Infektionen in der Schwangerschaft

Fazit: Vor Entdeckung der Antibiotika waren Schwangere bis kurz nach der Geburt des Kindes einem deutlich erhöhten Risiko ausgesetzt, an einer Infektion zu sterben. Zu schweren Komplikationen kam es zum Beispiel bei Pneumokokken-Pneumonien oder, nach der Geburt, auch im Rahmen anderer bakterieller Infektionen, die unter den Begriffen Kindbett- oder Wochenbettfieber (Puerperalfieber) zusammengefasst wurden und nicht selten zu einer Puerperalsepsis führten.…

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Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Projektplanung: Die Wirtschaftlichkeit der Arzneimitteltherapie ist angesichts eines Kostenanteils von ca. 5% am Gesamtbudget eines Krankenhauses von erheblicher Bedeutung. Das Arzneimittelbudget ist jedoch ständig unter Druck, denn neue, teure Arzneimittel, steigender Arzneimittelbedarf je Pflegetag durch verkürzte Liegezeiten und zunehmende Möglichkeiten im Bereich der Intensivmedizin steigern die Ausgaben für Arzneimittel. In den achtziger Jahren hat man sich mit einer Gegenfinanzierung der kontinuierlichen Kostensteigerung bei den Arzneimitteln zufriedengegeben. Seit der Deckelung des Krankenhausbudgets müssen andere Finanzierungswege gefunden werden. Im folgenden soll zeigt werden, wie der Krankenhausapotheker in interdisziplinärer Zusammenarbeit und durch ökonomische Optimierung der Pharmakotherapie die Kostensteigerungen teilweise kompensieren kann.

Mit Unterstützung des Bayerischen Staatsministeriums für Wissenschaft, Forschung und Kunst initiierte die Apotheke des Krankenhauses rechts der Isar der Technischen Universität München Ende 1995 das Modellprojekt ”Pharmakoökonomische Beratung der Ärzte durch einen Apotheker auf Station”. Ziel des Projekts war es, durch die Verwendung therapeutisch gleichwertiger, aber kostengünstigerer Arzneimittel finanzielle Reserven im Krankenhaus zu schaffen. Dies sollte mit Beratung und Information der Ärzte durch den Apotheker erreicht werden. Einzelprojekte reichten von organisatorischen Verbesserungen in der Stationsversorgung (z.B. Warentransfer zwischen den Stationen bei Sonderanforderungen, Überprüfung der Ausschöpfung von Sonderentgelten für Blutprodukte, Optimierung der Stationsvorräte) bis zu therapeutischen Interventionen (Therapiestandards, die durch die Arzneimittelkommission des Krankenhauses festgelegt wurden). Zu einem besonderen Schwerpunkt wurde bald die Überarbeitung und Straffung des bis dahin vorhandenen Antibiotikaangebots, die hier im Rückblick auf fünf Jahre exemplarisch vorgestellt wird. Eine auf drei Jahre befristete Apothekerstelle konnte sich durch die resultierenden Kosteneinsparungen selbst finanzieren.

In der Planungsphase sammelte der Apotheker verschiedene Themen für mögliche Einzelprojekte im interdisziplinären Kontakt mit Ärzten/innen, Pflegepersonal, Mikrobiologen, Kollegen anderer Krankenhäuser sowie aus der Literatur. In Abhängigkeit von der kurz-, mittel- oder langfristigen Umsetzbarkeit und des ökonomischen Potentials wurden diese Einzelprojekte in einer Prioritätenliste des Gesamtprojekts ”Pharmakoökonomie” geordnet. In der Vorbereitungsphase wurden Konzepte zu den Projekten erarbeitet, mit den betroffenen Entscheidungsträgern auf Basis von Literaturdaten diskutiert und außerdem in der Arzneimittelkommission vorgestellt. Hier wurden auch die notwendigen Beschlüsse zur Umsetzung gefaßt.

Realisierung des Projekts: Alle Teilprojekte mit ihren Zielen und Maßnahmen aus dem Bereich Antibiotika sind in Tab. 1 aufgeführt: Acylureidopenicilline, Chinolone, Cefalosporine. Die Entwicklung der Antibiotikakosten wird in den Abb. 1-4 gezeigt (s.a. 3). Bei der Durchführung war vor allem die Zusammenarbeit mit den Ärzten des Instituts für Mikrobiologie von wesentlicher Bedeutung, denn erst die Verknüpfung der mikrobiologischen Untersuchungsergebnisse mit den auf die jeweiligen Patienten bezogenen Sonderanforderungen ermöglichten eine individuelle Beratung der behandelnden Ärzte.

Acylureidopenicilline: Die Arzneimittelliste des Klinikums r.d. Isar enthielt zu Projektbeginn Piperacillin und Mezlocillin als Acylureidopenicilline. Der Literatur ist eine bessere Wirksamkeit von Piperacillin gegenüber Pseudomonas aeruginosa zu entnehmen. Für das übrige Spektrum ist Mezlocillin ebenso wirksam, bei den Enterokokken dem Piperacillin sogar überlegen (4). Piperacillin ist dosisgleich und in der Handhabung mit Mezlocillin identisch, so daß ein Vergleich der Kosten zulässig ist. Der Einkaufspreis für Piperacillin lag zu Projektbeginn ca. 50% über dem für Mezlocillin. Vor allem auf den Normalstationen schien es realistisch, Piperacillin nur bei mikrobiologisch nachgewiesenen oder bei begründetem Verdacht auf Pseudomonas-aeruginosa-Infektionen anzuwenden. Deshalb strich die Arzneimittelkommission Piperacillin aus der Arzneimittelliste und beauftragte die Apotheke, alle Sonderanforderungen für Piperacillin in Zusammenarbeit mit den Ärzten der Mikrobiologie zu prüfen. An Hand der mikrobiologischen Befunde wurde in Rücksprache mit dem behandelnden Arzt der mögliche Austausch durch Mezlocillin diskutiert. Bis 1997 konnte so der Anteil von Mezlocillin auf über 60% angehoben werden (Abb. 1). Allein dieses Teilprojekt sparte im ersten Jahr 180000 DM und im zweiten Jahr 280000 DM ein, wodurch die Kosten der Apothekerstelle bereits mehr als kompensiert wurden. 1997 zeigte die mikrobiologische Statistik des Klinikums r.d. Isar einen deutlichen Anstieg der Carbapenem-Resistenz bei Erstisolaten von Pseudomonas aeruginosa. Deshalb beschloß die Arzneimittelkommission, die initiale kalkulierte Antibiotika-Therapie auf den Intensivstationen nicht mehr mit dem Carbapenem Imipenem, sondern mit einer Kombination von Piperacillin und einem Betalaktamase-Inhibitor durchzuführen. Dies erklärt den Anstieg der Therapietage mit Piperacillin ab 1998, der auf Kosten der Therapie mit Imipenem geht (Abb. 1). Durch die intensive Beratung der behandelnden Ärzte in Zusammenarbeit mit der Mikrobiologie konnte der Anteil von Mezlocillin auch im Jahr 2000 bei etwa 50% gehalten werden.

Orale Therapie mit Chinolonen: Die Chinolone Ofloxacin und Ciprofloxacin sind Antibiotika, die enteral sehr gut resorbiert werden und Serumwerte erreichen, die mit denen nach parenteraler Gabe vergleichbar sind. Parenterale Zubereitungen sind jedoch – je nach Dosis – um 15-18mal teurer. Die parenterale Therapie verursacht auch zusätzliche Kosten durch den höheren Pflege- und Materialaufwand einer Infusion. Daher beschloß die Arzneimittelkommission, die parenteralen Zubereitungen der Chinolone nur noch bei Kontraindikation für eine orale Applikation (z.B. starke Diarrhö, Resorptionsstörungen, strikte Nahrungskarenz, unsichere Compliance) einzusetzen und aus der Arzneimittelliste zu streichen. Die Apotheke klärte bei Sonderanforderungen für parenterale Chinolone die Kontraindikationen für eine orale Therapie mit dem behandelnden Arzt ab. Durch kontinuierliche Beratung und Information durch den Apotheker konnte der Anteil der parenteralen Chinolone dauerhaft um ca. 50% gesenkt werden (Abb. 2). Auch wenn die Steigerung des Anteils der oralen Chinolone von 80% auf 90% nur gering erscheint, steckt dahinter doch eine enorme Reduktion der Kosten: 1999 gab es insgesamt ca. 15500 Therapietage mit Chinolonen im Klinikum r.d. Isar. Bei einer durchschnittlichen Differenz der Arzneimittelkosten zwischen oraler und parenteraler Chinolon-Applikation von etwa 100 DM/d führen 10% Unterschied (= 1500 Therapietage) zu einem Rückgang der Arzneimittelkosten um 150000 DM/Jahr. Zusätzlicher Material- und Pflegeaufwand ist hierbei noch nicht berücksichtigt. Durch die hohe Fluktuation der Ärzte/innen ist gerade bei diesem Projekt eine kontinuierliche Beratung erforderlich, um den Anteil parenteraler Chinolone niedrig zu halten. Der anhaltend hohe Bedarf an pharmakologischer Beratung zeigte sich auch an der Vielzahl der Sonderanforderungen für parenterale Chinolon-Zubereitungen, die auf Nachfrage durch orale ersetzt werden konnten.

Cefalosporine der zweiten Generation: Entsprechend den Therapiegewohnheiten der Ärzte im Klinikum r.d. Isar fand sich 1995 nur Cefotiam als Cefalosporin der zweiten Generation in der Arzneimittelliste. Auf Initiative der Apotheke nahm die Arzneimittelkommission 1995 mit Cefuroxim eine gleichwertige aber kostengünstigere Alternative in die Liste auf. Zugleich wurde für die perioperative Prophylaxe postoperativer Wundinfektionen Cefazolin (Cefalosporin der ersten Generation) als Standard empfohlen. Ein erster Rückgang im Verbrauch von Cefotiam sowie Preissenkungen führten 1996 zu einem Rückgang der Kosten (Abb. 3). Trotz Listung und intensiver Information durch die Apotheke änderten sich die Therapiegewohnheiten bis 1997 nur wenig. Erst als die Arzneimittelkommission Mitte 1998 nach Diskussion der aus der Literatur und durch die hauseigene Mikrobiologie zur Verfügung gestellten Daten beschloß, Cefotiam aus der Arzneimittelliste zu streichen, sanken Kosten bei gleicher therapeutischer Qualität deutlich (Abb. 3).

Fünf Jahre pharmakoökonomische Beratung und Arzneimittelinformation: Das Projekt zur Rationalisierung der Antibiotikatherapie wird seit 1995 konsequent umgesetzt. Die jährlichen Gesamtkosten der Antibiotika sind in der Zeit von 1995 bis 1999 von ca. 4 Mio. DM kontinuierlich auf 2,8 Mio. DM gesunken. Gleichzeitig sind die Therapietage mit teuren Antibiotika aber um 17% gestiegen (Abb. 4); dies ist durch die Abnahme der Verweildauer und die zunehmende Behandlung schwerkranker Patienten zu erklären. Preisrückgänge bei einzelnen Antibiotika sind auch zum Teil an der Kostenabnahme in diesem Zeitraum beteiligt. Bei der Auswertung der pharmakoökonomischen Einzelprojekte ist aber zu erkennen, daß die wesentlichen Kostensenkungen auf die Beratung der Ärzte bei ihrer Arbeit auf den Stationen durch einen Apotheker zurückzuführen sind. Diese Beratung muß kontinuierlich fortgesetzt werden, um die gesetzten Standards aufrecht zu erhalten. Neben den ökonomischen Auswirkungen wird in der Literatur auch ein positiver Einfluß auf die Qualität der Behandlung diskutiert. Eine niederländische Studie dokumentiert neben einer Reduktion der Kostenreduktion auch eine signifikante Verkürzung der Liegezeiten (5). Insofern ist es schlüssig, daß sich aus dem zunächst befristeten Projekt die ”Abteilung für Arzneimittelinformation und pharmakoökonomische Beratung” als eine feste Einrichtung der Krankenhausapotheke im Klinikum r.d. Isar entwickelt hat. Als neue Projekte werden inzwischen interdisziplinäre pharmakoökonomische Studien durchgeführt (6) und die Arzneimittelinformationen für Ärzte und Pflegekräfte im Klinikum verstärkt. Intensive Arzneimittelinformation kann positive ökonomische Auswirkungen haben, wie auch aus einer amerikanischen Arbeit hervorgeht. Die Beratung der Ärzte durch Krankenhausapotheker, die hier primär nicht auf eine Reduktion der Kosten abzielte, führte an einer amerikanischen Universitätsklinik zu einer jährlichen Einsparung von 400000 US $ (7).

Literatur

1. Schäfer, W., und Schröder, U.: f & w 2000, 17, 502.
2. Bernard, R.: Vortrag 1999.
3. Ihbe-Heffinger, A., und Bernard, R.: Pharm. Ztg. 1998, 143, 1175.
4. Simon, C., und Stille, W.: Antibiotikatherapie, Schattauer Stuttgart, New York 2000. 10. Auflage.
5. Van Lent-Evers, N.A., et al.: Ther. Drug Monit. 1999, 21, 63.
6. Ihbe-Heffinger, A., et al.: Eur. J. Cancer 2000, 36 Suppl.3, 18.
7. McMullin, S.T., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 2306.

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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