Fazit:Untersuchungen aus den USA zeigen, dass bei Parkinson-Patienten mit Demenz überwiegend nicht so behandelt wird, wie es z.B. die deutsche Leitlinie empfiehlt. Es werden bevorzugt der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und der NDMA-Antagonist Memantin (jeweils keine Evidenz) verordnet. Rivastigmin, das Antidementivum mit dem höchsten Empfehlungsgrad (B), erhält dagegen nur ein Viertel der Betroffenen. Außerdem ist die gleichzeitige Verordnung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (Blasenspasmolytika, bestimmte Antidepressiva oder Schlafmittel) bei diesen Patienten sehr häufig. Das ist pharmakologisch widersprüchlich und wird daher als Medikationsfehler angesehen. Bei der Behandlung von Parkinson-Patienten sollten diese Interaktionen bekannt sein und berücksichtigt werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

Alle Artikel zum Schlagwort: Antidementiva und Anticholinergika

Demenz bei Patienten mit M. Parkinson: Kombination von Antidementiva und Anticholinergika ungünstig2018, 52, 94
Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung anhand der GOLD-Klassifikation 2017 2017, 51, 49
Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A 2013, 47, 06
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze2009, 43, 33
Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01
Neue Arzneimittel 2004 2006, 40, 02
Unangemessene Medikamente bei älteren Patienten: Die Beers-Liste2005, 39, 44
Blasenschwäche: Nutzen Anticholinergika? 2003, 37, 44
Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). 2003, 37, 09
Leserbrief: Bornaprin und Sport1999, 33, 40

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Die Behandlung alter Menschen mit Antipsychotika und Antidepressiva ist mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert

Fazit: Die Einnahme von Psychopharmaka ist nach dieser Registerstudie bei alten Menschen mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert. Dabei erwiesen sich Antipsychotika als risikoreicher als Antidepressiva. Besonders Haloperidol war gefährlich, aber auch die neueren, atypischen Antipsychotika verdoppelten statistisch das Sterberisiko. Antidepressiva scheinen ebenfalls das Sterberisiko zu erhöhen, besonders Mirtazapin und Citalopram… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Torsade de pointes, Long-QT-Syndrom, Citalopram, Escitalopram, Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Sulpirid, Venlafaxin, Mirtazapin, Promethazin, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon, Alter, Depression, QT-Zeit-Verlängerung,

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Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI 2015, 49, 65

“So long and thank you for all the serotonin” 2015, 49, 48DB01

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Johanniskraut genauso gut wie Standard-Antidepressiva? 2008, 42, 86a

Leserbrief 2008, 42, 48b

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AMB 2013, 47, 88

Unser französisches Schwesterblatt „La Revue Prescrire“ berichtet in seiner Juli-Ausgabe über schwerwiegende kardiale UAW von Quetiapin (Seroquel^®; 1). Dieses Neuroleptikum ist zur Behandlung bipolarer Störungen zugelassen. Es werden mehrere Fallberichte bzw. Fallserien zitiert,  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Clozapin, Kardiomyopathie, Neuroleptika, Olanzapin, Quetiapin,

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Quetiapin – Herzmuskelschädigungen 2013, 47, 88

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Januar 2013.  2013, 47, 08DB02

Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich 2013, 47, 07

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Typische und atypische Neuroleptika zur Behandlung der Schizophrenie. Ein Vergleich 2009, 43, 21

Neuroleptika und Plötzlicher Herztod 2009, 43, 13a

Wirksamkeit antipsychotischer Medikamente bei Patienten mit chronischer Schizophrenie. Die CATIE-Studie 2005, 39, 85

Neue Arzneimittel 2003, 37, 01

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*Clozapin, Herzmuskelschädigungen *Kardiomyopathie, durch Quetiapin, Olanzapin, Clozapin *Neuroleptika, Herzmuskelschädigungen durch Quetiapin, Olanzapin, Clozapin *Olanzapin, Herzmuskelschädigungen *Quetiapin, Herzmuskelschädigungen

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
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5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

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25. Heinig, J., et al.: Am. J. Med. 2002 im Druck.
26. Grady, T., et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 445.
27. Witt, H., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2001, 126, 988.

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Dort wurden nämlich über 70 Myokarditis-Fälle im Zusammenhang mit der Clozapin-Einnahme registriert, von denen 31 (!) tödlich verliefen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die Myokarditis mit einer Eosinophilie assoziiert ist. Die Firma weist darauf hin, daß bei der Anwendung von Clozapin unbedingt auf entsprechende Symptome (Belastungsinsuffizienz, Tachykardie, Brustschmerzen, EKG-Veränderungen usw.) zu achten ist. Wenn ein entsprechender Verdacht besteht, muß die Substanz sofort abgesetzt werden.

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Im Vergleich zu 1987 bemüht man sich heute stärker, die Parkinsonsche Erkrankung von anderen degenerativen Erkrankungen mit Symptomen des Parkinsonismus abzugrenzen, die meist schlechter auf L-Dopa ansprechen (4). In die Therapie ist eine Reihe neuer Substanzen eingeführt worden, die ihre Bedeutung in der Behandlung des fortgeschrittenen Parkinson-Syndroms haben. Eine auf den Grundprozeß gerichtete (neuroprotektive oder gar neurorestaurative) Therapie ist weiterhin nicht gefunden. Auch im Hinblick auf die Probleme in der Therapie mit dem ”Goldstandard“ L-Dopa gibt es keine wesentlichen neuen Erkenntnisse. Die Diskussionen darüber, ob L-Dopa schädlich ist und ob man es früh oder erst möglichst spät einsetzen soll, sind noch auf dem selben Stand wie vor 15 Jahren (5-7). Hinweise auf eine toxische Wirkung von L-Dopa in den beim Menschen angewandten Dosierungen fehlen (8). Neue galenische Zubereitungen des L-Dopa wurden eingeführt. Der Einsatz von Anticholinergika ist aus guten Gründen deutlich rückläufig; Amantadin (PK-Merz u. a.) hat eine gewisse Renaissance erlebt. Selegilin ist wegen der nicht bewiesenen Hypothese, es könne neuroprotektiv wirken, zwischenzeitlich sehr favorisiert worden. Diese Substanz wird aber inzwischen realistischer eingeschätzt. Weiterhin wurden neue Dopaminagonisten und Hemmer der Catecholamin-Ortho-Methyl-Transferase (COMT) in die Therapie eingeführt.

Die neurochirurgischen Verfahren, die mit der Einführung von L-Dopa zunächst in den Hintergrund getreten waren, werden jetzt erneut und zunehmend eingesetzt. Dies liegt an den verbesserten bildgebenden Techniken, den computergestützten Stereotaxie-Verfahren und der Möglichkeit, außer dem Setzen von Läsionen auch Stimulatoren implantieren zu können. Während früher die Indikation lediglich in der Therapie des einseitig oder deutlich seitenbetonten Tremors lag, kann man jetzt diese Verfahren für alle pharmakoresistenten fortgeschrittenen Parkinson-Syndrome erwägen. Auf die Besonderheiten dieser Behandlung wird in dieser Übersicht nicht eingegangen, auch nicht auf die intrazerebrale Implantation fetalen Mittelhirn-Gewebes, ein noch experimentelles und auch nur begrenzt wirksames Verfahren (weiterführende Literatur 9-12).

Diagnose und Differentialdiagnose: In Tab. 1 sind die therapeutisch wichtigen Differentialdiagnosen zur Parkinsonschen Erkrankung aufgeführt. Die Parkinsonsche Erkrankung mit der individuell unterschiedlich ausgeprägten Symptomen-Trias Akinese, Rigor und Tremor (sowie vegetative Störungen: Hypersalivation, Hyperhidrosis, Seborrhö, orthostatische Dysregulation; Abnahme der intellektuellen Leistungsfähigkeit) ist eine nur neuropathologisch durch den Nachweis der charakteristischen Lewy-Körperchen eindeutig zu klärende Diagnose. Folgende zusätzliche Charakteristika machen aber zu Lebzeiten die Annahme dieser Erkrankung sehr wahrscheinlich:

– langsamer, asymmetrischer Beginn

– Ruhetremor (”Pillendrehen“)

– initial gutes und im allgemeinen mehrere Jahre lang gutes Ansprechen auf L-Dopa

Andere ZNS-Erkrankungen mit Symptomen des Parkinsonismus sprechen meist nur kurzfristig und weniger gut auf L-Dopa an. Dennoch sollte man an den Symptomen orientiert auch bei diesen Patienten stets einen Versuch mit L-Dopa oder Dopaminergika unternehmen, jedoch bei mangelnder Effizienz und schwer tolerablen Nebenwirkungen auch wieder beenden.

Der essentielle Tremor ist, besonders bei jüngeren Patienten, ein höherfrequenter Haltetremor, der durch Betarezeptoren-Blocker (oder auch Primidon = Mylepsinum u.a.) gut behandelbar ist, durch L-Dopa aber verschlechtert werden kann. Der senile Tremor ist die meist erst später auftretende Variante mit höherer Amplitude. Der normotensive Hydrozephalus ist charakterisiert durch die Trias hypokinetische Gangstörung, Blasenstörung und Demenz. Die CT-Diagnostik sowie probatorische Lumbalpunktionen führen zur Diagnose und zur neurochirurgischen Therapie (Shunt-lmplantation). Das durch Pharmaka induzierte Parkinson-Syndrom sollte bei sorgfältiger Anamneseerhebung nicht schwer abzugrenzen sein. Man muß aber bedenken, daß Patienten häufig zu vielen Ärzten gehen und insbesondere nur im Abstand von mehreren Wochen applizierte Depot-Neuroleptika ”zur Nervenstärkung“ manchmal nicht angegeben werden. Nachdem Reserpin und Alpha-Methyl-Dopa zur Therapie der arteriellen Hypertonie fast nicht mehr eingesetzt werden, hat diese Differentialdiagnose an Bedeutung verloren. Hinzuweisen ist aber weiterhin noch auf die zerebralen Nebenwirkungen der Kalziumantagonisten vom Flunarizin-Typ (Sibelium u.a.). In Frühstadien werden Parkinson-Patienten ohne Tremor nicht selten wegen Bewegungsarmut und ziehender Schmerzen als ”Weichteil-Rheumatiker“ fehldiagnostiziert.

Oszillationen der Beweglichkeit bei behandelten Parkinson-Patienten: Insbesondere bei länger behandelten Parkinson-Patienten gibt es eine Reihe von Fluktuationen in der Beweglichkeit, von denen die meisten eine Beziehung zur Behandlung haben, aber auch unmittelbar krankheitsbedingt sein können. Um diese richtig einzuordnen, bedarf es neben dem Beobachten der Phänomene einer gründlichen Anamnese, damit die Beziehung zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Fluktuation richtig erfaßt werden kann (13). Neben der (z.B. durch Schreck ausgelösten) plötzlichen sog. paradoxen Kinesie gibt es plötzliche motorische Blockierungen (”Freezing“), bei denen es nicht zu einer akuten Verschlechterung des Rigors kommt. Beide Phänomene kommen auch bei unbehandelten Patienten vor. Im Verlauf der Parkinsonschen Erkrankung verlieren die dopaminergen Neurone der Substantia nigra ihre Fähigkeit, L-Dopa zu speichern und kontinuierlich abzugeben, so daß der Patient im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auf eine möglichst kontinuierliche dopaminergeStimulation angewiesen ist. Hierin liegt die Ursache für Änderungen des klinischen Status in Abhängigkeit von der dopaminergen Stimulation mit Auftreten von unerwünschten Akinesen und Hyperkinesen. Insbesondere schmerzhafte Dystonien in Stadien zu geringer dopaminerger Stimulation werden oft nicht korrekt erkannt (insbesondere die nächtliche und frühmorgendliche schmerzhafte Dystonie). Bei den Hyperkinesen sind die sog. schmerzlosen Peak-of-dose-Dyskinesien mit choreatiformem Bewegungsbild die häufigsten. Seltener kommt es auch im Rahmen des Anflutens und Abflutens zu Dyskinesien (sog. diphasische Dyskinesien).

Therapeutisch eingesetzte Substanzgruppen: L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin, Levodopa): L-Dopa ist seit der Einführung in den 60er Jahren auch heute noch die wirksamste Substanz. Sie wirkt auf alle drei Kardinalsymptome. Auch im Hinblick auf den Tremor ist sie den Anticholinergika überlegen (14). Der Einsatz von L-Dopa ohne Decarboxylasehemmer ist obsolet; klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden verfügbaren Hemmern (Carbidopa und Benserazid) existieren nicht. Die Dosierung von L-Dopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer) liegt üblicherweise zwischen 200 und 800 mg/d. Es ist anzustreben, mit einer möglichst niedrigen Dosierung auszukommen, verteilt auf vier Tagesdosen. Wenn es zu einem oszillierenden Wirkungsverlauf kommt, ist eine weitere Fraktionierung anzustreben, wobei mehr als 6 Einzeldosen täglich von den meisten Patienten nicht toleriert werden. Eine Fraktionierung mit Einzeldosen < 50 mg ist oft klinisch nicht sehr wirksam, da damit eine therapeutisch wichtige Konzentrationsänderung im Serum nicht mehr erreicht wird. Insbesondere morgens brauchen die Patienten zunächst eine höhere Dosis, um ”in die Gänge zu kommen". Die lösliche Form ist deshalb morgens manchmal von Vorteil (Madopar LT). Es muß bedacht werden, daß man die volle Wirksamkeit einer Dosissteigerung erst nach etwa 3 Wochen erkennen kann.

Eiweißreiche Mahlzeiten können wegen der Zufuhr konkurrierender Aminosäuren die Resorption von L-Dopa behindern. Dies bedeutet, daß man bei Patienten mit Oszillationen L-Dopa möglichst eine halbe Stunde vor der Mahlzeit geben sollte.

L-Dopa kann mit anderen Parkinson-Medikamenten kombiniert werden. Ohne gleichzeitige Reduktion der L-Dopa-Dosis kann es dann aber vermehrt zu Hyperkinesen oder auch toxischen Psychosen kommen. Bei der Kombination mit Anticholinergika muß bedacht werden, daß durch die Verringerung der Darmmotilität die Resorption verändert werden kann. Kombinationen mit Antidepressiva sind möglich und oft auch notwendig, da depressive Verstimmungen beim Parkinson-Syndrom häufig sind. Trizyklische Antidepressiva haben sich gut bewährt, aber auch die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer können eingesetzt werden. In Einzelfällen sind darunter allerdings Verschlechterungen beschrieben worden (15). Die Kombination mit unselektiven Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern ist kontraindiziert, die Kombination mit MAO-B-Hemmern und dem reversiblen MAO-A-Hemmer Moclobemid (Aurorix) ist möglich. Kombinationen mit klassischen Neuroleptika sind sinnlos; die Kombination mit atypischen Neuroleptika, insbesondere Clozapin (Leponex), ist bei Dopa-induzierten Psychosen aber möglich und sehr wirksam (s.u.).

Direkte Dopaminergika: Die direkten Dopaminrezeptor-Agonisten lassen sich nach den Besonderheiten ihrer Rezeptor-Affinität, der Halbwertszeit und der Struktur in Ergot-Derivat (= Mutterkorn) oder Nicht-Ergot-Derivat einteilen. Der am längsten eingesetzte, klassische Vertreter ist Bromocriptin (Pravidel u.a.). Für die Anti-Parkinson-Wirksamkeit ist ein Agonismus auf die Rezeptoren der D₂-Familie notwendig. Welche Bedeutung ein zusätzlicher modulierender Einfluß auf die D₁-Rezeptoren hat, ist nicht ausreichend bekannt. Derzeit sind in Deutschland 7 direkte Dopaminagonisten zur Kombinationstherapie mit L-Dopa zugelassen (s. Tab 2A). Lediglich Ropinirol (Requip) hat formal auch die Zulassung zur Monotherapie.

Abgesehen von Ropinirol und Pramipexol (Sifrol) sind die anderen Dopaminagonisten Ergot-Derivate und haben daher, wenn auch sehr selten, die substanzspezifischen Nebenwirkungen (Wirkungen auf das Bindegewebe, insbesondere retroperitoneale und Pleurafibrosen, Ödeme). Eine besondere Nebenwirkung von Pramipexol, die erst kürzlich in ihrer Tragweite bekannt geworden ist und unbedingt beachtet werden muß, ist plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten (32). Patienten, die mit Pramipexol behandelt werden, dürfen daher kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit eine große Gefahr bedeutet. Im Hinblick auf mögliche psychotrope Nebenwirkungen sind die Dopaminagonisten riskanter als L-Dopa. Auf die einzelnen Nebenwirkungen kann aber hier nicht näher eingegangen werden. In der Behandlung von Patienten mit oszillierendem Wirkungsverlauf sind aus prinzipiellen Überlegungen Agonisten mit längerer Halbwertszeit zu bevorzugen. Kontrollierte Studien, welche die verschiedenen Dopaminagonisten miteinander vergleichen und die Grundlage für gut begründbare Präferenzen sein könnten, existieren nicht (lediglich Ropinirol wurde mit Bromocriptin verglichen und erwies sich als wirksamer (16). Ein Patient, der mit den ”alten“ Dopaminagonisten Bromocriptin oder Lisurid (Dopergin) gut behandelt ist, sollte nicht umgestellt werden. Lassen sich bei einem solchen Patienten Oszillationen aber nicht ausreichend behandeln, ist der Therapieversuch mit einem der erst kürzlich zugelassenen Dopaminagonisten gerechtfertigt.

Die Tab. 2 A und 2 B geben eine Übersicht über die wesentlichen Charakteristika, die Dosierungen und Preise der wichtigsten Parkinson-Medikamente. Die Dosierung von Pramipexol und Amantadin muß bei Niereninsuffizienz angepaßt werden.

Hammer der Monoaminoxidase Typ B (MAO-B): Selegilin (Deprenyl) ist der einzige Vertreter dieser Substanzgruppe. Es ist gut verträglich und einfach zu dosieren (mit 10 mg/d erfolgt eine weitgehend vollständige Blockade des Enzyms). Die Substanz hat unbestritten ihren Wert, wenn es zu einem oszillierenden Verlauf gekommen ist. Unter Reduktion von etwa 20% der L-Dopa-Dosis läßt sich das Wirkungsprofil glätten. Die Hoffnung auf eine neuroprotektive Wirkung hat sich nicht sichern lassen. Berichte über eine möglicherweise erhöhte kardiovaskuläre Letalität sind bestritten worden (17-20).

Hemmer der Catecholamin-Ortho-Methyl-Transferase (COMT): Durch Hemmung der COMT wird der Abbau von L-Dopa und Dopamin sowohl in der Peripherie als auch im ZNS gehemmt. Die periphere Hemmung der COMT ist aber das entscheidende Wirkprinzip, da L-Dopa bereits in der Peripherie zu dem unwirksamen 3-Ortho-Methyl-Dopa abgebaut wird, welches seinerseits mit L-Dopa um die Aufnahme durch die Blut-Hirn-Schranke konkurriert. Durch die Ko-Medikation eines COMT-Hemmers erhöht sich die relative Bioverfügbarkeit von L-Dopa, ohne daß die maximale Plasmakonzentration wesentlich beeinflußt wird (21). Tolcapon und Entacapon sind zugelassen worden, Tolcapon wurde nach kurzer Zeit wegen mehrerer Fälle mit schwerster Lebertoxizität aus dem Handel genommen (s. AMB 1998, 32, 96). Entacapon (Comtess) wird in einer Dosierung von 200 mg/100 mg L-Dopa dosiert (max. 10mal 200 mg/d). Eine Zunahme von Dyskinesien ist durch L-Dopa-Anpassung auszugleichen. Gastrointestinale Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) und Verfärbung des Urins sind zu erwähnen. Die Transaminasen bedürfen der Kontrolle.

Amantadin: Amantadin (PK-Merz u.a.) ist eine lang bewährte Substanz mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Seit mehreren Jahren ist bekannt, daß sie auch antiglutamaterg wirkt (Antagonist des ionotropen Rezeptors, der durch N-Methyl-D-Aspartat = NMDA stimulierbar ist). Das Interesse an dieser Substanz hat aus folgenden Gründen wieder zugenommen: Glutamat kann in pathologischen Konzentrationen exitotoxisch wirken und somit möglicherweise eine Neurodegeneration fördern. Untersuchungen am Parkinson-Tiermodell haben gezeigt, daß der Dopaminmangel im nigrostriatalen Bereich aufgrund eines Rückkopplungsmechanismus mit einer Glutamat-Überaktivität assoziiert ist. Außerdem existieren Hinweise, daß es im Rahmen der L-Dopa-Langzeitbehandlung zu einer Übersensibilisierung der NMDA-Rezeptoren in Striatum kommt (22). Nach einer Studie (23) gibt es Hinweise, daß die Ko-Medikation von Amantadin sich günstig auf die Entwicklung L-Dopa-induzierter Dyskinesien auswirkt. Unter diesem Aspekt hat die Substanz eine gewisse Renaissance erlebt. Sie ist zur Monotherapie in den Frühstadien der Erkrankung geeignet, und es gibt die genannten Hinweise auf einen positiven Einfluß auch in Spätstadien. Der vigilanzsteigernde Effekt ist noch hervorzuheben. Bei Niereninsuffizienz muß die Dosierung angepaßt werden. Amantadin kann als Infusion gegeben werden (bei akinetischer Krise und z.B. perioperativ).

Anticholinergika: Anticholinergika (genauer: Antimuscarinergika) sind die ersten Medikamente zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung gewesen. Sie haben inzwischen ihre Bedeutung weitgehend verloren, da sie nur begrenzt wirksam sind und anticholinerge Nebenwirkungen, insbesondere bei älteren Patienten, gefährlich sein können (kardiale Nebenwirkungen, Verschlechterung der Symptome bei Prostatahyperplasie, anticholinerge Delirien). Außerdem gibt es Hinweise auf Störungen kognitiver Funktionen. Indiziert sind sie aber weiterhin beim durch Neuroleptika induzierten Parkinson-Syndrom sowie bei fokalen und generalisierten Dystonien (falls Botulinum-Toxin nicht oder nicht ausreichend wirksam ist). Auch eignen sie sich zur Behandlung der bei Parkinson-Patienten gelegentlich auftretenden Hyperhidrose (z.B. Bornaprin = Sormodren).

Budipin: Budipin (Parkinsan) ist nicht nur dopaminerg, sondern hat auch antimuskarinerge, noradrenerge und serotonerge Wirkungen; es ist zusätzlich ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Budipin ist gegen alle Symptome des M. Parkinson wirksam, besonders jedoch gegen den Tremor (24, 25).

Allgemeine Therapieprinzipien: Die Abb. 1A und 1 B geben die Grundzüge und Strategien eines Behandlungsplans wieder. Mit der Diagnosestellung sollte eine angemessene Aufklärung des Patienten erfolgen. Diese beinhaltet auch die Mitteilung, daß ein großer Teil der Patienten über viele Jahre hin gut behandelt werden kann. Ältere Patienten mit einem tremordominanten Syndrom haben eine besonders gute Prognose. Mit welcher Substanz die Behandlung begonnen werden soll, ist immer noch Anlaß zu Kontroversen. Bei jüngeren Patienten wird im allgemeinen empfohlen, zunächst mit einem Dopaminagonisten zu beginnen. Wenn diese Behandlung aber zu nebenwirkungsreich ist bzw. nicht ausreichend wirkt, sollte rasch mit L-Dopa begonnen werden. Dies gilt insbesondere, wenn die Krankheit bereits zu einer alltagsrelevanten Funktionseinbuße geführt hat. Bei leichteren Symptomen ist auch ein Beginn mit Amantadin gerechtfertigt. Bei älteren Patienten sollte mit L-Dopa begonnen und erst später vorsichtig mit anderen Medikamenten kombiniert werden. Der Beginn mit L-Dopa hat für den Patienten auch den Vorteil, daß er nach einem möglichen Schock durch die Mitteilung der Diagnose rasch erlebt, daß eine effektive Behandlung möglich ist. Neben der medikamentösen Behandlung sollte eine krankengymnastische Übungsbehandlung erfolgen (zunächst unter Aufsicht einer Krankengymnastin, später auch allein). Es handelt sich hierbei in erster Linie um eine Schulung von Haltung und Gang mit Einüben rascher Richtungsänderungen sowie um Lockerungsübungen. Der reduzierte Eigenantrieb wird durch den Fremdantrieb der/des Krankengymnastin/en ergänzt. Massagen und Fango-Packungen können die sekundären Beschwerden an Sehnen und Gelenken lindern. Ist auch die Stimme betroffen, ist eine logopädische Therapie hilfreich. Auf ausreichenden Schlaf sollte geachtet werden.

Behandlung der motorischen Spätkomplikationen: Die Behandlung der motorischen Spätkomplikationen geschieht nach zwei Prinzipien: eine stärkere Fraktionierung der L-Dopa-Dosis und ein partieller Ersatz des L-Dopa durch Dopaminagonisten, um damit eine kontinuierliche postsynaptische Stimulation zu erreichen. Auch durch die zusätzliche Gabe von Selegilin und Entacapon läßt sich das dopaminerge Wirkungsprofil glätten. Beim Umgang mit dem Patienten muß man wissen, daß ihn leichtere Hyperkinesen meist wesentlich weniger stören als eine auch nur geringe Hypokinese. Nächtliche schmerzhafte Dystonien lassen sich durch abendliche Gabe retardierter L-Dopa-Präparate bessern. Insgesamt läßt sich mit den genannten Maßnahmen der Zustand des Patienten zwar bessern, leider ist aber ein wirklich befriedigendes Ergebnis oft nicht zu erreichen.

Behandlung der akinetischen Krise: Die akinetische Krise kann durch Unregelmäßigkeiten in der Medikamenteneinnahme hervorgerufen werden (z.B. durch Verwechslung der Tablettenstärke). Oft wird die Krise auch ausgelöst durch zusätzliche interkurrente Erkrankungen. Es handelt sich um eine bedrohliche Komplikation, weil durch die Verschlechterung der Motorik die enterale Aufnahme der Medikamente und eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erschwert oder unmöglich wird. Die Patienten bedürfen dann einer parenteralen Medikation. Die in dieser Situation im allgemeinen eingesetzte Substanz ist Amantadin; geringe Erfahrungen liegen auch mit Apomorphin s.c. vor (26). Zusätzlich sind gute Pflege, Krankengymnastik und allgemein internistische Betreuung notwendig. Bei der Sonderform des malignen L-Dopa-Entzugssyndroms kann es durch den Rigor zu Muskelnekrosen (Rhabdomyolyse), CK-Anstieg und sekundärem Nierenversagen kommen.

Behandlung medikamentös induzierter Psychosen: Alle Anti-Parkinson-Medikamente haben das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen. Dies gilt besonders für Anticholinergika, gefolgt von Amantadin, den Dopaminagonisten und auch L-Dopa. Frühsymptome einer medikamentös induzierten Psychose sind lebhaftere Träume, besonders bei jüngeren Patienten auch mit sexuellem Inhalt. Es folgen hypnagoge Halluzinationen (im allgemeinen szenenhaft optisch), bis es schließlich zu einem schweren Verwirrtheitszustand kommt mit unterschiedlicher produktiv-psychotischer Symptomatik. Es ist wichtig, diese Entwicklung rechtzeitig zu erkennen und ihr durch eine langsame Reduktion der dopaminergen Medikation entgegenzuwirken. Abruptes Absetzen kann zur akinetischen Krise führen. Die Medikamente sollten in der genannten Reihenfolge vorsichtig abgesetzt bzw. reduziert werden. Zwischen den beiden Therapiezielen ”gute Beweglichkeit“ und ”Psychosefreiheit“ muß häufig ein Kompromiß gefunden werden. Als Mittel der Wahl hat sich die zusätzliche Gabe niedriger Dosen von Clozapin bewährt (27, 28). Einzelfallberichte über die günstige Wirkung auch anderer atypischer Neuroleptika sowie von Ondansetron (Zofran) liegen vor (29-31). Bei Gabe von Clozapin sind wegen möglicher Neutropenie Blutbildkontrollen erforderlich.

Ausblick: Die bisherige Therapie kann die Symptome bei der Mehrzahl der Patienten über viele Jahre nahezu vollständig unterdrücken. Dennoch ist die Therapie, besonders in den Spätstadien, oft nicht befriedigend. Optimierungen der Therapie sollten über eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation erreicht werden. Hier sind Studien z.B. über den frühzeitigen kombinierten Einsatz von L-Dopa und COMT-Hemmern wichtig. Medikamente mit neuen Wirkungsmechanismen wie z.B. Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer und Adenosin-Antagonisten befinden sich in frühen klinischen Studien. Letztlich muß es aber das Ziel einer Therapie sein, den degenerativen Prozeß, der sich besonders im dopaminergen System bemerkbar macht, kausal anzugehen. Ausgehend von der Tatsache, daß es zu abnormen Eiweißablagerungen kommt (Lewy-Körperchen, bestehend aus Tau-Protein und Alpha-Synuklein), wären Therapieverfahren denkbar, die der Ablagerung abnorm konfigurierter Eiweißstoffe entgegenwirken. Ein derartiges Therapieprinzip ist auch bei der Huntingtonschen Chorea und den autosomal dominanten spinozerebellären Atrophien wünschenswert. Da der degenerative Prozeß sich auch auf die Mitochondrienfunktion auswirkt, sind medikamentöse Eingriffe in den mitochondrialen Energiestoffwechsel denkbar, wobei sich aber Vitamin E nicht bewährt hat.

Wenn in Zukunft praktisch anwendbare Erkenntnisse über die Beeinflussung der Apoptose vorliegen, gibt es möglicherweise auch neue Therapieansätze für den M. Parkinson, da der degenerative Prozeß vermutlich über einen apoptotischen Zelluntergang läuft.

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32. Änderung der Gebrauchsinformation (Packungsbeilage) von Sifrol. Rundschreiben der Boehringer Ingelheim Pharma KG vom 19. Juli 1999. S.a. European Public Assessment Report (EPAR) der EMEA vom 19. Juli 1999.

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