In die Studie wurden 33357 Hypertoniker eingeschlossen, die älter als 54 Jahre waren und mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor hatten (anamnestisch Myokardinfarkt oder Schlaganfall, linksventrikuläre Hypertrophie im EKG oder echokardiographisch, Diabetes mellitus Typ 2, Zigarettenrauchen, HDL-Cholesterin unter 35 mg/dl oder dokumentierte atherosklerotische Erkrankung).

Nach Randomisierung wurden 15255 Patienten mit Chlortalidon (Hygroton; 12,5-25 mg/d), 9048 Patienten mit Amlodipin (Norvasc; 2,5-10 mg/d) und 9054 Patienten mit Lisinopril (Acerbon u.a.; 10-40 mg/d) behandelt. Konnte der Blutdruck damit nicht normalisiert werden, durfte Reserpin, Atenolol, Clonidin oder Hydralazin hinzugegeben werden. Ausgeschlossen waren Patienten, die wegen Symptomen einer Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden oder solche mit einer Auswurffraktion unter 35%.

Primäre Endpunkte waren tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt, sekundäre waren Gesamtletalität, Schlaganfall, alle kardiovaskulären Ereignisse kombiniert, stationäre Behandlung wegen Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK). Die Basischarakteristika in den drei Gruppen waren praktisch gleich. 30% der Patienten waren Schwarze.

Der systolische Druck zu Beginn war 146 mmHg, die mittlere Beobachtungsdauer 4,9 Jahre. Die Blutdruckwerte sanken auf 134 mmHg in der Chlortalidon-Gruppe, auf 135 mmHg in der Amlodipin-Gruppe und auf 136 mmHg in der Lisinopril-Gruppe (vgl. Tab. 1). Den Zielblutdruck von < 140/90 mmHg erreichten 68%, 66% bzw. 61% der Patienten. Beim primären Endpunkt, tödlicher und nicht-tödlicher Herzinfarkt, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Signifikante Unterschiede ergaben sich jedoch bei den sekundären Endpunkten. So traten Schlaganfälle, Herzinsuffizienz und Angina pectoris in der Lisinopril-Gruppe signifikant häufiger auf, und in der Amlodipin-Gruppe gab es deutlich mehr Herzinsuffizienz als unter Chlortalidon (Tab. 1).

Damit haben sich die Annahmen bei Planung der Studie nicht erfüllt. Man war von einer geringeren Häufigkeit der Koronaren Herzkrankheit ausgegangen und von einer deutlicheren Abnahme unter der Therapie, speziell unter den „modernen“ Antihypertensiva.

Chlortalidon hatte stärkere Stoffwechselwirkungen. Man fand häufiger Hypokaliämie, Anstieg der Blutzucker- und geringeren Abfall der Cholesterinwerte. Das wirkte sich aber auf die Endpunkte offenbar nicht aus. Hypertonie ist eben der wichtigere Risikofaktor. Antihypertensive Zusatztherapie war unter Chlortalidon häufiger nötig. Es ist erstaunlich und bedauerlich, daß die Blutdruckwerte am Ende der Beobachtungsphase in den Gruppen nicht gleich, sondern unter Lisinopril 2 mmHg höher waren als unter Chlortalidon. Damit entsteht der Verdacht, daß das schlechtere Abschneiden des ACE-Hemmers (signifikant mehr Herzinsuffizienz, Schlaganfälle und Angina pectoris) auf den etwas höheren Blutdruck in dieser Behandlungsgruppe zurückzuführen ist. Wenn man allerdings in früheren Hypertonie-Studien nachsieht, wie viele Endpunkte pro mmHg Blutdrucksenkung verhindert worden sind, stellt man fest, daß es auch bei gleich stark gesenkten Blutdruckwerten unter der Therapie nicht zu einer Überlegenheit von Lisinopril gekommen wäre.

Von interessierten Seiten werden erwartungsgemäß nun die Grenzen der ALLHAT-Studie herausgestellt. Es wird darauf hingewiesen, daß es ähnliche Untersuchungen für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten noch gar nicht gibt und daß ACE-Hemmer bei Schwarzen (30% bei ALLHAT) schlechter wirken (6). Das sind durchsichtige Ablenkungen von der wesentlichen Botschaft dieser historischen Studie.

Fazit: Diuretika sind nach wie vor Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Ärzte, die eine medizinisch und wirtschaftlich rationale Medizin betreiben wollen, können ihr Budget schonen und trotzdem gleichviele Komplikationen der Hypertonie verhindern, wenn sie in Zukunft häufiger zuerst Diuretika und weniger „moderne“ Antihypertensiva verordnen.

Literatur

1. Sixth Report of the Joint National Committee. NIH Publication No. 98-4080. Nov. 1997.
2. Brown, M.J., et al. (INSIGHT = INternational Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment): Lancet 2000, 356, 366; s.a. AMB 2000, 34, 84.
3. Hansson, L., et al. (NORDIL = NORdic DILtiazem): Lancet 2000, 356, 359; s.a. AMB 2000, 34, 84.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981.
6. Düsing, R., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2003, 128, 214.

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

1. Lankisch, P.G., et al.: Digestion 1989, 44, 20.
2. Karch, F.E., und Lasagna, L.: Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 21, 247.
3. Andersen, V.J., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
4. Eland, I.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417.
5. Werth, B., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1995, 125, 731.
6. Underwood, T.W., und Frye, C.B.: Clin. Pharm. 1993, 12, 440.
7. Frick, T.W., et al.: Dig. Dis. 1993, 11, 113.
8. Wilmink, T., und Frick, T.W.: Drug Saf. 1996, 14, 406.
9. Mallory, A., und Kern, F., Jr.: Gastroenterology 1980, 78, 813.
10. Dobrilla, G. et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1985, 115, 850.
11. Abdullah, A.M., et al: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993, 17, 441.
12. Adachi, E., et al.: Int. J. Pancreatol. 1999, 25, 217.
13. Bank, L., und Wright, J.P.: Dig. Dis. Sci. 1984, 29, 357.
14. Castiella, A., et al.: J. Clin. Gastroenterol. 1996, 23, 77.
15. Frey, C.F.: Univ. Mich. Med. Cent. J. 1967,33, 18.
16. Rasmussen, H.H., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 1999, 34, 199.
17. Longhurst, H.J., und Pinching, A.J.: Brit. Med. J. 2001, 322, 81.
18. Dassopoulos, T., und Ehrenpreis, E.D.: Am. J. Med. 1999, 107, 78.
19. Di Martino, V., et al.: Aids 1999, 13, 1421.
20. Allaouchiche, B., et al.: J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 137.
21. Glueck, C.J., et al.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 59.
22. Parker, W.A.: Clin. Pharm. 1983, 2, 75.
23. Stone, N.J.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 18.
24. Blevins, G.T. Jr., et al.: Life Sci. 1991, 48, 1565.
25. Heinig, J., et al.: Am. J. Med. 2002 im Druck.
26. Grady, T., et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 445.
27. Witt, H., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2001, 126, 988.

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Über die Ergebnisse einer weiteren randomisierten Studie zu diesem Thema berichteten jetzt J.S. Gottdiener et al. (3). In diese von der Veterans Administration durchgeführte Untersuchung wurden multizentrisch 1105 Patienten eingeschlossen, die nach einer achtwöchigen Vorstudienphase mit Plazebo-Behandlung einen diastolischen Blutdruckwert zwischen 95 und 109 mmHg hatten. Die Patienten wurden dann randomisiert und erhielten doppeltblind eine antihypertensive Behandlung mit Atenolol (z.B. Tenormin u.v.a.), Captopril (z.B. Lopirin, Tensobon u.v.a.), Clonidin (z.B. Catapresan u.v.a.), Diltiazem (z.B. Dilzem u.v.a.), Hydrochlorothiazid (z.B. Esidrix u.a.) oder Prazosin (z.B. Minipress u.a.). Ließ sich während der Titrationsphase von acht Wochen eine effektive Bludrucksenkung mit der zugewiesenen Monotherapie erreichen, schloß sich eine Erhaltungstherapie über ein Jahr an. Die linksventrikuläre Masse wurde nach acht Wochen und nach einem Jahr echokardiographisch bestimmt. Es wurden nur die Daten von Patienten mit guter und reproduzierbarer echokardiographischer Untersuchungsqualität ausgewertet. Dies war bei 587 der Patienten (53%) der Fall. Ein weiterer großer Teil der Patienten hatte keine genügende Blutdrucksenkung unter der zugewiesenen Monotherapie und wurde im folgenden außerhalb der Studie weiterbehandelt. Vollständig ausgewertet wurden daher nur die Daten von insgesamt 230 Patienten. Dies repräsentiert jedoch immer noch eine vergleichsweise große Studienpopulation zu dieser Fragestellung. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 58 Jahre, der mittlere Blutdruck bei Ausgang 152/99 mmHg und die errechnete linksventrikuläre Masse im Mittel 330 g. Die unter der Therapie erzielte Blutdrucksenkung war bei den ausgewerteten Patienten gleich. Nach einem Jahr Behandlung zeigte sich eine Regression der linksventrikulären Masse nur in der Captopril- und HydrochlorothiazidGruppe (-15 g bzw.-14 g) und geringer ausgeprägt auch in der Atenolol-Gruppe (- 4 g). In der weiteren Analyse wurden die Patienten nach dem Grad der linksventrikulären Hypertrophie bei Studienbeginn jeweils in drei Gruppen stratifiziert. In der Gruppe mit einer linksventrikulären Masse über 350 g zeigte sich die deutlichste Regression der Hypertrophie unter Hydrochlorothiazid (-66 g; p = 0,001), gefolgt von Captopril (-45 g; p = 0,01) und Atenolol (-37 g; p = 0,05). Für die anderen Medikamente ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

Die Autoren kommen zum Schluß, daß für die Regression der linksventrikulären Hypertrophie bei arterieller Hypertonie der Therapie mit Diuretika und den ACE-Hemmern eine vorrangige Bedeutung zukommt. In einem begleitenden Editorial im selben Heft von Circulation unterstreicht R.B. Devereux diesen Punkt, kritisiert aber auch die durch die hohe Zahl von „Drop-outs“ bedingte geringe Fallzahl (4). Weitere vergleichende Untersuchungen zu diesem Thema sind derzeit unterwegs. Einige versuchen dabei auch, die wesentliche Frage zu beantworten, ob die Regression der linksventrikulären Hypertrophie auch unabhängig von der erzielten Blutdrucksenkung die Prognose hypertensiver Patienten beeinflußt.

Fazit: Thiazid-Diuretika und ACE-Hemmer scheinen einen besonders günstigen Einfluß auf die Linksherzhypertrophie zu haben, die bei Patienten mit Hypertonie einen besonderen Grad der Gefährdung anzeigt.

Literatur

1. Joint National Committee: Arch. Intern. Med. 1993, 153, 154.
2. Liebson, P.R., et al.: Circulation 1995, 91, 698.
3. Gottdiener, J.S., et al.: Circulation 1997, 95, 2007.
4. Devereux, R.B.: Circulation 1997, 95,1983.

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Wichtige Antworten zu dieser Frage wurden jetzt durch die Veröffentlichung neuer Daten aus der SHEP-Studie (Systolic Hypertension in the Elderly Program) gegeben (Kostis, J.B., et al.: JAMA 1997, 278, 212). Diese Studie hatten wir 1994 im Hinblick auf die Verhinderung von Schlaganfällen (-36%) und kardiovaskulären Erkrankungen (-32%) genauer besprochen (AMB 1994, 28, 81).

An dieser randomisierten, doppeltblinden Studie nahmen 4736 Patienten über 59 Jahre mit systolischer Hypertonie teil. Diese war definiert durch systolische Blutdruckwerte von 160 bis 219 mmHg bei diastolischen Werten unter 90 mmHg. 2371 Patienten wurden mit Plazebo, 2365 stufenweise antihypertensiv zunächst mit 12,5 mg/d Chlortalidon (Hydrolong-Tablinen, Hygroton) behandelt. Ziel der Behandlung war eine Senkung des Hochdrucks um mindestens 21 mmHg bzw. auf 159 mmHg oder niedriger. Konnte dieses Ziel nicht erreicht werden, wurde Chlortalidon auf 25 mg/d erhöht und – falls auch danach der Blutdruck nicht ausreichend gesenkt war – Atenolol (Tenormin u.v.a.) hinzugegeben, und zwar zunächst 25 mg/d, danach 50 mg/d. Es gab viele Ausschlußkriterien zur Beurteilung der Wirksamkeit dieser Therapie auf den sekundären Endpunkt Herzinsuffizienz: kurz zurückliegender Myokardinfarkt, koronarer Bypass, insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Alkoholabusus, Demenz, Restparesen nach Schlaganfall, Vorhofflimmern oder -flattern, AV-Blockierungen, multiforme ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie unter 50/ Min. oder eine bereits Diuretika-pflichtige Erkrankung. Herzinsuffizienz selbst war kein Ausschlußkriterium, wenn sie gut behandelt war. Die Diagnose Herzinsuffizienz wurde von drei Ärzten (darunter ein Kardiologe) anhand folgender Kriterien gestellt: Ruhedyspnoe, Orthopnoe, paroxysmale nächtliche Dyspnoe oder NYHA-lII-Klassifikation. Zusätzlich wurden Rasselgeräusche, Unterschenkelödeme, Tachykardie > 120/Min., Kardiomegalie und andere Symptome mitbewertet.

Die Auswertung dieser Studie ist detailliert dargestellt, aber recht kompliziert, da wegen der langen Beobachtungszeit ein beträchtlicher Anteil der Patienten mehr als nur die Studienmedikation erhalten mußte (ca. 10% in der Verum-Gruppe im 5. Jahr; in der Plazebo-Gruppe nach einem Jahr, drei Jahren bzw. im 5. Jahr: 13,1 %, 32,7% bzw. 44,4%).

Ergebnisse: Der Ausgangsblutdruck betrug in beiden Gruppen im Mittel 170/77 mmHg und im 5. Jahr in der Verum-Gruppe 143/68 mmHg bzw. 155/72 mmHg in der Plazebo-Gruppe. Wie Tab. 1 zeigt, war nach 4,5 Jahren mittlerer Laufzeit der Studie Herzinsuffizienz bzw. Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang in der Verum-Gruppe deutlich und signifikant seltener (4,4% vs. 2,3%). Auch mußten weniger Patienten wegen dieser Diagnose im Krankenhaus behandelt werden. Bei der Analyse von Subgruppen zeigte sich, daß Männer eine schlechtere Prognose im Hinblick auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz hatten als Frauen (3,32% vs. 2,08%). Das gleiche traf zu bei Patienten im höheren Alter, mit höherem Ausgangsblutdruck oder vorbestehendem Myokardinfarkt. Auch hier verhinderte die antihypertensive Behandlung eine klinisch faßbare Herzinsuffizienz, besonders bei vorbestehendem Myokardinfarkt. Bemerkenswerterweise war die Zugabe von Atenolol bei den Patienten, deren Hochdruck mit Chlortalidon nicht ausreichend eingestellt werden konnte, nicht additiv wirksam im Hinblick auf den Endpunkt Herzinsuffizienz. Die Daten dieser Studie sind überzeugend, unterschätzen aber wahrscheinlich sogar noch die Wirksamkeit der antihypertensiven Therapie, weil so viele Patienten aus der Plazebo-Gruppe aktiv behandelt werden mußten. Kritik ist angebracht, weil die linksventrikuläre Funktion (z.B. durch Echokardiographie) weder zu Beginn noch im Verlauf objektiviert wurde.

Fazit: Die stufenweise Senkung des Blutdrucks mit Chlortalidon (plus Atenolol) bei isolierter systolischer Hypertonie kann bei über 59jährigen Patienten, vor allem nach länger zurückliegendem Myokardinfarkt, die lnzidenz der Herzinsuffizienz deutlich senken.

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