Carboplatin Archives - Der Arzneimittelbrief

Vor leeren Regalen – Ursachen von Lieferengpässen von Arzneimitteln und Maßnahmen zu ihrer Vermeidung

henk-amb — Tue, 05 May 2015 07:22:45 +0000

AMB 2015, 49, 25

Vor leeren Regalen – Ursachen von Lieferengpässen von Arzneimitteln und Maßnahmen zu ihrer Vermeidung

Zusammenfassung: Lieferengpässe von Arzneimitteln treten derzeit in unterschiedlichem Maße in allen Ländern Europas und in den USA auf. Nicht jeder Lieferengpass bedeutet einen Versorgungsengpass für Patienten, d.h. für schwere Erkrankungen oder medizinische Notfallsituationen ist kein alternativer Wirkstoff verfügbar. Die Ursachen für Lieferengpässe sind multifaktoriell. Neben ökonomisch bedingten Lieferengpässen (z.B. Preis- und Kostendruck bei Generika) sind vor allem Herstellungs- und Nachfrage-bedingte Ursachen zu unterscheiden.

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Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit Platin-haltigen Kombinationen der dritten Generation

Dennis Hoppe — Sun, 01 Sep 2002 10:00:00 +0000

Etwa 70% der Patienten mit NSCLC haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine lokal fortgeschrittene, inoperable oder bereits metastasierte Erkrankung und kommen deshalb für eine palliative Polychemotherapie, evtl. in Kombination mit Operation und Bestrahlung, in Betracht. Leider sind die Therapieergebnisse mit Cisplatin-haltigen Chemotherapiekombinationen unbefriedigend. Nach Chemotherapie mit Kombinationen der ersten oder zweiten Generation leben ein Jahr nach Diagnose nur noch etwa 10-25% der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (vgl. AMB 1997, 31, 94a). An neuere Zytostatika wie z.B. Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere) oder Gemcitabin (Gemzar; vgl. AMB 2000, 34, 38a) wurde deshalb die Hoffnung geknüpft, daß sie in Kombination mit Cis- oder Carboplatin zu höheren Ansprechraten und einer deutlichen Verbesserung der Prognose führen können. In einer großen randomisierten Studie der ”Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG) bei insgesamt 1207 Patienten (medianes Alter: 63 Jahre, 63% Männer) mit NSCLC im Stadium IIIB (13%) oder IV (87%) wurde jetzt die Wirksamkeit von 3 Platin-haltigen Chemotherapiekombinationen (Cisplatin plus Gemcitabin, Cisplatin plus Docetaxel, Carboplatin plus Paclitaxel) mit dem von den Autoren als Standardschema ausgewählten Cisplatin plus Paclitaxel randomisiert verglichen (Schiller, J.H., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 92). Vier der 8 Autoren dieser Publikation erhielten finanzielle Unterstützung (z.B. für Forschungsprojekte oder Beratertätigkeit) durch die Firmen Lilly, Bristol-Myers Squibb und Aventis. Die Chemotherapie wurde alle 3 oder 4 Wochen wiederholt, wobei genaue Angaben zur Zahl der verabreichten Chemotherapiezyklen und zur Art der Chemotherapie bei Progreß der Erkrankung nicht gemacht wurden. Primäres Zielkriterium war das Überleben, das ab Aufnahme in die Studie berechnet wurde. Die Ansprechrate der 1155 auswertbaren Patienten war 19%, das mediane Überleben für alle Patienten betrug 8,0 Monate, und die Überlebensrate lag nach einem Jahr bei 34% bzw. nach 2 Jahren bei 12%. Weder Ansprechrate noch Überleben unterschieden sich zwischen den 4 Armen der Studie. Die mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung war in der Cisplatin-/Paclitaxel-Gruppe signifikant kürzer (3,4 Monate) als in der Cisplatin-/Gemcitabin-Gruppe (4,2 Monate). Dieser geringe Vorteil war jedoch mit einer stärkeren renalen Toxizität bei Patienten, die mit Cisplatin plus Gemcitabin behandelt wurden, verbunden. Aufgrund der sehr ungünstigen Therapieergebnisse bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (medianes Überleben: 3,9 Monate) wurden während der Studie die Einschlußkriterien geändert und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ausgeschlossen. Eine gründliche Auswertung der Toxizität der 4 Chemotherapie-Kombinationen erfolgte leider ebensowenig wie Untersuchungen zur ”Lebensqualität” oder Kosten-Nutzen-Analysen der sehr teuren neuen Zytostatika. Febrile Neutropenie, Übelkeit und Erbrechen waren bei der Kombination von Carboplatin und Paclitaxel etwas seltener als bei den 3 anderen Kombinationen. Schwere Thrombozytopenie und renale Toxizität traten bei der Kombination Cisplatin plus Gemcitabin häufiger, Anämie und febrile Neutropenie seltener als bei Cisplatin plus Paclitaxel auf. Im Unterschied zu Gemcitabin und Paclitaxel ist Docetaxel in Deutschland nicht zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC zugelassen.

Fazit: Chemotherapie-Kombinationen von Cis- oder Carboplatin mit Taxanen oder Gemcitabin unterscheiden sich nicht signifikant in Ansprechrate und medianem Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Aufgrund der etwas besseren Verträglichkeit hat sich die ECOG derzeit für Carboplatin plus Paclitaxel als Vergleichsschema in zukünftigen Studien bei NSCLC entschieden. Ob generell Platin-haltige Kombination mit Taxanen oder Gemcitabin einen wesentlichen Vorteil gegenüber älteren, aber deutlich kostengünstigeren Schemata haben, wird in einem Editorial zu dieser Arbeit bezweifelt (Carney, D.N.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 126). Patienten in schlechtem Allgemeinzustand profitieren nicht von einer Polychemotherapie. Der Stellenwert neuer biologischer Therapiestrategien (z.B. Antikörper gegen den ”Epidermal growth factor receptor” oder Tyrosinkinase-Inhibitoren) beim NSCLC ist noch unklar.

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jul 1999 10:01:00 +0000

(Fortsetzung unseres Hauptartikels AMB 1999, 33, 41)

Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Tue, 01 Jun 1999 10:01:00 +0000

Die heute in der Tumortherapie eingesetzten zytostatisch wirksamen Medikamente entstammen unterschiedlichen Substanzgruppen. Neben der Einteilung nach Substanzklassen mit Untergruppen und Einzelsubstanzen (s. Tab. 1) werden Zytostatika auch eingeteilt nach ihrer Wirkung auf den Zellzyklus in phasenspezifische (wirken nur während bestimmter Phasen des Zellzyklus), zyklusspezifische (erfassen alle Phasen des Zellzyklus außer der G₀-Phase) und zyklusunspezifische (erfassen auch Zellen in der G₀-Phase) Wirkstoffe bzw. nach ihren Wirkungen auf ”kritische Zielmoleküle“ (DNS, DNS-Synthese, RNS, Protein) (1).

Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

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ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
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Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms

Dennis Hoppe — Tue, 01 Dec 1998 11:00:00 +0000

In den letzten Jahren wurde eine zunehmende Zahl von Patientinnen mit Mammakarzinom und einem hohen Rückfallrisiko innerhalb, aber auch außerhalb kontrollierter Studien mit einer Hochdosis-Chemotherapie und anschließender Reinfusion von autologen Stammzellen behandelt. Ausgehend von In-vitro-Daten, die für Alkylanzien eine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung in Mammakarzinom-Zelllinien zeigten, und angesichts positiver Ergebnisse einiger kleiner unkontrollierter Phase-l/II-Studien hoffte man, durch die Hochdosis-Chemotherapie die Prognose dieser Patientinnen zu verbessern. Die Auswertungen der laufenden randomisierten Therapiestudien werden mit Spannung erwartet, da die Überlegenheit dieser sehr kostenintensiven und mit früh, möglicherweise aber auch verzögert auftretenden Nebenwirkungen (z.B. Verschlechterung kognitiver Funktionen, Zweitneoplasien; vgl. AMB 1998, 32, 61a) belasteten Behandlungsstrategien gegenüber der konventionellen Chemotherapie bisher nicht bewiesen ist (vgl. AMB 1998, 32, 21a). Die ersten Ergebnisse einer randomisierten Studie zur adjuvanten Hochdosis-Chemotherapie bei Patientinnen mit einem Hochrisiko-Mammakarzinom wurden kürzlich publiziert (1). Eingeschlossen wurden in diese unizentrische niederländische Studie 97 Patientinnen unter 60 Jahren, bei denen mittels infraklavikulärer Biopsie der Befall von mindestens einem apikalen axillären Lymphknoten (Level-III-Lymphknoten) als Ausdruck eines ausgedehnten axillären Lymphknotenbefalls nachgewiesen wurde. Ziel der Studie war die Klärung der Frage, ob das rezidivfreie und das Gesamt-Überleben durch eine ergänzend zur konventionellen multimodalen Primärtherapie durchgeführte Hochdosis-Chemotherapie mit Reinfusion von Stammzellen verbessert werden kann. Alle Patientinnen erhielten nach Diagnosestellung zunächst drei Zyklen einer Chemotherapie mit FEC (5-Fluorouracil, Epidoxorubicin, Cyclophosphamid). Im Anschluß an die chirurgische Therapie (brusterhaltende Operation oder radikale Mastektomie einschließlich axillärer Lymphknotendissektion) wurde nach Randomisation entweder eine konventionelle oder eine Hochdosis-Chemotherapie durchgeführt. Im konventionellen Studienarm erhielten die Patientinnen einen weiteren postoperativen Zyklus FEC, eine Strahlentherapie des lokoregionären Bereichs und anschließend Tamoxifen zwei Jahre lang. Im Hochdosis-Studienarm wurde identisch behandelt, wobei jedoch nach dem Zyklus FEC zusätzlich eine Hochdosis-Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Thiotepa und Carboplatin erfolgte. Von insgesamt 97 Patientinnen konnten 81 nach der Operation randomisiert werden, von denen 40 die konventionelle und 41 die Hochdosis-Chemotherapie erhielten. Nach vier Jahren (mediane Nachbeobachtungszeit 49 Monate) lebten insgesamt 75% der Patientinnen und insgesamt 54% rezidivfrei. Es fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen der konventionellen Behandlungsstrategie und der Hochdosis-Chemotherapie. Diese Ergebnisse stimmen weitgehend mit den Auswertungen einer bisher nur als Abstrakt vorliegenden Studie des MD Anderson Cancer Center in Houston überein (2), auf die auch in einem begleitenden Editorial eingegangen wird (3). Auch in dieser randomisierten Studie mit 78 Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko ließ sich durch zwei zusätzliche Zyklen einer Hochdosis-Chemotherapie (Cyclophosphamid, Etoposid, Cisplatin) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 53 Monaten keine Verbesserung des krankheitsfreien und des Gesamt-Überlebens im Vergleich zur konventionellen Therapie (8 Zyklen adjuvante Chemotherapie plus Bestrahlung und 5 Jahre Tamoxifen) erreichen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, daß ein geringer Unterschied zwischen konventioneller und Hochdosis-Chemotherapie aufgrund der begrenzten Patientenzahl in den beiden Studien unerkannt geblieben ist, müssen zur definitiven Beurteilung des Stellenwerts der adjuvanten Hochdosis-Chemotherapie beim Mammakarzinom die Ergebnisse laufender Studien mit größeren Patientenzahlen abgewartet werden. Möglicherweise lassen sich dann Untergruppen definieren, die von einer Hochdosis-Chemotherapie tatsächlich profitieren.

Die Ergebnisse dieser beiden randomisierten Studien zeigen erneut, daß vielversprechende Ergebnisse unkontrollierter Phase-l/II-Studien mit Vorsicht interpretiert und in prospektiven randomisierten Therapiestudien bestätigt werden müssen. Dies gilt insbesondere für kostenintensive Therapiestrategien, wie z.B. die Hochdosis-Chemotherapie, mit möglicherweise schwerwiegenden, spät auftretenden Nebenwirkungen.

Fazit: Außerhalb von sorgfältig geplanten, randomisierten Studien, deren Design eine ausreichende Patientenzahl in absehbarer Zeit erwarten läßt, ist eine adjuvante Hochdosis-Chemotherapie in der Primärbehandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom und hohem Rückfallrisiko zur Zeit nicht gerechtfertigt.

Literatur

1. Rodenhuis, S., et al.: Lancet 1998, 352, 515.
2. Hortobagyi, G.N., et al.: Proc. ASCO 1998, 17, Abstr 471.
3. Pusztai, L., und Hortobagyi, G.N.: Lancet 1998, 352, 501.

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