugssymptome. Es gibt aber keinen Beweis dafür; daß sie Delire und Krampfanfälle vermeiden können. Sie können wie auch Neuroleptika adjuvant eingesetzt werden; zur Monotherapie gibt es keine Empfehlung. Obwohl in den USA 10% der Entzugsbehandlungen mit Barbituraten durchgeführt werden, gibt es auch dazu keine kontrollierten Studien. Darüber hinaus existieren keine Studien zur Therapie bei Jugendlichen, Älteren, Schwangeren und Patienten mit einer anderen begleitenden Sucht.

Es wurde festgestellt, daß durch eine individuelle, an den Symptomen orientierte Therapie der Medikamentenverbrauch reduziert und die Therapiedauer verkürzt werden kann (5). Für eine individuelle Therapie ist allerdings ein Bewertungssystem erforderlich, das festlegt, wann eine solche Therapie beginnen muß und mit dem der Verlauf bzw. der Therapieerfolg kontrolliert werden kann.

Eine bewährte Skala ist die CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment-Alcohol revised; 3, 5, 6, 8). Bei dieser Bewertungsskala (sie kann bei der Redaktion des AMB angefordert werden) werden für 10 Symptome jeweils entsprechend dem Schweregrad 0-7 Punkte vergeben. Berücksichtigt werden 1. Übelkeit und Erbrechen, 2. Tremor, 3. paroxysmales Schwitzen, 4. Ängstlichkeit, 5. Agitiertheit, 6. taktile Halluzination, 7. akustische Halluzination, 8. optische Halluzination, 9. Kopfschmerzen, 10. Orientierung. Zusätzlich erfolgen Messungen von Herzfrequenz und Blutdruck. Der Score wird alle 4 bis 8 h neu ermittelt, bis die Werte < 8-10 länger als 24 h bestehen. Außerdem wird der Score jeweils 1 h nach einer verabreichten Medikamentendosis bestimmt. Empfohlen wird: CIWA-Ar < 8-10: Es ist keine Medikation erforderlich.
CIWA-Ar 8-15: Patienten profitieren von einer Medikation. Das Risiko für Komplikationen kann reduziert werden.
CIWA-Ar > 15: Es besteht ein signifikantes Risiko für Komplikationen. Patienten sollen die Menge an Medikation erhalten, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Langwirkende Benzodiazepine sind besser zur Verhütung von Anfällen geeignet, und es treten weniger Rebound-Symptome auf. Demgegenüber führen kurzwirkende Benzodiazepine zu weniger Übersedierung. Alle Patienten sollten Vitamin B₁ erhalten. Während eines Alkoholentzugs ist Magnesium im Serum häufig erniedrigt. Eine Substitution führte allerdings nicht zu einer signifikanten Änderung der Symptome (3). Clonidin und Haloperidol sind zur Kontrolle vegetativer und psychotischer Symptome gut geeignet und können sedierende Medikamente einsparen.

Literatur

1. Dittmar, G.: Medizinische Klinik 1991, 86, 607.
2. Harrison s Principles of Internal Medicine. Fauci, A.S., et al. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York. 1998. 14. Aufl., S. 2506.
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5. Saitz, R., et al.: JAMA 1994, 272, 519.
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