Die Therapie des krankhaften Schwitzens ist schwierig und häufig unbefriedigend. Ein aktueller Übersichtsartikel aus der Hyperhidrosis-Ambulanz der Dermatologischen Universitätsklinik Zürich befaßt sich diesem Thema und liegt dieser Darstellung zu Grunde (4).

Zunächst ist ärztlicherseits zu klären, ob eine sekundäre Hyperhidrosis vorliegt und somit eine kausale Therapie möglich ist: endokrine Erkrankungen (z.B. Hyperthyreose, Phäochromozytom, Karzinoid, Diabetes mellitus), hormonelle Umstellungen (z.B. Menopause, Schwangerschaft), neurologische Erkrankungen (z.B. degenerative Veränderungen des Rückenmarks) oder ein Malignom. Weiterhin sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen, da viele Wirkstoffe zu einer vermehrten Schweißabsonderung führen (s. Tab. 1). Hier sollten Auslaßversuche Klärung und eventuell Heilung bringen.

Die primäre Form der Hyperhidrose hat ein typisches körperliches Verteilungsmuster. Die Patienten schwitzen besonders stark an den Handinnenflächen, an den Füßen, unter den Achseln, im Gesicht oder auf der Kopfhaut, oft verbunden mit starker Gesichtsrötung. Das Schwitzen tritt überwiegend bei emotionalem Streß auf, z.B. bei Vorstellungsgesprächen, Vorträgen, Rendezvous etc. und verunsichert die Betroffenen stark.

Der normale Wasserverlust durch Schwitzen beträgt im Mittel 500 ml/d. Patienten mit extremer Hyperhidrosis können dagegen mehrere Liter/d verlieren. Die ekkrinen Schweißdrüsen werden durch den Sympathikus versorgt; die zentralnervösen Zentren liegen im Hypothalamus und im limbischen System. Die synaptische Transmittersubstanz ist Acetylcholin.

Die Therapie der emotional getriggerten Hyperhidrosis ist schwierig. In Einzelfällen kann gegen starke Aufgeregtheit autogenes Training, Biofeedback oder auch eine Psychotherapie hilfreich sein. Hausmittel wie Salbei-Tee oder Homöopathika oder Akupunktur können unterstützend eingesetzt werden; die Datenlage über deren Wirksamkeit ist jedoch völlig unzureichend. Die systemische medikamentöse Therapie der Hyperhidrosis ist wegen der möglichen Nebenwirkungen der in Frage kommenden Pharmaka (Tranquilizer, Anticholinergika, Betablocker, einzelne Antidepressiva) problematisch. Die Dämpfung der Sympathikus-Wirkungen durch Betarezeptoren-Blocker, z.B. Propranolol, besonders vor wichtigen Auftritten oder Prüfungssituationen, kann das Schwitzen deutlich reduzieren. Allerdings sollte beachtet werden, daß einige Betablocker selbst eine Hyperhidrosis verursachen können. Clonidin als Dauertherapie scheint zumindest bei einigen Patienten ein wirksames Mittel zu sein (5). Größere klinische Studien fehlen jedoch.

Aluminiumchlorid-haltige Externa (Konzentration 20%) werden axillär (als Roll-on-Stift) oder auch palmar/plantar angewendet. Die Lösung wird nach den Empfehlungen der Zürcher Dermatologen vier Wochen lang jeweils abends vor dem Zubettgehen auf die trockene Haut aufgetragen. Danach nur noch 1-2 mal wöchentlich. Die Wirkung wird auf eine Blockierung der Schweißdrüsenausgänge zurückgeführt. Über 80% der Patienten haben in einer Serie so eine deutliche Besserung erfahren (6). Allerdings erleiden bis zu 50% der Patienten Irritationen der Haut; auch werden dauerhafte Effekte angezweifelt (3).

Bei der Iontophorese werden Hände oder Füße täglich 20 Minuten auf einer Metallplatte in Wasser gebadet während ein Gleichstrom (20 mA) durch das Wasserbad fließt. Nach einer Initialtherapie von zwei Wochen nimmt die Schweißbildung deutlich ab und soll nach jeder Behandlung 3-4 Tage anhalten. Diese einfache und sehr effektive Methode kann zu Hause von den Patienten angewendet werden (7).

Als relativ neue Therapie ist die Injektion von Botulinus-Toxin (BTX) zu nennen (8). Intradermal eingebrachtes BTX (6-12 Einstichspunkte pro Axillla oder etwa 25 Einstiche pro Handfläche) blockiert irreversibel die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin („Chemodenervierung“) und reduziert die Schweißmenge um 70-90%. Allerdings wird die Wirkung durch neu einsprießende Nervenenden während der folgenden 6-9 Monate abgeschwächt, und BTX muß dann erneut injiziert werden. Die genauen Injektionspunkte können durch Anwendung der Jod-Stärke-Reaktion oder der Minorschen Schweißprobe (Violettfärbung der schwitzenden Hautareale) markiert werden. In der Achselhöhle soll das BTX-Verfahren gut toleriert werden; zur Behandlung der Handflächen wird eine Leitungsanästhesie empfohlen. Bei streng intradermaler Injektion sind keine systemischen Wirkungen zu erwarten. Trotzdem wird empfohlen das BTX nicht bei Patienten mit schweren neuromuskulären Erkrankungen anzuwenden (z.B. Myasthenia gravis).

Als chirurgische Behandlungsmethoden kommen die axilläre Schweißdrüsenextraktion oder Liposuktion und die endoskopische thorakale Sympathektomie (ETS) in Frage. Als großer Vorteil dieser Methoden wird die definitive Lösung des Problems genannt; nachteilig sind die möglichen Komplikationen, wie Infektion oder auch neurologische Ausfälle. In den USA und in Fernost gibt es Chirurgen, die sich nur auf die endoskopische Sympathektomie spezialisiert haben. Als Nachteil dieser Methode wird eine kompensatorische Hyperhidrose der nicht denervierten Gebiete bei bis zu 70% der Patienten genannt.

Fazit: Zur Behandlung der primären Hyperhidrose bieten sich mehrere Therapieformen an: medikamentöse, physikalische und operative. Die Auswahl der am besten geeigneten Methode richtet sich nach dem körperlichen Verteilungsmuster der übermäßigen Schweißabsonderung, den Triggermechanismen und nach dem Leidensdruck des Betroffenen. Versagen die wichtigsten nicht invasiven Methoden (Iontophorese, Aluminiumchlorid-Externa) kann neuerdings in Fachambulanzen auch mit gutem Erfolg Botulinus-Toxin s.c. injiziert werden.

Literatur

1. Deutsches Forum für Hyperhidrose: www.insideweb.com/mbs.cgi/mb826456
2. Hyperhidrose Hilfe:www.schweiss-problem.de
3. Hyperhidrosis Clinic USA: www.camelot.hiwd.net/customers/hcu/default.html
4. Kreyden, O.P., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 2000, 130, 1084.
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9. Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hrsg.: Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.. Urban & Fischer, München, Jena 1999.
10. Vom Verdacht zur Diagnose. ABC der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. A.T.I. Arzneimittelinformationen Berlin GmbH u. Co. KG. 1998. S. 413.

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Auf somatischer Ebene können Dehydratation oder verminderter venöser Rückstrom durch das sog. „Pooling“ eine Reflexkaskade in Gang setzen (1). Ausgehend von Barorezeptoren im rechten Vorhof und im linken Ventrikel führt ein reflektorisch erhöhter Sympathikotonus zu Vasokonstriktion, Tachykardie und verstärkter linksventrikulärer Kontraktilität. Mechanorezeptoren in den Vorhöfen, Ventrikeln und Pulmonalarterien können in dieser Situation über Impulse zum dorsalen Vaguskern gegenregulatorisch den Vagotonus erhöhen. Daraus resultiert dann eine arterielle Hypotonie mit unterschiedlich stark ausgeprägter Bradykardie. Je nach Ausprägung spricht man von vasodepressorischer (überwiegend Vasodilatation), gemischter oder kardioinhibitorischer (überwiegend Bradykardie) NCS (2).

Die NCS hat klassischerweise Prodromalsymptome, wie uncharakteristisches Unwohlsein („Mir wird so komisch“), Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Herzklopfen, von der Magengrube aufsteigendes Hitzegefühl, Schwitzen und Übelkeit. Die Patienten sind oft blaß. Eine Beschreibung findet man schon bei Wilhelm Busch:

„O Gott, da springt ein grüner, nasser,
erschrecklich großer Frosch ins Wasser,
Adele, die ihn hüpfen sah,
fällt um und ist der Ohnmacht nah!“.

Wichtig sind die Begleitumstände, die zur Synkope geführt haben (1, 3). Lang anhaltende Residualsymptome, wie Übelkeit und Schwäche, sind sehr häufig. Im Gegensatz dazu ist die orthostatische Kreislauf-Dysregulation nicht durch diese komplexen, reflexnervös bedingten pathophysiologischen Abläufe gekennzeichnet. Sie beginnt direkt nach dem Lagewechsel vom Liegen zum Stehen und kann durch den einfachen Schellong-Test diagnostiziert werden (4).

Oft ergibt sich die Diagnose der NCS aus der typischen Anamnese; dann sind weitere diagnostische Maßnahmen nicht erforderlich. Bei vielen Patienten fehlen allerdings typische Begleitsymptome und Auslösesituationen. Dann kann die Kipptisch-Untersuchung (KTU) häufig die Ätiologie aufdecken (5). Während einer Stehperiode von mindestens 45 Minuten mit einem Kippwinkel von 60° (-70°), an die sich eine milde medikamentöse Provokation anschließt (meist ein Hub Glyceroltrinitrat sublingual), werden kontinuierlich Herzfrequenz, Blutdruck und Bewußtseinszustand überwacht.

Allgemeinmaßnahmen: Zur allgemeinen basalen Therapie der NCS gehören:

• Aufklärung über die gutartige Natur der Erkrankung und Erlernen, Prodromi zu erkennen
• Vermeiden NCS-provozierender Situationen und Verhaltensweisen
• Maßnahmen, die bei Prodromi zu ergreifen sind
• Absetzen synkopenfördernder Medikamente
• Ggf. Verordnen von Kompressionsstrümpfen oder -strumpfhosen
• Ggf. psychosomatische Mitbetreuung

Kipptisch-Training: Dies ist eine neue Therapieform. Dabei werden die Patienten in der Klinik seriell gekippt, bis sie durch dieses Training eine Stunde lang ohne Synkope stehen können. Daran schließt sich zu Hause ein Stehtraining an, bei dem die Patienten bis zu zweimal täglich und jeweils bis zu einer halben Stunde lang an eine Wand gelehnt stehen. Bisher sind drei Studien zu dieser Behandlung der NCS mit insgesamt etwa 100 Patienten publiziert; es wird von einem fast hundertprozentigen Therapieerfolg berichtet (9, 10, 11).

Medikamentöse Behandlung: Die der Zahl Studien zur medikamentösen Therapie der NCS ist kaum zu überschauen, aber nur wenige sind randomisiert und plazebokontrolliert. Das Problem aller dieser Studien ist die viel zu kleine Patientenzahl und die zu kurze Nachbeobachtungszeit. Es ist bei der Bewertung der Therapie auch zu bedenken, daß – unabhängig von der Behandlung bzw. spontan – über zwei Drittel der Patienten irgendwann asymptomatisch werden. Die Nachbeobachtungszeit muß mehrere Jahre betragen, da die NCS episodenhaft auftreten kann. Ein weiteres Problem ist die Definition von Studienendpunkten. So gilt z.B. ein Patient, der vor Beginn einer Behandlung sechs Synkopen pro Monat hatte, weiterhin als symptomatisch, wenn er unter Therapie eine einzige Synkope erleidet, obwohl dieser Patient sich deutlich gebessert fühlen kann. Das Ziel ist also häufig nicht die Heilung, sondern ein zufriedener Patient.

Angriffspunkte für eine medikamentöse Therapie der NCS sind an mehreren Stellen im Reflexbogen gegeben (13):

• A. Verbesserung des Volumenstatus
• B. Blockieren des erhöhten Sympathikotonus oder der aktivierten Mechanorezeptoren
• C. Beeinflussen der zentralen Verschaltung
• D. Blockieren des Vagotonus
• E. Blockieren des afferenten (venöses „Pooling“) und efferenten (arterielle Vasodilatation) Schenkels

Eine Studie (14) fand eine Verbesserung der Orthostase-Toleranz während eines Beobachtungszeitraums von 2 Monaten unter zusätzlicher Kochsalzzufuhr (120 mmol NaCl/d), allerdings nur bei den Patienten, die zuvor wenig Salz zu sich genommen hatten. El-Sayed et al. (14) untersuchten doppeltblind, plazebokontrolliert (das Salz war in geschmacksneutralen Kapseln eingeschlossen) insgesamt 31 Patienten mit NCS (20 doppeltblind, 11 in einer offenen Studie) ohne zusätzliche kardiovaskuläre oder andere ödembildende Erkrankungen, die einen erhöhten Salzkonsum verboten hätten. 15 Patienten (70%) der Salzgruppe zeigten eine Verbesserung der orthostatischen Toleranz und eine Zunahme des Plasma- und Blutvolumens. Ähnliches wurde von Younoszai et al. (15) durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr berichtet.

Gesunde Patienten mit NCS profitieren also möglicherweise von höherer Salzzufuhr – wenn auch in den vorliegenden Studien keine statistische Signifikanz diesen ärztlichen Rat stützt.

Haupteffekt des Mineralokortikoids Fludrokortison (9a-Kortison; Astonin H), einem vor allem bei Kindern und Jugendlichen angewendeten Medikament, ist die Zunahme des zirkulierenden intravasalen Volumens infolge vermehrter renaler Natriumrückresorption. Es gibt Hinweise auf zusätzliche Wirkungen im Sinne von Desensibilisierung der Barorezeptoren, Sensibilisierung von Blutgefäßen gegenüber Noradrenalin und Verminderung des Sympathikotonus (16, 17).

In einer Studie von Scott et al. wurden die Patienten randomisiert entweder mit Fludrokortison oder Atenolol unabhängig von der jeweiligen Synkopenform (vasodepressorische oder kardioinhibitorische) behandelt (18). Die Patienten waren aufgrund einer positiven KTU eingeschlossen worden. Nach 6 Monaten berichteten 83% der 58 Patienten über eine Besserung oder völliges Ausbleiben der Synkopen. Die Ergebnisse sind allerdings nicht nach den beiden Substanzen aufgeschlüsselt; es wird lediglich mitgeteilt, daß es in der Erfolgsrate keinen Unterschied gab.

Mehrere andere, nicht randomisierte Studien mit geringen Patientenzahlen beschreiben die Wirksamkeit von Mineralokortikoiden. Eine Studie von Grubb et al. fällt besonders auf (19). Bei 10 von 21 Kindern wurde die KTU nach Behandlung negativ, und nach 20 Monaten hatten 20 Kinder keine Synkopen mehr.

Als Nebenwirkungen können Hypertonie, Ödeme, Akne und Depressionen auftreten, in seltenen Fällen auch Hypokaliämie. Eine generelle Therapieempfehlung kann aus dieser Datenlage nicht abgeleitet werden. Allerdings wird – wohl wegen der großen klinischen Erfahrung in der Behandlung der orthostatischen Hypotonie – Fludrokortison (0,1-0,3 mg/d) auch zur Therapie der NCS bei solchen Patienten versucht, die nach Allgemeinmaßnahmen nicht symptomfrei werden, insbesondere bei rein vasodepressorischer NCS.

B. Betarezeptoren-Blocker; Disopyramid: Das Wirkprinzip der Beta-Blocker in der Behandlung der NCS besteht darin, daß durch die Abnahme der Kontraktilität des Myokards die Mechanorezeptoren vermindert aktiviert werden. Diese Substanzklasse ist bei NCS bisher wohl am häufigsten untersucht worden (insgesamt etwa 25 Studien mit über 800 Patienten). Dennoch gibt es nur eine plazebokontrollierte Studie von Mahanonda et al. mit Atenolol bei 42 Patienten (20; s. Tab. 1). In der Kontroll-KTU nach einem Monat waren in der Verum-Gruppe 62% gegenüber 5% der Patienten in der Plazebo-Gruppe frei von Synkopen. Eine Besserung des Befindens gaben 71% der Patienten unter Atenolol an gegenüber nur 29% unter Plazebo.

In einer anderen Untersuchung war Metoprolol Clonidin überlegen (21), in einer weiteren auch Verapamil (22).

Andere, allerdings nicht kontrollierte Studien bestätigen den positiven Eindruck (23, 24), so daß insgesamt die Wirksamkeit der Beta-Blocker als gesichert gelten kann. Es gibt allerdings auch eine Studie ohne positiven Therapieeffekt (25).

Bei Disopyramid, einem Klasse-Ia-Antiarrhythmikum, werden die negativ inotropen und anticholinergen Nebenwirkungen therapeutisch genutzt. Es gibt nur eine plazebokontrollierte Arbeit aus dem Jahr 1993 (26). Sowohl auf dem Kipptisch als auch während der Nachbeobachtung über 29 Monate war Disopyramid dem Plazebo nicht überlegen. Milstein et al. berichteten dagegen über eine positive Beeinflussung bei der KTU und über Symptomfreiheit bei 9 von 10 Patienten während eines Zeitraums von 20 Monaten (27). Weitere ältere Arbeiten beschreiben die Wirksamkeit von Disopyramid insbesondere bei Patienten, die nicht auf Beta-Blocker angesprochen hatten (28, 29), wobei in einer Untersuchung hohe Tagesdosen (bis zu 1200 mg) erforderlich waren (30).

Die anticholinergen Nebenwirkungen von Disopyramid (Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt) sind erheblich, am schwersten wiegt aber der potentiell proarrhythmische Effekt, der zur Torsades de pointes führen kann. Aufgrund dieser Tatsache und der eher unsicheren Datenlage zur Wirksamkeit, ist Disopyramid kein Mittel der ersten Wahl.

C. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI): Der Neurotransmitter Serotonin spielt eine Rolle in der Blutdruckregulation. Die Aktivierung von Serotonin-Rezeptoren setzt den Sympathikotonus herab und trägt damit vermutlich zur Hypotonie im Moment der Synkope bei.

Kürzlich ist eine plazebokontrollierte Studie mit Paroxetin erschienen (31; s. Tab. 1). Sie wurde an Patienten durchgeführt, bei denen andere Substanzen (Etilefrin, Propranolol, Fludrokortison und Disopyramid) versagt hatten. Bei der Kontroll-KTU nach einem Monat waren 62% in der Verum-Gruppe gegenüber 38% in der Plazebo-Gruppe negativ. Die Nachbeobachtungszeit betrug insgesamt 25 Monate; Endpunkt war das Wiederauftreten von Synkopen, nicht das Verhalten bei weiteren KTU. Auch hier schnitt die Verum-Gruppe mit 18% gegenüber 53% signifikant besser ab. Positive Ergebnisse gibt es auch mit Fluoxetin und Sertralin (32, 33).

Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzgruppe umfaßt Angstzustände, Schlaf- und Appetitlosigkeit sowie Müdigkeit. Auch sind wichtige Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu bedenken, weil sie über dieselben Zytochrome abgebaut werden (vgl. AMB 2000,34,17).

D. Anticholinergika: Nur eine Arbeit mit insgesamt 60 Patienten hat bisher Scopolamin gegenüber Plazebo untersucht. Weder bei KTU noch während der Nachbeobachtungszeit war Scopolamin überlegen (34). Weitere, wenn auch positive, Berichte beruhen auf Beobachtungen bei einzelnen Patienten.

Zwei Studien mit Propanthelin zeigen einen positiven Einfluß bei der KTU und im Hinblick auf Synkopenrezidive (35, 36). Die Patientenzahlen sind aber klein, und es fehlen die Plazebo-Kontrollen.

E. Alpha-Agonisten: Alpha-Agonisten bewirken eine arterielle Vasokonstriktion mit Blutdrucksteigerung und über eine Tonuserhöhung der Venen eine Abnahme des „Pooling“.

In einer nicht randomisierten Studie besserte Ephedrin bei 15 von 16 jugendlichen Patienten während der Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten die NCS-Symptome (37). Dies wurde von anderen Untersuchern bestätigt (20). Auch Etilefrin (Effortil u.v.a.) wurde in dieser Indikation sehr häufig verwendet (38). Skepsis kam durch eine Studie auf, in der beim Vergleich von Etilefrin mit Plazebo schließlich auch in der Plazebo-Gruppe bei seriellen KTU kaum noch Synkopen auszulösen waren (39). Nach einer doppeltblinden, plazebokontrollierten und randomisierten Multicenter-Studie mit 106 Patienten ist man heute überzeugt, daß Etilefrin in der Behandlung der NCS nicht wirksam ist (40; s. Tab. 1).

Anders sind die Ergebnisse mit Midodrin (Gutron); es existieren sowohl plazebokontrollierte (41, 42) als auch nicht plazebokontrollierte Arbeiten (43, 44), welche die Wirksamkeit bei NCS zeigen.

Natale et al. (41; s. Tab. 1) behandelten 30 Patienten sechs Monate lang mit Midodrin; davon erlitten 26 Patienten keine Synkopen mehr, zwei berichteten zusätzlich über eine deuliche Besserung des Allgemeinbefinden und lediglich ein Patient mußte die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen. In der Plazebo-Gruppe wurden nur 4 Patienten symptomfrei und 8 im Allgemeinbefinden gebessert. Ward et al. randomisierten Midodrin gegen Plazebo in einem Cross-over-Design mit jeweils vierwöchiger Dauer (42; s. Tab. 1). Midodrin war sowohl in der KTU als auch in der Besserung des Allgemeinbefindens dem Plazebo überlegen; die „Lebensqualität“ wurde mit einer Skala gemessen.

Midodrin ist ein reiner Alpha-Agonist ohne beta-mimetische Aktivität, was die bessere Wirksamkeit gegenüber Etilefrin erklären könnte.

F. Übrige: Nelson et al. beschrieben die Wirksamkeit von Theophyllin bei NCS (45): 82% der behandelten Patienten waren in der KTU synkopenfrei, und immerhin 50% blieben es während der Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten; allerdings mußten 7 von 14 Patienten die Therapie wegen Unverträglichkeit abbrechen. Clonidin wurde bisher einmal gegen Metoprolol geprüft und hat keine therapeutische Bedeutung erlangt (17); für Verapamil gilt gleiches wie für Clonidin (18). Die Beobachtung, daß ACE-Hemmer die Katecholaminfreisetzung aus sympathischen Nervenenden inhibieren können, führte zu ihrer Anwendung bei der NCS. Die einzige bisher erschienene Studie ist klein; eine Aussage über die Wirksamkeit der ACE-Hemmer bei NCS ist bisher noch nicht möglich (46).

Differentialtherapie und Maßnahmen bei Versagen der Therapie: Es fehlen Studien, in denen Patienten je nach bestimmten Reaktionsmustern während der KTU (z.B. vasodepressorische Synkope) oder nach Altersgruppen oder nach Begleiterkrankungen differenziert behandelt wurden. Deshalb können nur pathophysiologisch begründete Empfehlungen gegeben werden.

Bei begleitender arterieller Hypertonie ist sicher ein Beta-Blocker die primäre Wahl. Ebenso bei Patienten, bei denen adrenerge Stimuli als häufige Auslöser vermutet werden. Besteht eine Neigung zur Hypotonie oder scheint ein Volumenmangel auslösend zu sein, sollte Fludrokortison gegeben werden und auf gute Hydratation geachtet werden. Bei Nichtansprechen kann Midodrin versucht werden. SSRI werden zur Zeit bei Versagen dieser drei Medikamente verwendet; als primäre Therapie der NCS sind sie bei Patienten mit depressiven Begleitsymptomen geeignet. Für die Auswahl der medikamentösen Therapie kann auch das Ergebnis der KTU richtungsweisend sein. So könnte z. B. ein Patient mit rein vasodepressorischer Reaktion bei der Synkope mit Mineralokortikoid und Alpha-Agonist behandelt werden.

Bei therapierefraktären Patienten, insbesondere mit kardioinhibitorischer Form der NCS, kann eine Schrittmachertherapie diskutiert werden. Diese ist allerdings niemals ein frühzeitiger Schritt, vor allem nicht bei jüngeren Patienten (47). Die Ausschöpfung aller konservativer Behandlungsverfahren, inklusive psychosomatischer Mitbetreuung (48), und eine Persistenz der Symptome über mindestens ein Jahr nach Diagnosestellung ist hier zu fordern.

Literatur

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Pathophysiologie: Die pathophysiologischen Mechanismen des Alkoholentzugs sind nicht vollständig erklärt (1, 6, 9). Alkohol wirkt in geringen Mengen zentral anregend, in größeren Mengen dämpfend. Nahezu alle Transmittersysteme des ZNS werden beeinflußt. Bei Abstinenz kommt es durch Wegfall der dämpfenden Wirkungen des Alkohols zum Überwiegen exzitatorischer Mechanismen (2, 4, 6). Folgende Systeme sind daran beteiligt:
1. GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist der wichtigste hemmende Transmitter; dessen Wirkung durch Alkohol verstärkt wird. Kompensatorisch nehmen die GABA-Rezeptoren ab.
2. Glutamat gilt als wichtigster aktivierender Transmitter, der durch Alkohol gehemmt wird. Kompensatorisch sind die Glutamat-Rezeptoren vermehrt. Glutamat soll an der Auslösung von Krämpfen beteiligt sein.
3. Dopamin-Rezeptoren nehmen unter Alkohol ab und steigen bei Abstinenz wieder an. Es wird vermutet, daß dieser Mechanismus bei der Auslösung von Halluzinationen eine Rolle spielt.
4. Zur Überaktivität des Sympathikus mit vegetativen Erscheinungen kommt es durch Abnahme inhibitorischer á₂-Rezeptoren.
5. Die Abnahme von Azetylcholin-Rezeptoren soll zu kognitiven Defiziten führen.
6. Kindling, ein neurophysiologisches Phänomen, beschreibt eine Sensibilisierung des ZNS, bei der wiederholte unterschwellige Reize zu Nachentladungen im Gehirn führen. Die Schwelle für Nachentladungen wird zunehmend geringer; dadurch können Entzugssymptome und Krampfanfälle begünstigt werden. Möglicherweise werden auch Persönlichkeitsveränderungen in Gang gesetzt.

Symptome: Nach Entwicklung einer alkoholinduzierten Toleranz kann jede Abnahme der Alkoholkonzentration gewollt oder ungewollt, z.B. wegen akuter Krankheit, Krankenhausaufnahme oder durch relative nächtliche Abstinenz, zum Auftreten von Entzugserscheinungen führen. Die Symptome sind unterschiedlich und unterschiedlich schwer; sie werden klinisch beurteilt (1). Es gibt viele Stadieneinteilungen der Entzugssymptomatik, jedoch keine mit genereller Akzeptanz. Dadurch ergeben sich auch Probleme beim Vergleich von Studien. Es ist darüber hinaus nicht allgemein verbindlich möglich, den Therapieerfolg zu messen. Im allgemeinen unterscheidet man leichte und schwere Entzugssymptome:

Leichte bis mittelschwere Entzugssymptome. Dies sind Unwohlsein, Schwäche, psychomotorische Unruhe, Tremor, Erhöhung der Herz- und Atemfrequenz, der Temperatur und des Blutdrucks, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Alpträume, Ängstlichkeit, Dysphorie, Euphorie.

Schwere Symptome bzw Delir. Dazu gehören starke vegetative Entgleisung, Orientierungsstörungen, Halluzinationen, starke Agitation, generalisierte Krampfanfälle.

Pharmakotherapie: Zur Behandlung der Entzugserscheinungen werden je nach Art und Ausmaß mehrere, sehr unterschiedliche Medikamente eingesetzt. Die Ziele der Therapie sind (6, 9):
1. Dämpfung der psychomotorischen Unruhe
2. Dämpfung der vegetativen Symptome
3. Anheben der Krampfschwelle
4. antipsychotische Wirkung.

Die verwendeten Medikamente sollten möglichst alle Zielsymptome günstig beeinflussen. Ist dies nicht möglich, sind Kombinationen erforderlich (1-4, 6, 9). Im folgenden werden die in Frage kommenden Pharmaka kurz charakterisiert:

Clomethiazol (Distraneurin): breites Wirkungsspektrum; sedierend durch Verstärkung der GABA-Wirkung, sehr gut antikonvulsiv, antiadrenerg, gering antipsychotisch wirksam; gut mit Neuroleptika kombinierbar; durch die kurze Halbwertszeit (3 h) gut steuerbar; geringe therapeutische Breite; Suchtpotential. Nebenwirkungen: starke Bronchialsekretion, Hypersalivation, Erbrechen, Atemdepression. Wird in Deutschland beim einfachen Entzug häufig, beim schweren fast obligat eingesetzt. Dosierung: oral initial 2-4 Kaps. (384-768 mg), weiter 2 Kaps. alle 2 h; maximale Tagesdosis 24 Kps. Bei i.v. Gabe: 40-100 ml (320-800 mg) als Bolus, danach weiter 30-120 ml/h; nur unter intensiv-medizinischer Überwachung, rasche Umstellung auf orale Gabe anstreben.

Benzodiazepine: Verstärkung der GABA-Wirkung; sehr gut antikonvulsiv, mäßig antiadrenerg, anxiolytisch wirksam; keine antipsychotische Wirkung; große therapeutische Breite; eingeschränkt steuerbar (Kumulation); Suchtpotential. Dosierung: Diazepam (Valium u.v.a.) 10 mg, Chlordiazepoxid (Multum, Radepur) 25-50 mg, Dikaliumclorazepat (Tranxilium) 25-50 mg ca. alle 4-6 h.

Hochpotente Neuroleptika: Haloperidol (Haldol u.v.a.): Hemmung von Dopamin; gute antipsychotische Wirkung; kein antiadrenerger Effekt; senkt die Krampfschwelle; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: extrapyramidale Symptome. Dosierung: parenteral maximal 60 mg, oral maximal 100 mg.

Clonidin (Paracefan u.a.): zentrale Dämpfung durch á₂-Agonismus; sehr gut antiadrenerg, nicht antipsychotisch und nicht antikonvulsiv wirksam; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: ausgeprägte Bradykardie und Hypotension möglich; Rebound-Symptome bei schnellem Absetzen; bei hohen Dosen selten Pseudoobstruktionsileus des Kolons (Ogilvie-Syndrom) möglich (7). Dosierung: oral 3mal 0,300 mg. Bei i.v. Gabe 0,150 mg als Bolus, dann weiter 0,03-0,225 mg/h.

Carbamazepin (Tegretal u.v.a.): bei leichteren Symptomen einsetzbar; bei ausgeprägtem Delir unzureichende Wirkung; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: Schwindel, Ataxie, Tremor; manchmal schon im oberen therapeutischen Bereich; potentiell lebertoxisch; selten aplastische Anämie; teratogen. Dosierung: 600-1200 mg/d.

Andere Medikamente: Alkohol ist als obsolet anzusehen. Betarezeptoren-Blocker haben eine geringere Wirkung als Clonidin. Kalzium-Antagonisten (Nimodipin = Nimotop) und Piracetam (Normabrain u.v.a.) als GABA-Derivat konnten sich bisher nicht durchsetzen (9).

Es stellt sich die Frage, mit welchem Medikament und bei welchem Schweregrad der Entzugssymptome ein Patient behandelt werden soll, besonders vor dem Hintergrund, daß einige Medikamente Sucht erzeugen können. In einem Review-Artikel der American Society of Addiction Medicine wurde die Literatur von 1966 bis 1995 ausgewertet (3). Entsprechend dem Studiendesign, der eingeschlossenen Patientenzahl und der daraus resultierenden statistischen Aussagekraft konnten folgende Schlüsse gezogen und Empfehlungen gegeben werden:

Benzodiazepine reduzieren die lnzidenz eines Delirs um 4,9 Fälle/100 Patienten; Krampfanfälle treten bei 7,7 Fällen/100 Patienten seltener auf.

Für Clomethiazol konnte gezeigt werden, daß es Entzugssymptome reduziert. Eine Aussage bezüglich Prävention von Delir und Krampfanfällen ließen die Studien nicht zu.

Betarezeptoren-Blocker, Clonidin bzw. Carbamazepin mildern die Entzugssymptome. Es gibt aber keinen Beweis dafür; daß sie Delire und Krampfanfälle vermeiden können. Sie können wie auch Neuroleptika adjuvant eingesetzt werden; zur Monotherapie gibt es keine Empfehlung. Obwohl in den USA 10% der Entzugsbehandlungen mit Barbituraten durchgeführt werden, gibt es auch dazu keine kontrollierten Studien. Darüber hinaus existieren keine Studien zur Therapie bei Jugendlichen, Älteren, Schwangeren und Patienten mit einer anderen begleitenden Sucht.

Es wurde festgestellt, daß durch eine individuelle, an den Symptomen orientierte Therapie der Medikamentenverbrauch reduziert und die Therapiedauer verkürzt werden kann (5). Für eine individuelle Therapie ist allerdings ein Bewertungssystem erforderlich, das festlegt, wann eine solche Therapie beginnen muß und mit dem der Verlauf bzw. der Therapieerfolg kontrolliert werden kann.

Eine bewährte Skala ist die CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment-Alcohol revised; 3, 5, 6, 8). Bei dieser Bewertungsskala (sie kann bei der Redaktion des AMB angefordert werden) werden für 10 Symptome jeweils entsprechend dem Schweregrad 0-7 Punkte vergeben. Berücksichtigt werden 1. Übelkeit und Erbrechen, 2. Tremor, 3. paroxysmales Schwitzen, 4. Ängstlichkeit, 5. Agitiertheit, 6. taktile Halluzination, 7. akustische Halluzination, 8. optische Halluzination, 9. Kopfschmerzen, 10. Orientierung. Zusätzlich erfolgen Messungen von Herzfrequenz und Blutdruck. Der Score wird alle 4 bis 8 h neu ermittelt, bis die Werte < 8-10 länger als 24 h bestehen. Außerdem wird der Score jeweils 1 h nach einer verabreichten Medikamentendosis bestimmt. Empfohlen wird: CIWA-Ar < 8-10: Es ist keine Medikation erforderlich.
CIWA-Ar 8-15: Patienten profitieren von einer Medikation. Das Risiko für Komplikationen kann reduziert werden.
CIWA-Ar > 15: Es besteht ein signifikantes Risiko für Komplikationen. Patienten sollen die Menge an Medikation erhalten, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Langwirkende Benzodiazepine sind besser zur Verhütung von Anfällen geeignet, und es treten weniger Rebound-Symptome auf. Demgegenüber führen kurzwirkende Benzodiazepine zu weniger Übersedierung. Alle Patienten sollten Vitamin B₁ erhalten. Während eines Alkoholentzugs ist Magnesium im Serum häufig erniedrigt. Eine Substitution führte allerdings nicht zu einer signifikanten Änderung der Symptome (3). Clonidin und Haloperidol sind zur Kontrolle vegetativer und psychotischer Symptome gut geeignet und können sedierende Medikamente einsparen.

Literatur

1. Dittmar, G.: Medizinische Klinik 1991, 86, 607.
2. Harrison s Principles of Internal Medicine. Fauci, A.S., et al. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York. 1998. 14. Aufl., S. 2506.
3. Mayo-Smith, M.: JAMA 1997, 278, 144.
4. Rommelspacher, H., et al.: Nervenarzt 1991, 62, 649.
5. Saitz, R., et al.: JAMA 1994, 272, 519.
6. Schröder-Rosenstock, K., und Busch, H.: Z. ärztl. Fortbild. 1996, 90, 301.
7. Stieger, D.S., et al.: Intensive Care Medicine 1997, 23, 780.
8. Sullivan, J.T., et al.: Brit. J. Addiction 1989, 84, 1353.
9. Tiecks, F.P., und Einhäupl, K.M.: Nervenarzt 1994, 65, 213.

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Über die Ergebnisse einer weiteren randomisierten Studie zu diesem Thema berichteten jetzt J.S. Gottdiener et al. (3). In diese von der Veterans Administration durchgeführte Untersuchung wurden multizentrisch 1105 Patienten eingeschlossen, die nach einer achtwöchigen Vorstudienphase mit Plazebo-Behandlung einen diastolischen Blutdruckwert zwischen 95 und 109 mmHg hatten. Die Patienten wurden dann randomisiert und erhielten doppeltblind eine antihypertensive Behandlung mit Atenolol (z.B. Tenormin u.v.a.), Captopril (z.B. Lopirin, Tensobon u.v.a.), Clonidin (z.B. Catapresan u.v.a.), Diltiazem (z.B. Dilzem u.v.a.), Hydrochlorothiazid (z.B. Esidrix u.a.) oder Prazosin (z.B. Minipress u.a.). Ließ sich während der Titrationsphase von acht Wochen eine effektive Bludrucksenkung mit der zugewiesenen Monotherapie erreichen, schloß sich eine Erhaltungstherapie über ein Jahr an. Die linksventrikuläre Masse wurde nach acht Wochen und nach einem Jahr echokardiographisch bestimmt. Es wurden nur die Daten von Patienten mit guter und reproduzierbarer echokardiographischer Untersuchungsqualität ausgewertet. Dies war bei 587 der Patienten (53%) der Fall. Ein weiterer großer Teil der Patienten hatte keine genügende Blutdrucksenkung unter der zugewiesenen Monotherapie und wurde im folgenden außerhalb der Studie weiterbehandelt. Vollständig ausgewertet wurden daher nur die Daten von insgesamt 230 Patienten. Dies repräsentiert jedoch immer noch eine vergleichsweise große Studienpopulation zu dieser Fragestellung. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 58 Jahre, der mittlere Blutdruck bei Ausgang 152/99 mmHg und die errechnete linksventrikuläre Masse im Mittel 330 g. Die unter der Therapie erzielte Blutdrucksenkung war bei den ausgewerteten Patienten gleich. Nach einem Jahr Behandlung zeigte sich eine Regression der linksventrikulären Masse nur in der Captopril- und HydrochlorothiazidGruppe (-15 g bzw.-14 g) und geringer ausgeprägt auch in der Atenolol-Gruppe (- 4 g). In der weiteren Analyse wurden die Patienten nach dem Grad der linksventrikulären Hypertrophie bei Studienbeginn jeweils in drei Gruppen stratifiziert. In der Gruppe mit einer linksventrikulären Masse über 350 g zeigte sich die deutlichste Regression der Hypertrophie unter Hydrochlorothiazid (-66 g; p = 0,001), gefolgt von Captopril (-45 g; p = 0,01) und Atenolol (-37 g; p = 0,05). Für die anderen Medikamente ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

Die Autoren kommen zum Schluß, daß für die Regression der linksventrikulären Hypertrophie bei arterieller Hypertonie der Therapie mit Diuretika und den ACE-Hemmern eine vorrangige Bedeutung zukommt. In einem begleitenden Editorial im selben Heft von Circulation unterstreicht R.B. Devereux diesen Punkt, kritisiert aber auch die durch die hohe Zahl von „Drop-outs“ bedingte geringe Fallzahl (4). Weitere vergleichende Untersuchungen zu diesem Thema sind derzeit unterwegs. Einige versuchen dabei auch, die wesentliche Frage zu beantworten, ob die Regression der linksventrikulären Hypertrophie auch unabhängig von der erzielten Blutdrucksenkung die Prognose hypertensiver Patienten beeinflußt.

Fazit: Thiazid-Diuretika und ACE-Hemmer scheinen einen besonders günstigen Einfluß auf die Linksherzhypertrophie zu haben, die bei Patienten mit Hypertonie einen besonderen Grad der Gefährdung anzeigt.

Literatur

1. Joint National Committee: Arch. Intern. Med. 1993, 153, 154.
2. Liebson, P.R., et al.: Circulation 1995, 91, 698.
3. Gottdiener, J.S., et al.: Circulation 1997, 95, 2007.
4. Devereux, R.B.: Circulation 1997, 95,1983.

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