Chelidonium majus Archives - Der Arzneimittelbrief

Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain

Dennis Hoppe — Wed, 01 May 2002 10:03:00 +0000

Wir hatten Ende des vergangenen Jahres unsere Leser auf eine ungewöhnliche Pressemitteilung Ulmer Chirurgen hingewiesen, in der über die Wirksamkeit von Ukrain in der palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms berichtet wurde (vgl. AMB 2001, 35, 87). Inzwischen wurden die Ergebnisse dieser Studie publiziert und können kritisch analysiert werden (Gansauge, F., et al.: Langenbeck’s Arch. Surg. 2002, 386, 570). Diese von Allgemeinchirurgen der Ulmer Universitätsklinik geplante und von August 1999 bis Juni 2001 monozentrisch durchgeführte, prospektive, randomisierte, unverblindete Phase-II-Studie sollte die Wirksamkeit von Gemcitabin (Gemzar; Arm A) mit Ukrain (NSC-631570; Arm B) und einer Kombination von Gemcitabin plus Ukrain (Arm C) vergleichen. Als Begründung für die Phase-II-Studie wurden von den Autoren vielversprechende Kasuistiken über antitumorale Wirkungen von Ukrain bei verschiedenen Krebserkrankungen und als Endpunkt das Gesamtüberleben genannt. Insgesamt wurden in jeden Behandlungsarm 30 Patienten randomisiert und das Ansprechen auf die Therapie mittels bildgebender Verfahren 3, 6, 9 und 12 Monate nach Beginn der Studie ausgewertet. Zusätzlich wurden die „Lebensqualität“ und der Verlauf des Tumormarkers CA19-9 analysiert. Alle für die Interpretation der Ergebnisse erforderlichen statistischen Angaben (z.B. primäre und sekundäre Zielkriterien, Fallzahlschätzung, Art der Randomisation, der für den Vergleich der Überlebenszeiten benutzte statistische Test, „Intention-to-treat“-Analyse, Rekrutierungs- und Nachbeobachtungszeit) fehlen vollständig (vgl. AMB 1991, 25, 49 und 2001, 35, 46). Die in den Arm A randomisierten Patienten waren im Mittel 5,5 Jahre älter als im Arm C und das männliche Geschlecht überwog im Arm A (73%), insbesondere im Vergleich zu Arm B (53%), so daß die Randomisierung sicher nicht optimal erfolgte. In jedem Therapiearm unterbrachen 2 Patienten die Therapie, ohne daß hierfür Gründe genannt werden. Als wichtigstes Ergebnis der Studie wurde von den Autoren die Verlängerung des medianen Überlebens in Arm B (Ukrain: 7,9 Monate) und Arm C (Gemcitabin plus Ukrain: 10,4 Monate) gegenüber Arm A (Gemcitabin: 5,2 Monate) genannt, wobei in Arm B und C z.T. signifikant mehr Zyklen der Therapie (5,6 bzw. 6,8) im Vergleich zu Arm A (3,8) verabreicht wurden. Die Therapie wurde von allen Patienten angeblich gut vertragen. Bei jeweils 2 Patienten der Arme B bzw. C traten Tumorblutungen auf, die angiographisch-interventionell behandelt werden mußten, und die die Autoren zur Empfehlung veranlaßten, daß die „Tumorbehandlung mit der potenten Substanz NSC-631570 unter medizinischer Kontrolle erfolgen sollte“. Signifikante Unterschiede in der „Lebensqualität“ und im Verlauf der Tumormarker ergaben sich 3 Monate nach Therapiebeginn nicht.

Der „Senior Author“ der Studie fungiert zugleich als verantwortlicher Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift Langenbeck’s Archives of Surgery, in der diese fragwürdige Publikation erschienen ist. Für das „Monitoring“ der Studie war nach Angaben im Studienprotokoll, das uns vorliegt, der wissenschaftliche Direktor der Firma Medi Scene verantwortlich, der zugleich Erstautor der Studie und stellvertretender Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift ist. Ob angesichts dieser Interessenkonflikte eine unabhängige Durchführung und Auswertung der Studie sowie ein korrektes Peer-review-Verfahren gewährleistet war, muß bezweifelt werden.

Fazit: Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie zur palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms, die eine Verlängerung der Überlebenszeiten durch Ukrain bzw. Ukrain plus Gemcitabin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Gemcitabin ergeben hat, sind auf Grund schwerwiegender Mängel in Planung, Durchführung und statistischer Auswertung nicht aussagekräftig. Es ist äußerst bedenklich, daß die Ethikkommission einer renommierten deutschen Universität dieser Studie ein positives Votum erteilt hat und Chirurgen der Universität Ulm diese qualitativ mangelhafte Studie publiziert haben. An der Empfehlung (vgl. Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354) verschiedener deutscher Fachgremien (z.B. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Deutsche Krebsgesellschaft e.V.), Ukrain bei Tumorpatienten nicht einzusetzen, wird diese Studie mit Sicherheit nichts ändern.

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Ukrain – „Vom Naturheilmittel zum Zytostatikum“

Dennis Hoppe — Thu, 01 Nov 2001 11:06:00 +0000

Unter diesem Motto hat am 18. Oktober 2001 in Neu-Ulm eine Pressekonferenz stattgefunden, zu der leitende Ärzte der Abteilung Allgemeinchirurgie der Universität Ulm eingeladen hatten. Die Ulmer Mediziner haben den Operationssaal verlassen und nach eigenen Aussagen in dreijähriger Forschungsarbeit „den Wirkungsmechanismus von Ukrain bis auf die molekulare Ebene aufgeklärt“. Darüber hinaus haben sie eine monozentrische, randomisierte, dreiarmige Studie bei 90 Patienten mit fortgeschrittenem und nicht-operablem Pankreaskarzinom durchgeführt und angeblich zeigen können, daß „eine zusätzliche Medikation mit Ukrain, zusätzlich zur bisherigen Standard-Chemotherapie (Gemcitabin), einen großen Fortschritt in der mittleren Überlebenszeit unter Erhaltung der Lebensqualität bringt“. Diese Pressemitteilung der Ulmer Chirurgen ist sehr ungewöhnlich, da über experimentelle und klinische Daten berichtet wird, bevor diese Ergebnisse in einer seriösen medizinischen Fachzeitschrift publiziert worden sind und bevor die Richtigkeit dieser Aussagen durch unabhängige onkologische Experten überprüft werden konnte. Wir warten mit Spannung auf die Publikation dieser bemerkenswerten Ergebnisse („Medikation mit Ukrain verlängerte die mittlere Überlebensdauer der Patienten von 5 auf 10 Monate“) in einer medizinischen Zeitschrift. Bis dahin lehnen wir (vgl. AMB 1999, 33, 63 und 2001, 35, 64) ebenso wie die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Krebsgesellschaft e.V. und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte den Einsatz von Ukrain bei Tumorpatienten mit aller Entschiedenheit ab, da aussagekräftige präklinische und klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit dieses Präparates nicht vorliegen (1, 2).

Kürzliche Bemühungen einer onkologischen Arbeitsgruppe in Großbritannien, die Wirksamkeit von Ukrain bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren im Rahmen einer Phase-II-Studie zu überprüfen, waren leider an fadenscheinigen Argumenten des Vertreibers von Ukrain gescheitert (3, 4).

Literatur

1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Zur Anwendung des Präparates „Ukrain“ in der Krebstherapie. Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354.
2. Pressemitteilung (16/01) des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte: BfArM warnt vor Präparaten „Galavit“ und „Ukrain“. http://www.bfarm.de
3. Nowicky, W.: Clinical testing of Ukrain. The Lancet Oncology 2001, 2, 10.
4. Farrugia, D., und Slevin, M.L.: Clinical testing of Ukrain – Author s reply. The Lancet Oncology 2001, 1, 204.

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Ukrain: Verstoß gegen die Aufklärungspflicht

Dennis Hoppe — Wed, 01 Aug 2001 10:02:00 +0000

Über das seit mehreren Jahren, u.a. auch im Internet (1), stark beworbene Präparat Ukrain haben wir unsere Leser wiederholt informiert (vgl.AMB 1997, 31, 33; 1999, 33, 63). Sowohl Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und Deutsche Krebsgesellschaft e.V. (2) als auch die Schweizerische Krebsliga (3) lehnen den Einsatz dieses Medikaments bei Patienten mit Tumorerkrankungen mit aller Entschiedenheit ab, da aussagekräftige präklinische und klinische Studien nicht vorliegen. Sehr bemerkenswert ist deshalb ein Urteil des Oberlandesgerichts Hamm (4), das die Berufung eines Klägers (ein Krankenhaus, in dem Ukrain als Tumortherapie verabreicht wurde) gegen ein im Jahre 2000 vom Landgericht Münster verkündetes Urteil zurückweist. Da diese gerichtliche Entscheidung exemplarisch auf objektive Verletzungen der Aufklärungspflicht in Zusammenhang mit der Verordnung von Präparaten mit unbewiesener Wirksamkeit hinweist, möchten wir im folgenden einige wichtige Passagen dieses Urteils zitieren.

Ukrain wurde einem Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und Metastasen in Leber und Lunge begleitend zu einer isolierten Tiefenhyperthermie-Behandlung mit dem Therapieziel verordnet, „daß die Therapie eine Verbesserung seiner Lebensqualität und eine Stabilität seines Zustandes gewährleiste“. Der Patient ist wenige Monate nach der Gabe von Ukrain gestorben. Dem Patienten wurde vor Behandlungsbeginn mit Ukrain in einem Schreiben mitgeteilt, „daß sich fast alle Patienten auf Grund der Behandlung mit diesem Medikament erstaunlich gut erholten“ und zudem von einer „ausgeprägten, also hochwirksamen zytotoxischen Wirkung des Arzneimittels“ gesprochen mit der „Fähigkeit, den Tumor einzugrenzen und langsam zu zerstören“. Diese Form der schriftlichen Mitteilung suggerierte nach Ansicht des Oberlandesgerichts Hamm „einen hohen Grad der Wirksamkeit des Medikaments, für den es keinerlei verläßliche Hinweise, geschweige denn einen Beweis gibt“. Das Oberlandesgericht geht in der Begründung des o.g. Urteils davon aus, daß bei ordnungsgemäßer Aufklärung dem verstorbenen Patienten die in Rechnung gestellten Leistungen nicht entstanden wären.

Interessant sind in diesem Zusammenhang auch kürzlich publizierte Befunde einer Arbeitsgruppe aus Südafrika, die bei Untersuchungen an normalen und malignen Tumorzell-Linien in vitro keine selektive Zytotoxizität von Ukrain auf Tumorzellen, wie vom Hersteller behauptet (1), nachweisen konnten (5). Darüber hinaus werden Zweifel an der chemischen Reinheit dieses angeblich semisynthetischen Mischpräparats aus Alkaloiden des Schöllkrauts und Thiotepa geäußert (6).

Fazit: Wie im Urteil des Oberlandesgerichts Hamm ausführlich dargelegt, ist zum Vermeiden einer Verletzung der Aufklärungspflicht der „Arzt gehalten, den Patienten klar und eindeutig über die wahre Situation und die realistischen Chancen einer ins Auge gefaßten Therapie aufzuklären. Dies gilt insbesondere dann, wenn mit dieser Therapie für den Patienten enorme wirtschaftliche Kosten verbunden sind“. Onkologen wissen, daß dies bei der Verordnung von Substanzen mit unbewiesener Wirksamkeit (z.B. Recancostat comp., Ukrain, Galavit; vgl. AMB 1996, 30, 15; 1999, 33, 63; 2001, 35, 29b) meistens nicht geschieht und eine realistische Aufklärung auf Grund fehlender präklinischer und klinischer Studien auch gar nicht möglich ist.

Literatur

1. Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain: http://www.ukrain.com
2. Mitteilung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354.
3. Alleweit, M.C., und Hauser, S.P.: Dokumentation Nr. 35D der Schweizerischen Krebsliga, 1997.
4. Urteil des Oberlandesgerichts Hamm: 3 U 197/00 OLG Hamm.
5. Panzer, A., et al.: Cancer Lett. 2000, 160, 149.
6. Panzer, A., et al.: Cancer Lett. 2000, 160, 237.

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Außenseitermethoden in der Onkologie: Ukrain-Mischpräparat aus Alkaloiden des Schöllkrautes und Thiotepa

Dennis Hoppe — Sun, 01 Aug 1999 10:05:00 +0000

Aktuelle Verfahren mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie wurden von uns vor zwei Jahren ausführlich besprochen (AMB 1997, 31, 33). Zu einem derzeit stark beworbenen Präparat, Ukrain, möchten wir unseren Lesern im folgenden einige Hintergrundinformationen liefern. Ukrain ist ein semisynthetisches Mischpräparat aus Alkaloiden des Schöllkrautes, Chelidonium majus, und dem Zytostatikum Thiotepa, wobei die Bindung des pflanzlichen Alkaloids an Thiotepa die Affinität des Präparates an Tumorgewebe erhöhen soll (1). Der Einsatz dieses Präparates wird nicht nur für Patienten mit fortgeschrittenen, therapierefraktären Tumorerkrankungen, sondern auch für Tumorpatienten unmittelbar nach Diagnose anstatt konventioneller Therapieverfahren propagiert (1). Die therapeutische Wirksamkeit von Schöllkraut-Extrakten in der Behandlung von Tumorerkrankungen ist unbewiesen. Thiotepa ist ein alkylierendes Zytostatikum, das lokal z.B. bei Harnblasenkarzinomen und systemisch – auch im Rahmen der Hochdosis-Chemotherapie – bei einigen soliden Tumoren und selten auch bei hämatologischen Neoplasien eingesetzt wird. Die übliche Standarddosierung beträgt 30 mg/m²einmal wöchentlich (2). Eine Ampulle Ukrain enthält 5 mg der oben genannten Substanzen, und eine Behandlung mit Ukrain wird meistens mit 10 mg/d bzw. 100 mg/Therapiezyklus durchgeführt. Die Kosten hierfür betragen etwa 5000 DM bis 7000 DM/Woche (3).

Ukrain wurde vor mehr als 15 Jahren von J.W. Nowicky entwickelt, der in Wien das „Ukrainische Institut für Krebsforschung“ gründete. Hersteller und Patentinhaber des Präparates ist die Firma Nowicky Pharma mit Sitz in Österreich. Das Präparat ist bisher nur in Weißrußland zugelassen. Der Hersteller von Ukrain hat in den zurückliegenden Jahren sein Interesse angeblich darauf konzentriert, „einen tiefen wissenschaftlichen Einblick in das gesamte Spektrum der pharmakodynamischen Aktivitäten, des pharmokokinetischen Verhaltens sowie der klinischen Effektivität seines Produktes zu gewinnen“ (1). Über die Fragestellungen und Qualität dieser „wissenschaftlichen Untersuchungen“ kann man sich seit 1997 im Internet (http://www.ukrin.com) informieren. Aussagen zu angeblichen Wirkungen des Präparates und Ergebnissen klinischer Prüfungen sind dort einer „Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain“ zu entnehmen (1). Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung auf Tumorzellen über Hemmung der DNA-, RNA- und Protein-Synthese sowie Induktion von Apoptose soll Ukrain auch über immunstimulierende Wirkungen (u.a. Erhöhung der Anzahl der Monozyten, T-Helferzellen und natürlichen Killerzellen sowie Verstärkung deren funktioneller Aktivität) und hemmende Einflüsse auf die Tumorangiogenese verfügen. Das Präparat sei (natürlich) bei einer Vielzahl verschiedener Tumoren wirksam und sehr gut verträglich. Es eigne sich auch zur Unterdrückung von Metastasen. Bisher erhielten mehr als 650 Tumorpatienten Ukrain, wobei die Behandlung nicht im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgte, die Behandlungsergebnisse nur als Abstract oder Bericht in obskuren medizinischen Zeitschriften vorliegen und die Mehrzahl der Studien – auch nach Einschätzung der Protagonisten dieses Präparates (1) – nicht auf der Grundlage der „Good Clinical Practice“ (GCP) durchgeführt wurde. Man findet auf der Web-Seite von Ukrain auch 19 Abstracts (in 12 Abstracts fungiert W. Nowicky als Ko-Autor), die anläßlich des „²⁰th International Congress of Chemotherapy“ in Sydney vorgestellt wurden, mit Sicherheit keinem Peer-Review-Verfahren unterlagen und zu fast allen aktuellen zellbiologischen Fragen im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen (z.B. Multidrug-resistance-Phänotyp, Induktion von Apoptose, immunmodulatorische Wirkungen, Antiangiogenese) pseudowissenschaftliche Ergebnisse mit Ukrain vorstellen. Außerdem wird über „randomisierte Studien“ bei z.B. 20 Patienten mit Prostatakarzinom berichtet, wobei eine objektive Beurteilung des Ansprechens der Tumorerkrankung grundsätzlich nicht möglich ist und versucht wird, in nicht aussagekräftigen Formulierungen (z.B. „transrectal palpation of the tumor showed some decrease of the tumor“) eine Wirksamkeit von Ukrain zu suggerieren.

Fazit: Anstelle eines eigenen Fazits möchten wir auf das Resümee der „Studiengruppe Methoden mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie“ verweisen, dem wir uns inhaltlich voll anschließen: „Nach sorgfältigem Studium der Literatur und anderer zur Verfügung stehender Informationen haben die Schweizerische Krebsliga und die Schweizerische Gesellschaft für Onkologie keine Beweise dafür, daß Ukrain eine Wirkung gegen Krebs beim Menschen hat. Sie raten von der Anwendung in der Krebsbehandlung ab“ (4). Über mögliche Nebenwirkungen von Schöllkraut-Extrakt-haltigen Präparaten (Hepatitis) hat im vergangenen Jahr die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft berichtet (5). Auch eine Gabe von Thiotepa kann natürlich unerwünschte Wirkungen haben, wie z.B. Immunsuppression, Myelosuppression, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen.

Literatur

Synopsis der wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekte der pharmazeutischen Substanz Ukrain; http://www.ukrin.com/drugsger.htm.
Schmoll, H.-J.,Höffken, K.,Possinger, K.: Kompendium internistische Onkologie. Springer-Verlag, Berlin 1996.
Persönliche Mitteilung der Privatklinik Villa Medica in Edenkoben (Chefarzt: Dr. B. Aschhoff), 1998.
Alleweit, M.C., und Hauser, S.P: Dokumentation Nr. 35D der Schweizerischen Krebsliga, 1997.
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dt. Ärztebl. 1998, 95, A-2790.

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