Schon immer spielte in der Medizin die Symptomenkonstellation „Stuhlunregelmäßigkeiten mit abdominalen Schmerzen“ eine große Rolle. Vor 110 Jahren publizierte Osler darüber und beschrieb die Absonderung von Darmschleim, der mikroskopisch Zellreste und ”Darmsand” enthielt. Er stellte bei den betroffenen „hysterischen“ oder depressiven Patienten ein intaktes Darmepithel fest und nannte dieses Syndrom „Mucöse Colitis“. Der Terminus „Irritables Kolon“ (Irritable bowel syndrome) fand 1929 Eingang in die Literatur bei der Beschreibung von ambulanten Patienten, die unter den oben genannten Beschwerden litten. Da aber auch Motilitätsstörungen des Dünndarms zu den Beschwerden führen können, wird heute der Begriff Reizdarm-Syndrom vorgezogen.

Pathogenese: Nach heutigem Erkenntnisstand spielen psychosoziale Faktoren, Darminfektionen, eine veränderte Motilität und eine Hypersensitivität von Dünn- und Dickdarm eine Rolle bei der Entstehung des Reizdarm-Syndroms (1, 2). Strukturelle Veränderungen des Darmes fehlen typischerweise. Psychologische Untersuchungen weisen eine erhöhte Prävalenz von Depressionen und Angsterkrankungen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom nach. In Studien konnte gezeigt werden, daß die Nahrungsaufnahme, psychischer und physischer Stress und andere Faktoren zu einer pathologisch veränderten Kontraktilität von Dünn- und Dickdarm bei Reizdarm-Patienten führen. Depressive haben im Gegensatz zu ängstlichen oder gestressten Patienten eine längere Darm-Transitzeit. Ballon-Distensions-Untersuchungen im Rektum, Sigma und Ileum zeigen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom eine höhere Schmerzempfindlichkeit bei geringeren Volumina im Vergleich zur Kontroll-Gruppe. Als Ursache für diese Effekte kommen Rezeptorendefekte in der Darmwand und eine alterierte Schmerzverarbeitung in Frage. Bis zu einem Viertel der Patienten mit bakteriellen Gastroenteritiden leiden später an einem Reizdarm-Syndrom. Der Grund dafür könnte in einer Aktivierung der Darmmotilität und -empfindlichkeit liegen, die entzündungsbedingt zu einer vermehrten Ausschüttung von Zytokinen der Darmzellen führt. Neurotransmitter werden bei der Erforschung der Pathogenese zunehmend interessant (3). Beispielsweise sind 95% des Serotonins im Gastrointestinaltrakt lokalisiert und nur 5% im ZNS. Die Ausschüttung von Serotonin stimuliert die vagalen afferenten Nerven und induziert Darmperistaltik, -sekretion, Schmerzen und Übelkeit. Bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom konnten erhöhte Serotoninspiegel im Plasma und im Rektum nachgewiesen werden.

Diagnostik: Ein großer Teil der Bevölkerung leidet an Störungen des Gastrointestinaltrakts, und es ist daher auch eine Frage der Definition, ab welchem Schweregrad man diesen Beschwerden Krankheitswert beimißt und sie nicht mehr als Normvarianz betrachtet. Manning et al. stellten 1978 erstmals Diagnosekriterien für das Reizdarm-Syndrom vor (4). Die diagnostische Aussagekraft dieser Kriterien wurde in verschiedenen Studien überprüft. Die Untersuchungen zeigten eine hohe Sensitivität, jedoch eine niedrige Spezifität der Manning-Kriterien. Epidemiologische Studien, die Patienten nach den Manning-Kriterien einschlossen, waren zu ungenau, da die Anzahl der Patienten mit Reizdarm-Syndrom in diesen Studien überschätzt wurde. Und so schwankt die Prävalenz des Reizdarm-Syndroms in der Normalbevölkerung in Abhängigkeit von den angewendeten Diagnosekriterien zwischen 4 und 22% (5, 6). In der Praxis waren die Diagnosekriterien wegen der geringen positiven Prädiktion wenig hilfreich, und das Reizdarm-Syndrom war eine Ausschlußdiagnose. Um valide Diagnosekriterien für funktionelle gastrointestinale Erkrankungen zu erarbeiten, tagten Ende der 80er Jahre internationale Gremien. 1990 erschien das Resultat der Konsensuskonferenz in Form der strengen Rome-I-Kriterien (7), und 1999 wurden die überarbeiteten Rome-II-Kriterien vorgestellt (8).

Mit Hilfe der anamnestisch zu erhebenden Rome-II-Kriterien (s. Tab. 1) und simpler Untersuchungen ist das Reizdarm-Syndrom im klinischen Alltag einfach zu diagnostizieren (1). Sind körperliche Untersuchung, Laborbefunde (s. Tab. 2) sowie ein Laktose-Toleranztest unauffällig und fehlen Alarmsymptome (s. Tab. 3), so genügt bis zum 50. Lebensjahr eine Sigmoidoskopie als einzige invasive Untersuchung, um eine organische Ursache mit hinreichender Sicherheit auszuschließen. In Anbetracht der viszeralen Hyperalgesie bedeutet der Verzicht auf eine komplette Koloskopie bei jüngeren Patienten eine deutliche Erleichterung. Nach dem 50. Lebensjahr ist die Durchführung einer Koloskopie oder alternativ einer Sigmoidoskopie in Kombination mit einem Doppelkontrast-Einlauf des Kolon obligat. Werden pathologische Befunde bei diesen Untersuchungen erhoben, dann ist eine erweiterte Diagnostik ratsam (s. Tab. 4). Das diagnostische Procedere ist zusammenfassend in Abb. 1 dargestellt.

Therapie: Wichtig in der Behandlung des Reizdarm-Syndroms sind eine gute Arzt-Patienten-Beziehung mit Aufklärung über die Gutartigkeit der Erkrankung und Modifikationen des Lebensstils. Dazu gehören ausreichende Bewegung und genügend Zeit für den Stuhlgang, z.B. durch rechtzeitiges morgendliches Aufstehen. Ein vom Patienten geführtes Ernährungsprotokoll kann hilfreich sein bei der Identifizierung von unverträglichen Nahrungsmitteln und Ballaststoff-Mangel. Einige Patienten profitieren von Reduktion oder Vermeiden von Kaffee, fetten Speisen, blähendem Gemüse oder Zucker-Ersatzstoffen in Kaugummis oder Getränken. Patienten mit geringen Beschwerden benötigen im allgemeinen keine weiteren Maßnahmen.

Psychotherapeutische Verfahren sind integraler Bestandteil der Therapie bei allen Patienten mit schweren, beeinträchtigenden Symptomen und begleitenden Erkrankungen (Depression, Angsterkrankungen). Neben Entspannungsverfahren (z.B. Autogenes Training, progressive Muskelrelaxation nach Jakobson) spielen auch Verhaltens- und tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapien eine wichtige Rolle. Zur richtigen Indikationsstellung sollte gegebenenfalls ein Facharzt für Psychiatrie oder psychotherapeutische Medizin hinzugezogen werden.

Die symptomorientierte Pharmakotherapie des Reizdarm-Syndroms (s. Tab. 5) ist Patienten mit schweren Symptomen vorbehalten. Sie gewinnt in den letzten Jahren, wohl auch durch die Entwicklung neuer Medikamente und die damit verbundene Werbeaktivität der Hersteller, zunehmend an Bedeutung. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß beim Reizdarm-Syndrom durch Plazebo-Gabe ungewöhnlich oft ein positiver Effekt erzielt werden kann. In einer großen Metaanalyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien wurde im Mittel bei 47% der Patienten mit Plazebo ein positiver Effekt erzielt (9). Unter diesem Aspekt ist bei der Entscheidung zu einer Pharmakotherapie besonders auf die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zu achten.

Bei der Auswahl eines Pharmakons ist eine Zuordnung des Reizdarm-Syndroms in Subtypen-Gruppen sinnvoll (s. Tab. 6).

Bei Bauchschmerzen haben sich orale Spasmolytika/Anticholinergika (z.B. Mebeverin = Duspatal, Mebemerck; Butylscopolaminiumbromid = Buscopan u.a.) als wirksam erwiesen; aber auch Pfefferminzöl hilft. Bei einigen Patienten zeigen trizyklische Antidepressiva eine gute Wirkung, vor allem, wenn begleitend Diarrhöen auftreten, da hier möglicherweise der anticholinergische Effekt der Antidepressiva zum Tragen kommt. Weil diese Substanzgruppe jedoch vergleichsweise ungünstige UAW hat, sollte ihre Anwendung eine Ausnahme bleiben. Auch mit Nitraten können durch die zügige Relaxierung der glatten Muskulatur kurzfristig Erfolge erzielt werden. Opioide sind wegen ihres Abhängigkeitspotentials die Ultima ratio. Der k-Opioid-Rezeptor-Agonist Fedotozin ist in der Erprobung. Verläßliche Daten liegen zur Zeit noch nicht vor.

Diarrhö läßt sich durch eine zeitlich begrenzte Gabe von Loperamid (Imodium u.v.a.) auch in Kombination mit Quellstoffen (Leinsamen, Weizenkleie) gut behandeln.

Bei Obstipation können vermehrte Bewegung und ballaststoffoptimierte Kost sowie osmotische Laxantien, wie Lactulose (Bifiteral u.a.) und Macrogol (Forlax, Laxofalk), zur einer Linderung der Beschwerden führen. Aktuell sehr beworben, nun auch für das Reizdarm-Syndrom, wird das Probiotikum E. coli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor), das vom Hersteller offenbar als Allzweck-Medikament bei funktionellen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen propagiert wird (s.a. AMB 2000, 34, 6a). Neben pathophysiologischen Überlegungen fehlt jedoch im wissenschaftlichen Schrifttum ein akzeptabler Wirksamkeitsnachweis für die Indikation Reizdarm-Syndrom.

Die Gabe des partiellen Serotoninrezeptor-Agonisten Tegaserod führt zu einer Verkürzung der Darm-Transitzeit und erhöht die Stuhlfrequenz. Dies soll zu einer deutlichen Linderung der Symptome führen. Die Effekte sind jedoch auf Frauen beschränkt , und die Ergebnisse größerer plazebokontrollierter Studien stehen noch aus. Nach den negativen Erfahrungen, die die Herstellerfirma Novartis mit dem Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron gemacht hat, bestehen große Schwierigkeiten, das Produkt in Europa (Ausnahme Schweiz) und in den USA zugelassen zu bekommen. Daher wird die kürzliche Zulassung in Brasilien schon als großer Erfolg gefeiert (www.at.novartis.com.news): ”In Brasilien leiden schätzungsweise 8,7-17% der Bevölkerung an IBS (Reizdarm-Syndrom), wobei 58,6% Frauen sind”. Weiterhin wird ein Experte zitiert: ”Ich bin zuversichtlich, daß diese Medikamnet die Lebensqualität von Tausenden brasilianischer Frauen deutlich erhöhen wird.”

Ergebnisse der Zytokinforschung haben noch keinen Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Erfolgversprechend sind Cholezystokinin-Antagonisten wie Dexloxiglumid, Tachykininrezeptor-Antagonisten und Neurokinin-1-Antagonisten.

Abschließend noch eine Anmerkung zum Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron (Lotronex), der von der amerikanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (FDA) im Februar 2000 grünes Licht für die Markteinführung bekommen hatte. Sein positiver Effekt war nur bei Frauen, die unter Diarrhö im Rahmen eines Reizdarm-Syndroms litten, in Studien belegt (10). Auffällig war die hohe Nebenwirkungsrate. Bereits im November des gleichen Jahres wurde das Medikament von der Herstellerfirma vom Markt genommen, da sich fünf Todesfälle ereignet hatten, die im Zusammenhang mit der Medikamentengabe zu sehen sind. Der Weg bis zur „freiwilligen“ Entfernung aus den Apothekenregalen ist in einem spannenden und bissigen Artikel im Lancet beschrieben („Lotronex and FDA: a fatal erosion of integrity“; 11). Die Rolle der FDA wird darin heftig kritisiert. Die günstige Wirkung auf die Diarrhö wurde mit einer hohen Nebenwirkungsrate, vor allem Obstipation, in Kauf genommen. So kam es durch das Medikament neben den fünf Todesfällen zu 49 Fällen mit ischämischer Kolitis und 21 Fällen schwerer Obstipation, die teilweise zu Darmverschlüssen und -perforationen führten. Zehn Patienten mußten operiert werden. Dennoch hat die FDA im Juni 2002 Lotronex für Pateinten mit Reizdarm-Syndrom und Diarrhö erneut zugelassen, wenn auch mit einigen schriftlichen Auflagen für Patienten und Ärzte (Patient-physician agreement). In einem Leitartikel (12) wird, ebenso wie in einem warnenden Artikel im Brit. Med. J. (13) zu diesem unverständlichen Vorgang, ein Lobbyismus der FDA mit einer industriebeeinflußten Lotronex-Aktionsgruppe, eine finanzielle Abhängigkeit der FDA von der Pharmaindustrie bzw. ein neues Image der FDA mit weniger amtlichen Restriktionen und mehr „Selbstverantwortung“ auf Seiten der Ärzte und Patienten vermutet.

Das Reizdarm-Syndrom ist eine zum Teil heftig belästigende, aber benigne Erkrankung, die gute Marktchancen für Hersteller wirksamer Medikamente bietet. Die Geschichte vom Alosetron zeigt aber einmal mehr, daß der Markteinführung einer neuen Substanz eine sorgfältige und kritische Prüfung des Sicherheitsprofils bei sehr vielen Patienten vorausgehen muß. Jeder Arzt sollte seine Patienten auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen hinweisen bzw. speziell darauf achten lassen und z.B. ein geeignetes Informationsblatt verwenden, wenn er neue Medikamente verordnet (vgl. AMB 2002, 36, 31).

Literatur

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LT4 wird zur Behandlung der verschiedenen Formen der Hypothyreose, zur Kompensation der unzureichenden Sekretion des Schilddrüsenhormons und zur Suppression von Thyreotropin (TSH) bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom eingesetzt. Bei den meisten Patienten handelt es sich um eine primäre Hypothyreose, die durch eine chronische Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) oder – iatrogen – durch einen Mangel an funktionsfähigem Schilddrüsengewebe nach Schilddrüsenresektion oder Radiojod-Therapie verursacht ist. Daneben kommen sekundäre und tertiäre Hypothyreosen in Betracht, die durch hypophysäre oder hypothalamische Erkrankungen bzw. angeborene genetische Defekte bedingt sind.

In Abhängigkeit von Schweregrad und Dauer einer Hypothyreose sind die klinischen Symptome (Müdigkeit, Obstipation, Gewichtszunahme, trockene Haut, Kälteintoleranz, Bradykardie, Heiserkeit, Menstruationsstörungen, Depression und andere neuropsychologische Störungen) unterschiedlich ausgeprägt. Besonders bei alten Patienten wird eine Hypothyreose leicht übersehen, da monosymptomatische Formen vorherrschen, die mit psychiatrischen Krankheitsbildern verwechselt werden können (1).

Die Diagnose primäre Hypothyreose wird gesichert durch einen erhöhten TSH-Spiegel und ein erniedrigtes freies Thyroxin (T4). Der Verdacht auf eine Autoimmun-Thyreoiditis wird gesichert durch Messen von Antikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (Anti-TPO-Antikörper). Ist der TSH-Spiegel erniedrigt oder im Normbereich und gleichzeitig auch das freie T4 erniedrigt, sollte eine zentrale (sekundäre oder tertiäre) Hypothyreose aufgrund einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung ausgeschlossen werden, bevor mit einer LT4-Therapie begonnen wird. Bei schwerstkranken Patienten ist differentialdiagnostisch ein Niedrig-Trijodthyronin-(T3)/T4-Syndrom auszuschließen.

Behandlung der euthyreoten Struma: Keine Indikation für LT4: Die diffuse Struma ist in der Regel keine Indikation für eine Behandlung mit LT4. Zwar verkleinert die Gabe von LT4 das Volumen der Schilddrüse. Nach Absetzen der Therapie nimmt jedoch das Volumen schnell wieder zu (2). Als kausale Therapie der diffusen Struma ist die Gabe von Jodid indiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25). Vertretbar ist eine initiale Therapie mit LT4 bei großen Strumen für einige Monate und die Weiterbehandlung mit Jodid. Eine Kombinationsbehandlung mit LT4 plus Jodid ist nicht sinnvoll.

Auch bei der Knotenstruma ist die Therapie mit LT4 nicht sehr erfolgreich (Übersicht bei 3; s.a. AMB 1998, 32, 52), denn nur bei maximal 30% aller Knoten nimmt das Volumen um mehr als 50% ab. Unter pathophysiologischen Gesichtspunkten ist auch bei der Knotenstruma die Gabe von Jodid sinnvoll, denn es soll verhindert werden, daß neue Knoten entstehen. Ob eine Kombinationstherapie aus Jodid plus LT4 bei Knotenstruma effektiver ist als die alleinige Jodid-Gabe, läßt sich zur Zeit nicht beurteilen, da entsprechende kontrollierte Studien fehlen. Bei einer Autonomie ist die Behandlung der Knotenstruma mit Jodid kontraindiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25).

Behandlung der Hypothyreose: Standardtherapie der Hypothyreose ist die Gabe von LT4. Die volle Substitutionsdosis beträgt bei Erwachsenen etwa 1,7 µg/kg Körpergewicht/d; ältere Patienten benötigen häufig < 1 µg/kg Körpergewicht/d (4). Aufgrund der erhaltenen Restsekretion der Schilddrüse sind meist LT4-Dosen zwischen 75 und 100 µg/d ausreichend. Im allgemeinen wird mit 50 µg LT4/d begonnen und die Dosis schrittweise alle 2-4 Wochen gesteigert. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte mit niedrigeren Dosen (25 µg LT4/d) begonnen werden. Bei jüngeren Patienten (unter 40 Jahren) und bei Patienten, bei denen sich die Hypothyreose in kurzer Zeit entwickelt hat (z.B. nach Thyreoidektomie), kann auch mit Dosen von 75-100 µg LT4/d begonnen werden. Die Kontrolle der LT4-Therapie erfolgt durch Messung von T3 jeweils vor dem Anpassen der Dosis und durch Messung von TSH nach 6-8 Wochen. Ein Messen des TSH vor Ablauf von 6 Wochen ist nicht sinnvoll, da - selbst bei ausreichender LT4-Dosis - erst nach dieser Zeit mit einer Normalisierung des TSH zu rechnen ist. Ist eine stabile Stoffwechsellage erreicht, reicht zur Kontrolle der Einstellung die weitere Messung von TSH nach 8-12 Wochen und danach eine jährliche Kontrolle des TSH-Spiegels aus.

Einige Medikamente (z.B. Colestyramin, Eisensulfat, Sucralfat und Aluminiumhydroxid enthaltende Antazida) können die Resorption von LT4 beeinträchtigen. Daher sollte nach Einnahme dieser Medikamente ein Intervall von 4 Stunden eingehalten werden. Das Tuberkulostatikum Rifampicin sowie die Antiepileptika Phenytoin und Carbamazepin können den Metabolismus von LT4 beschleunigen, so daß LT4 oft höher dosiert werden muß. Die höchste Bioverfügbarkeit hat LT4, wenn es auf nüchternen Magen eingenommen wird (26; s.a. AMB 1997, 31, 89)

Hypothyreose und Schwangerschaft: Werden Frauen mit Hashimoto-Thyreoiditis schwanger, steigt infolge des Östrogen-bedingten Anstiegs des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG) oft der LT4-Bedarf (5). Dies kann dazu führen, daß Frauen mit noch euthyreoter Stoffwechsellage vor der Schwangerschaft eine LT4-Substitution benötigen bzw. die LT4-Dosis bei bereits laufender Behandlung erhöht werden muß. Daher sollte bei diesen Patientinnen zu Beginn der Schwangerschaft und in den folgenden Trimestern das TSH und ggf. unter einer Substitution von LT4 das T3 bestimmt werden. Bei Frauen mit einer Hypothyreose während der Schwangerschaft steigt der LT4-Bedarf im Durchschnitt um 45% (5).

Hypothyreose und Östrogen-Therapie: Auch unter einer Therapie mit Östrogenen steigt bei Frauen mit einer Hypothyreose der LT4-Bedarf (6). Im Gegensatz zu Frauen ohne Schilddrüsen-Erkrankungen, die sich schnell an den Östrogen-induzierten Anstieg der Konzentration des Thyroxin-bindenden Globulins adaptieren, kommt es bei Frauen mit einer Hypothyreose unter Östrogen-Therapie zu einem Abfall des freien T4, was dazu führt, daß der TSH-Spiegel ansteigt. Daher sollte bei postmenopausalen Frauen unter Östrogen-Therapie, die wegen einer Hypothyreose behandelt werden, etwa 12 Wochen nach Beginn der Östrogen-Therapie der TSH-Spiegel kontrolliert werden; dies gilt insbesondere für diejenigen Frauen, die wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (s.u.) mit einer TSH-supprimierenden LT4-Dosis behandelt werden.

Infertilität und Hypothyreose: Bei einigen Patientinnen mit Oligomenorrhö und Infertilität liegt dieser eine latente oder manifeste Hypothyreose zugrunde (7). Ursache ist meist eine unerkannte Hashimoto-Thyreoiditis. Bei diesen Patientinnen kann die Normalisierung des TSH-Spiegels unter einer LT4-Substitution zu einer Normalisierung des Zyklus und zur Fertilität führen.

Schilddrüsenkarzinom und Hypothyreose: Die Gabe von Schilddrüsen-Hormonen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach totaler Thyreoidektomie und Radiojod-Resektion des verbliebenen Schilddrüsengewebes dient zum einen der Behandlung der dadurch entstehenden Hypothyreose und zum anderen der TSH-Suppression. Obwohl TSH nicht der wesentliche Wachstumsfaktor für Schilddrüsenkarzinome ist, verbessert eine TSH-Supression die Prognose und senkt die Rezidivrate (8, 9). Die Suppressionstherapie erfordert höhere LT4-Dosen als die Behandlung der Hypothyreose; im allgemeinen wird eine LT4-Dosis von 2,2-2,8 µg/kg Körpergewicht empfohlen; Kinder benötigen höhere Dosen (10). Ziel der Therapie ist die Senkung des TSH-Spiegels auf mindestens 0,1 µU/ml und ein Spiegel des freien T3 innerhalb des Normbereichs (11).

Werden diese Richtlinien befolgt, ist im allgemeinen nicht mit kardialen Nebenwirkungen und zumindest bei Männern und prämenopausalen Frauen nicht mit einem vermehrten Knochenabbau zu rechnen (10, 12). Bei postmenopausalen Frauen und bei vorbestehender Osteoporose ist eine Osteoporosetherapie bzw. ggf. die Intensivierung der Osteoporosetherapie zu empfehlen.

Subklinische Hypothyreose: Die subklinische Hypothyreose wird rein biochemisch als ein Zustand mit erhöhtem Serum-TSH bei gleichzeitig normalem freien T4 definiert. Verschiedene epidemiologische Studien haben gezeigt, daß die subklinische Hypothyreose weit verbreitet ist (13-15). Bei Erwachsenen beträgt die Prävalenz nahezu 6%; Frauen sind etwa 3-5 mal häufiger betroffen als Männer. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz der latenten Hypothyreose an, so daß in der Altersgruppe ab 65 Jahren bis zu 15% eine latente Hypothyreose haben (4). Der Übergang einer latenten in eine manifeste Hypothyreose hängt im wesentlichen vom Vorhandensein von Autoantikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (TPO-AK = Mikrosomale Antikörper) und von der Höhe der Antikörper-Titer ab: Je höher die Antikörper-Titer, um so größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß die Hypothyreose manifest wird (12).

Es gibt nur wenige Studien zum Verlauf der latenten Hyperthyreose (14, 16, 17). In Verlaufsstudien über wenige Jahre fanden sich eine spontane Normalisierung erhöhter TSH-Spiegel bei 6%, unveränderte TSH-Spiegel bei 77% und die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose bei 17% der Patienten. In der Whickam-Studie in Großbritannien (14) mit einer Studiendauer bis zu 20 Jahren wurde bei 5% der Patienten/Jahr ein Übergang von einer latenten in eine manifeste Hypothyreose beobachtet. Eine Untergruppen-Analyse ergab auch in dieser Studie, daß Frauen mit erhöhten Schilddrüsen-Autoantikörpern das höchste Risiko für die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose haben.

Wesentlich für die Frage, ob eine latente Hypothyreose behandelt werden sollte, sind die klinischen Auswirkungen. Die häufig von den Patienten angegebenen Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Antriebslosigkeit und Störungen des Gedächtnisses sind unspezifisch und z.B. auch bei Depressionen vorhanden (18). Besonders bei älteren Patienten werden derartige neuropsychologische Veränderungen dem natürlichen Alterungsprozeß zugeschrieben und daher die manchmal zugrundeliegende Störung der Schilddrüsenfunktion übersehen. Es gibt nur wenige kontrollierte Studien, in denen die Wirksamkeit einer Behandlung mit LT4 bei Patienten mit latenter Hypothyreose geprüft wurde. In einer doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Cooper und Mitarbeitern besserten sich in der Plazebo-Gruppe bei 19% und in der LT4-Gruppe bei 47% die neuropsychologischen und die körperlichen Beschwerden (19). Zusammenfassend sprechen die verfügbaren Studien dafür, daß etwa ein Drittel der Patienten mit latenter Hypothyreose von einer Behandlung mit LT4 profitiert. Insbesondere bessern sich die emotionalen und die neuropsychologischen Funktionen. Basierend auf diesen Studien wird in den Leitlinien der amerikanischen Schilddrüsen-Gesellschaft (ATA) eine Therapie der latenten Hypothyreose empfohlen bei Patienten, die Symptome haben und sich unter einer Therapie mit LT4 (Therapieversuch) besser fühlen (20). Außerdem wird von der ATA empfohlen, bei Patienten mit hohen Titern von TPO-AK eine Therapie mit LT4 zu beginnen, da bei diesen sehr häufig die Hypothyreose manifest wird.

In der Praxis ist bei Patienten mit latenter Hypothyreose und nicht erhöhten oder nur leicht erhöhten TPO-AK eine abwartende Haltung und eine Kontrolle in jährlichen Abständen gerechtfertigt. Ist ein Zusammenhang zwischen latenter Hypothyreose und klinischen Symptomen eher vage, liegt es im Ermessen des Arztes, einen Therapieversuch über 3-6 Monate mit LT4 durchzuführen.

Hypothyreotes Koma: Das hypothyreote Koma ist eine seltene, lebensbedrohende Erkrankung. Bei gewöhnlich schon lange bestehender Hypothyreose kommt es aufgrund einer längeren Unterbrechung der Substitution und/oder bei schweren interkurrenten Infekten bei den meist älteren Patienten zu einer schwersten Stoffwechselkrise (21). Klinisch unterscheidet man verschiedene Stadien, die charakterisiert sind durch Bewußtseinsstörungen bis hin zum Koma, Hypothermie, Bradykardie, respiratorische Insuffizienz und schwere Herzinsuffizienz. Die Behandlung auf der Intensivstation mit einem entsprechenden Monitoring besteht neben den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen aus der i.v. Gabe von LT4 (200-300 μg/d) und hohen Dosen von Glukokortikoiden. Später erfolgt eine orale Therapie mit physiologischen Substitutionsdosen von LT4.

Behandlung der Hypothyreose mit LT4 plus Trijodthyronin (T3): Obwohl die Behandlung der Hypothyreose mit LT4 als Standardtherapie galt und gilt, wurde seit Beginn der 80er Jahre immer wieder die Frage einer kombinierten Behandlung mit LT4 plus T3 diskutiert (22). Physiologischerseits synthetisiert die Schilddrüse täglich etwa 100 µg T4. Außerdem werden täglich 30 µg T3 produziert, davon 20% in der Schilddrüse und 80% durch Dejodination von T4 in extrathyreoidalen Geweben.

Tierexperimentelle Ergebnisse über eine unterschiedliche Konversion von T4 zu T3 in verschiedenen Geweben und die klinische Erfahrung, daß bei einzelnen Patienten trotz Substitution der Hypothyreose mit LT4 leichte Beschwerden persistieren, waren der Anlaß für eine Studie zur Wirkung einer kombinierten Gabe von LT4 plus T3 bei Patienten mit Hypothyreose (23; s.a. AMB 1999, 33, 20a). In dieser allerdings sehr kleinen, randomisierten Studie mit 33 hypothyreoten Patienten wurden verschiedene psychologische Tests durchgeführt, mit denen unter Substitution mit LT4 allein oder mit der Kombination LT4 plus T3 die Stimmungslage und verschiedene neurophysiologische Parameter erfaßt wurden. Dabei zeigte sich, daß Patienten mit einer Kombinationstherapie bei den meisten Funktionstests bessere Werte erreichten. Obwohl die verwendeten Tests allgemein als valide akzeptiert sind, wurde die Studie insbesondere wegen der zu geringen Fallzahl, zu hoher und individuell stark varierender Hormondosen und fehlender Erfassung klinischer Nebenwirkungen kritisiert. Unter den Kriterien einer auf Evidenz basierten Medizin kann daher zur Zeit die Kombinationstherapie nicht empfohlen werden. Dagegen steht die klinische Erfahrung, daß einzelne Patienten von dieser Kombinationstherapie profitieren können. Wird ein Therapieversuch mit einem T3-haltigen Kombinationspräparat unternommen (Verhältnis der Dosis von LT4:T3 = 5:1 oder 10:1), sind die kardialen Nebenwirkungen des im Vergleich mit einer ausschließlichen LT4-Therapie höheren T3-Spiegels zu beachten.

Zusätzliche Behandlung von Depressionen mit T3 oder LT4: Schilddrüsen-Hormone werden therapeutisch auch bei psychiatrischen Erkrankungen, besonders bei therapierefraktären Depressionen eingesetzt (Übersicht: 24, 25). Dabei wird T3 (5-50 µg/d) als Verstärker der antidepressiven Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva (Augmentationstherapie) und LT4 als Hochdosis-Therapie (250-500 µg/d) bei bipolaren Erkrankungen mit schnellem Wechsel der einzelnen Phasen gegeben. Viele der Studien mit T3 wurden allerdings nur wenige Wochen lang durchgeführt. Ein anderer Kritikpunkt bezieht sich auf das Fehlen von Studien mit anderen Klassen von Antidepressiva (24). In jedem Fall gehört die Behandlung von Depressionen mit Schilddrüsen-Hormonen in die Hand des erfahrenen Psychiaters bzw. psychiatrischer Kliniken.

Bioverfügbarkeit bzw. Wirkstoffgehalt von LT4-Präparaten: LT4 ist ein chemisch nicht sehr stabiles Hormon. Seine Stabilität ist abhängig von Temperatur, Luft, Licht und Feuchtigkeit. Auch kann die intestinale Resorption durch additive Stoffe in den Präparaten beeinflußt werden. In den USA beschloß die FDA 1997 nach Problemen mit der Bioverfügbarkeit bzw. dem Wirkstoffgehalt verschiedener LT4-Zubereitungen, daß alle LT4-Präparate wie neue Arzneimittel einzustufen seien und daß sie sich daher einer Neuzulassung stellen müssen. Die Beantragung dieser Neuzulassungen ist jetzt im August 2001 abgeschlossen worden (27). Auch die in Deutschland auf dem Markt befindlichen LT4-Präparate (Rote Liste 2001: Berlthyrox, Eferox, Euthyrox, L-Thyroxin Henning, Thevier) können sich in ihrer Bioverfügbarkeit durchaus unterscheiden, wie ältere Arbeiten zu diesem Problem gezeigt haben (z.B. 28). Neuere vergleichende Untersuchungen sind uns nicht bekannt. Es sollte jedoch an eine mögliche unterschiedliche Bioverfügbarkeit gedacht werden, wenn von einem auf ein anderes LT4-Präparat umgestellt wird. Die üblichen TSH-Kontrollen zum Nachweis der Wirksamkeit einer LT4-Therapie müssen in diesem Fall zunächst engmaschiger erfolgen.

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24. Joffe, R.T., und Sokolov, S.T.: Int. J. Neuropsychopharmacol. 2000, 3, 143.
25. Nelson, J.C.: J. Clin. Psychiatry 2000, 61 Suppl. 2, 13.
26. Wenzel, K.W., und Kirschsieper, H.E.: Metabolism 1977, 26, 1.
27. The Medical Letter 2001, 43, 57.
28. Wenzel, K.W., und Mehrländer, U.: Dtsch. Med. Wschr. 1988, 113, 53.

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In der Sekundärprävention koronarer Ereignisse sind Statine hochwirksam (Übersicht bei 1); trotzdem nehmen nur 30% bis 40% der Patienten mit Koronarer Herzkrankheit (KHK) und hohem Risikoprofil Statine. In einer jetzt im Brit. Med. J. erschienenen Publikation von M. Pignone et al. aus den USA (2) wird über die Primärprävention der KHK bei Patienten mit Hypercholesterinämie berichtet. Es handelt sich um eine Metaanalyse, die aber nur vier umfangreiche prospektive randomisierte plazebokontrollierte Studien berücksichtigt. In einer Studie (3; ca. 3800 Patienten) wurde mit Colestyramin (z.B. Quantalan), in einer weiteren (4; ca. 4000 Patienten) mit Gemfibrozil (Gevilon), in einer dritten Studie (5; ca. 6500 Patienten) mit Pravastatin (Liprevil, Pravasin) und in einer vierten (6; ca. 6600 Patienten) mit Lovastatin (Mevinacor) 5 bis 7 Jahre lang behandelt. In drei Studien wurden nur Männer eingeschlossen, in eine Studie auch 15% Frauen. Die initialen Werte des Gesamtcholesterins lagen bei 7,5; 7,4; 7,0 bzw. 5,7 mmol/l. Die erreichte Cholesterinreduktion in den vier Studien betrug im Mittel 8,5%; 10%; 20% bzw. 18%. Evaluiert wurde die Häufigkeit von Koronarereignissen, von Tod durch KHK und die Letalität insgesamt.

Ergebnissse: Bei diesen primär klinisch nicht koronarkranken Menschen (die nur aufgrund des erhöhten Cholesterins und eventuell anderer Risikofaktoren mit Fettsenkern behandelt wurden), wurde in 5 bis 7 Jahren die Häufigkeit koronarer Ereignisse um 30% reduziert (Odds ratio: 0,7; 95%-Vertrauensintervall: 0,62 bis 0,79). Dieser Effekt war hochsignifikant. Mit ähnlicher Signifikanz wurden auch Todesfälle durch KHK um im Mittel 29% (Odds ratio: 0,71) reduziert, nicht hingegen die allgemeine Letalität, obwohl der Trend auch in dieser Hinsicht günstig war (Odds ratio: 0,94; 95%-Vertrauensintervall: 0,81 bis 1,09). Insgesamt waren die Ereignisse bei diesen Probanden natürlich wesentlich seltener als in Studien zur Sekundärprävention koronarer Ereignisse. Möglicherweise konnte deshalb kein positiver Einfluß auf die Gesamtletalität gefunden werden, denn positive und negative Einflüsse der Lipidsenker-Therapie könnten sich bei der insgesamt niedrigen „Ereignisrate“ aufgehoben haben.

In einem begleitenden Editorial von S.B. Hulley et al. aus San Francisco (7) werden diese Ergebnisse diskutiert. Es wird die Empfehlung ausgesprochen, Patienten ohne KHK mit Hypercholesterinämie und auch anderweitig erhöhtem koronaren Risiko (neue Ausgabe der Sheffield Tabellen s. 8, 9) mit Lipidsenkern zu behandeln. Dies bedeutet in der Praxis, daß eine strenge Unterscheidung zwischen Primär- und Sekundärprophylaxe nicht mehr gegeben ist.

Fazit: Auch in der Primärprävention der KHK sind Lipidsenker bemerkenswert wirksam. Es müssen allerdings viel mehr Patienten als in der Sekundärprävention behandelt werden, um ein koronares Ereignis oder einen koronaren Todesfall zu verhindern. Aus diesem Grund sollte man sich bei der Indikation zur Therapie mit Lipidsenkern (jetzt überwiegend Statinen) am gesamten KHK-Risiko eines Patienten mit Hyperlipidämie orientieren.

Literatur

1. Hebert, P.R., et al.: JAMA 1997, 278, 313.
2. Pignone, M., et al.: Brit. Med. J. 2000, 321, 983.
3. LRC = Lipid Research Clinics coronary primary prevention trial results: JAMA 1984, 251, 365.
4. Frick,M., et al. (HHS = Helsinki Heart Study): N. Engl. J. Med. 1987, 317, 1237.
5. Shepherd, J., et al. (WOSCOPS = West Of Scotland COronary Prevention Study): N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1301. S.a. AMB 1995, 29, 92.
6. Downs, J.R., et al.: (AFCAPS/TexCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study): JAMA 1998, 279, 1615.
7. Hulley, S.B., et al.: Brit. Med. J. 2000, 321, 971.
8. Wallis, E.J.: Brit. Med. J. 2000, 320, 671.
9. Task force zur Verhinderung der KHK: www.chd-taskforce.com

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In einer Übersicht über 39 Studien, in die insgesamt 62480 Krankenhauspatienten eingingen, gibt Lazarou in 15,1% Nebenwirkungen an, 6,7% ernste und 0,3% tödliche. Daraus wird errechnet, daß in den USA jährlich 106000 Menschen an Arzneimittelnebenwirkungen im Krankenhaus sterben (1). Nach einer Beobachtung in Frankreich wurden 10,9% der Patienten einer gemischt chirurgisch-internistischen Intensivstation wegen Arzneimittelnebenwirkungen aufgenommen (Herzrhythmusstörungen bei Hypo- oder Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen, Dehydration, Blutungen, Herzinsuffizienz usw.; 2). Arzneimittel sind also nicht nur Heilmittel, sondern auch ein wichtiger krankmachender Faktor.

Häufig sind es unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen, die zur klinisch relevanten Komplikation führen, z.B. Antikoagulanzien plus nichtsteroidale Antirheumatika, Diuretika plus Digitalis. Bei unerwünschten Wechselwirkungen werden Wirkungen und/oder Nebenwirkungen einer Substanz quantitativ oder qualitativ verändert, indem eine zweite Substanz die Resorption, Verteilung, Eiweißbindung, Stoffwechsel oder Ausscheidung beeinflußt oder aber in Synergismus bzw. Antagonismus am Rezeptor oder Regelkreis eingreift. Es ist unmöglich, hier auf alle klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen systematisch einzugehen. Einige Beispiele sollen aber dazu dienen, auf ein Problem aufmerksam zu machen, das in der Praxis der Pharmakotherapie häufig unzureichend beachtet wird.

Azetylsalizylsäure plus ACE-Hemmer: Die wichtigste unerwünschte Wechselwirkung der ACE-Hemmer ist (die Verstärkung der) Hyperkaliämie bei gleichzeitiger Gabe von kaliumsparenden Diuretika (3). Auch bei Kombination von ACE-Hemmern mit nichtsteroidalen Antirheumatika und mit Co-trimoxazol ist die gefahr der Hyperkaliämie erhöht. Nichtsteroidale Antirheumatika können auch die Wirkung der ACE-Hemmer verringern. ACE-Hemmer hemmen nicht nur die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, sondern auch den Abbau von Bradykinin. Dies ist für ihre antihypertensive Wirkung mitverantwortlich, denn Bradykinin steigert die Konzentration vasodilatierender Prostaglandine. ASS und andere nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Synthese der Prostaglandine und damit auch die Wirkung der ACE-Hemmer. In einer Untersuchung von Hall (4) waren die Wirkungen von 10 mg Enalapril nach Gabe von 350 mg ASS nicht mehr nachweisbar. In einer Untersuchung von Spaulding (5) wurde nach einer Kombinationstherapie von Enalapril plus Ticlopidin der systemische Gefäßwiderstand signifikant gesenkt. In der Kombination Enalapril plus ASS war die Senkung nicht signifikant. Andere Untersucher kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen (6, 7, 8). Heumann (9) konnte nachweisen, daß auch mit der heute zur Hemmung der Thrombozytenaggregation üblichen Dosis von 100 mg ASS die ACE-Hemmer-Wirkung eingeschränkt wird: bei 25 Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Hypertonie sank unter der Therapie mit Fosinopril der mittlere arterielle Druck von 96 auf 90 mmHg. Nach Zugabe von ASS stieg der Mitteldruck um 2 mmHg, d.h. ein Drittel der Wirkung wurde aufgehoben. Zwar war die Wirkungsabschwächung in einer anderen Patientengruppe weniger deutlich, bei der zuerst ASS und dann der ACE-Hemmer gegeben wurde. Insgesamt ist dies aber zusammen mit den übrigen Hinweisen in der Literatur eine Bestätigung dafür, daß ASS und ACE-Hemmer keine idealen Kombinationspartner sind.

Digoxin plus Johanniskraut-Präparate: Die häufigsten Interaktionen, die zu einer stärkeren Digitaliswirkung führen können, sind die mit Ciclosporin, Chinidin, Erythromycin und Amiodaron sowie das erhöhte Arrhythmierisiko bei Hypokaliämie durch Diuretika. Substanzen, welche die Wirkung der Herzglykoside abschwächen können, sind Colestyramin, Neomycin, Rifampicin und andere (3). Daß auch Phytopharmaka – in der Öffentlichkeit häufig für frei von Nebenwirkungen und Interaktionen gehalten – unerwünschte Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben können, zeigt eine sehr sorgfältige Studie einer Arbeitsgruppe der Charité in Berlin: die gleichzeitige Gabe eines Johanniskraut-Präparats plus Digoxin senkte signifikant die maximalen und minimalen Digoxin-Plasmakonzentrationen (am 1. und am 10. Tag der Komedikation gemessen; 10). „Naturprodukte“ sind also keineswegs harmlos, wie manche glauben oder glauben machen wollen. Sie müssen bei der Differentialdiagnose von Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen durchaus mitbedacht werden. Dies gilt z.B. auch für Grapefruitsaft, der die Bioverfügbarkeit von Terfenadin, Triazolam und Ciclosporin erhöhen kann (Tab. 3; Übersicht bei 17).

Interaktionen mit Sildenafil: Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sind 17 bedrohliche Zwischenfälle nach Gebrauch von Sildenafil (Viagra) bekannt geworden. Fast immer wurden zusätzlich noch andere Medikamente eingenommen. Sildenafil wird über Enzyme des Zytochrom-P450-Systems (CYP450) abgebaut. Bei Einnahme von Medikamenten, die ebenfalls diesen Abbauweg haben, erhöht sich dessen Plasmakonzentration. Darüber hinaus kommt es bei gleichzeitiger Einnahme dieses Phosphodiesterase-Hemmstoffs mit Nitraten oft zur deutlichen Blutdrucksenkung, die bei herzkranken Patienten bedrohlich werden kann (19). Daher ist das BfArM jetzt aufgefordert worden, ein Überprüfungsverfahren einzuleiten (11). Das Institut verfolgt in einer gemeinsamen Arbeitsgruppe mit der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft seit langem die Häufigkeit von Meldungen über Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen mit Statinen: Die klinisch wichtigste Interaktion der Statine ist die mit Phenprocoumon (Marcumar). Es kann zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit kommen (3). Eine bekannte Nebenwirkung ist außerdem die Rhabdomyolyse bzw. das Myositis-Syndrom. Es tritt abhängig von der Konzentration der Statine im Blut auf; diese ist wiederum abhängig von der oral verabreichten Dosis, der Resorptionsquote und dem Metabolismus beim ersten Darm- und Leberdurchgang. Änderungen der Pharmakokinetik haben also Einfluß auf die Wirkkonzentration. Eine Übersicht bringt Tab. 2. Der Abbau der Statine geschieht durch CYP450 (12, 13, 14). Es handelt sich um Oxygenasen, die in einer ersten Phase des Arzneimittelabbaus funktionelle Gruppen (z.B. OH-Gruppen) in das Molekül einbringen. Dadurch wird dieses polarisiert und für die Konjugation mit Säuren und für den weiteren Abbau vorbereitet. Beim Menschen sind 17 CYP450-Isoenzyme bekannt; die wichtigsten sind in Tab. 3 aufgeführt zusammen mit den Substraten, die sie verstoffwechseln und mit den Stoffen, durch die sie in ihrer Aktivität gehemmt oder induziert werden können (16). Ob eine Substanz Substrat oder Hemmstoff ist, hängt u.a. von ihrer Affinität zum Enzym ab. Je höher die Affinität, desto größer ist die Belegung des Enzymsystems und desto geringer ist die Restaktivität, die zur Metabolisierung anderer Substanzen zur Verfügung steht. In dieser Situation werden sie initial in geringerem Maße metabolisiert und finden sich infolge dieser Interaktion in höherer Konzentration im Blut. Die Abbauleistung hängt aber nicht nur von der Affinität des Substrats zum Enzym ab, sondern auch von der Geschwindigkeit des Umsatzes am Enzym, von der Konzentration der Substrate am Enzym und schließlich auch von der Durchblutung der Leber. Es existiert also ein kompliziertes System von Abhängigkeiten, das die Vorhersage einer Medikamentenkonzentration im Blut besonders dann schwierig macht, wenn gleichzeitig eingenommene Stoffe über dasselbe Zytochrom-System abgebaut werden. Je höher der von den CYP450 bei Darm- und Leberpassage verstoffwechselte Anteil, je niedriger also die Bioverfügbarkeit der Originalsubstanz, desto wahrscheinlicher ist der Einfluß von anderen Zytochrom-Substraten oder -Hemmstoffen. So wurden speziell unter Lovastatin (Mevinacor) und Simvastatin (Denan, Zocor) Rhabdomyolysen beobachtet bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin oder Gemfibrozil (Gevilon). Mibefradil, ein Kalziumantagonist, wurde vom Markt genommen wegen Interaktionen von Simvastatin und Lovastatin mit den CYP450-Isoenzymen 3A4 und 2D6 (s.a. 20).

Sicher sind die unerwünschten Wechselwirkungen, die in die Produktinformation eingehen, nur die Spitze vom Eisberg. Es ist also wichtig, nicht nur die Nebenwirkungen, sondern auch die Abbauwege von Medikamenten zu kennen, speziell wenn bedrohliche Nebenwirkungen, wie Rhabdomyolyse oder Verlängerung der QT-Zeit, durch Interaktionen mit anderen Arzneimitteln möglich oder häufiger sind.

Verlängerung der QT-Zeit als Arzneimittelwechselwirkung: Viele Medikamente führen zu einer Verlängerung der QT-Zeit (15; 18; Übersicht s. Tab. 4), was von ungeübten EKG-Befundern leicht übersehen wird. Dies ist jedoch sehr gefährlich, denn es kann zu einer charakteristischen, polymorphen, ventrikulären Tachykardie kommen, die nicht selten in Kammerflimmern übergeht: Torsade des Pointes (s.a. 18). Diese Rhythmusstörung wurde z.B. auch als Nebenwirkung von Mibefradil erkannt und war mitverantwortlich dafür, daß diese Substanz vom Markt genommen wurde. Die in Tab. 4 aufgeführten Medikamente werden überwiegend über die Isoenzyme 2D6 und 3A4 von CYP450 abgebaut. Sie dürfen also nicht miteinander kombiniert oder mit anderen Medikamenten gemeinsam gegeben werden, die ebenfalls über diese Zytochrome abgebaut werden. Es drohen plötzliche Todesfälle, die dann möglicherweise nicht einmal als Arzneimittelnebenwirkungen erkannt werden. Die Dunkelziffer ist hier sicher groß. Wenn z.B. ein Patient mit einer gastrointestinalen Infektion gleichzeitig mit einem Makrolid und Cisaprid behandelt wird und plötzlich stirbt, könnte eine Herzrhythmusstörung auf dem Boden einer QT-Zeit-Verlängerung dahinterstecken, die wiederum auf eine Arzneimittelwechselwirkung zurückzuführen ist.

Literatur

1. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
2. Darchy, B., et al.: Arch. Intern. Med.1999 159, 71.
3. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.: Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999.
4. Hall, D., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1992, 20, 1549.
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9. Heumann, E.: Die Interaktion von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure und ACE-Hemmern. Promotion Freie Universität Berlin 1999.
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11. Focus vom 17.1.2000. S. 15.
12. Fuhr, U.: Med. Klinik 1999, 94, 120.
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14. Bertz, R.J., und Grannemann, G.R.: Clin. Pharmacokinet. 1997, 32, 210.
15. Tan, H.L., et al.: Ann. Intern. Med. 1995, 122, 701.
16. Arzneiverordnungen. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Deutscher Ärzte Verlag. Köln 2000. 19. Aufl., S. 851.
17. AMB 1997, 31, 89.
18. AMB 1992, 26, 6; 1993, 27, 62; 1995, 29,32; 1997, 31, 32a und 55b.
19. AMB 1998, 32, 44.
20. AMB 1998, 32, 56a.

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Zu dieser Problematik wurde kürzlich eine Studie an 1351 Patienten (Alter 21-74 Jahre) zwischen 1 und 11 Jahren nach Zwei- oder Mehrfach-ACVB-Operation veröffentlicht (3). Das LDL-Cholesterin betrug bei Studieneinschluß 130 bis 175 mg/dl, der Triglyzeridspiegel bis zu 300 mg/dl. Der Erfolg einer aggressiven Lipidsenkertherapie (Zielwert LDL-Cholesterin: 60 bis 85 mg/dl) wurde verglichen mit dem einer moderaten Behandlung (Zielwert 130 bis 140 mg/dl); gleichzeitig erfolgte alternativ eine niedrig dosierte Behandlung mit Warfarin (bei uns vergleichbar mit Phenprocoumon = Marcumar) oder Plazebo. Die Entscheidung für eine niedrig dosierte Behandlung mit Warfarin resultierte aus Studienergebnissen zur Thromboembolieprophylaxe nach Herzklappenoperationen und großen chirurgischen Eingriffen aufgrund gleicher Effektivität bei geringerem Komplikationsrisiko im Vergleich zur vollen Behandlung (4). Ausschlußkriterien für die aktuelle Studie waren eine über 75%ige Restenose im Venenbypass bei der Koronarangiographie zu Studienbeginn, eine Ejektionsfraktion unter 30% oder Angina pectoris. Die Studienpatienten sind demzufolge einer Kategorie mit geringem Risiko zuzuordnen. Die aggressive Lipidsenker-Therapie sah eine Dosis von 40 mg Lovastatin/d, die moderate 2,5 mg/d vor. Die Dosis konnte im Verlauf zum Erreichen des Zielwertes durch Verdopplung oder Minimierung entsprechend angepaßt werden. Die Therapie wurde um 8 g Colestyramin/d erweitert, wenn das LDL-Cholesterin in den beiden Gruppen selbst unter verdoppelter Lovastatin-Dosis noch über 95 bzw. 160 mg/dl blieb. Warfarin bzw. Plazebo wurde in Schritten von 1 mg angepaßt, bis eine INR von annähernd 2 erreicht wurde. Alle Patienten nahmen außerdem 81 mg ASS/d ein. Nach 4 bis 5 Jahren erfolgte eine Kontrollangiographie. In der Gruppe mit aggressiver Behandlung betrug die mittlere Lovastatin-Dosis 76 ± 12,6 mg/d, bei moderater Dosierung 4 ± 1,25 mg/d. 30 bzw. 5% der Patienten erhielten zusätzlich 8 g Colestyramin/d. Nach einem Jahr war die mittlere LDL-Cholesterinkonzentration von 154,6 auf 93 mg/dl unter aggressiver und von 156,8 auf 136 mg/dl unter moderater Behandlung abgefallen. Bei 3% bzw. 2% der Behandelten mußte Lovastatin wegen Nebenwirkungen abgesetzt und bei 5% in beiden Gruppen reduziert werden. Die Compliance betrug für Lovastatin fast 90%, für Colestyramin dagegen nur 65%. Im Laufe der Nachbeobachtung starben 64 Patienten, davon zwei Drittel an kardiovaskulären Ursachen. Bei den Patienten mit aggressiver Behandlung kam es bei 27% der Bypässe zu einer signifikanten Progredienz der Arteriosklerose, d.h. eine Abnahme des freien Lumens von mehr als 0,6 mm an der Stelle der raschesten Plaquebildung; unter der moderaten Behandlung waren es dagegen 39% der Venenbypässe. Kein Unterschied fand sich zwischen den mit Warfarin bzw. mit Plazebo Behandelten. Die Antikoagulation hatte auch keinen zusätzlichen Einfluß auf den Erfolg der lipidsenkenden Therapie im Vergleich zu Plazebo. Bypassverschlüsse oder das Entstehen neuer arteriosklerotischer Plaques, d.h. eine mindestens 15%ige Stenose bei zuvor unauffälligen Wandverhältnissen, waren unter hochdosierter lipidsenkender Therapie seltener zu beobachten als unter niedrigdosierter. Auch die Abnahme des freien Lumens bei bereits stenosierten Bypässen war in dieser Gruppe signifikant geringer. Revaskularisationen waren unter aggressiver Therapie in der Tendenz um 29% seltener erforderlich (nicht signifikant); zur endgültigen Beurteilung bedarf es aber einer längeren Nachbeobachtung. Sicher geht aus dieser Studie der Vorteil einer aggressiven Iipidsenkenden Therapie auch für Patienten nach ACVB-Operation hervor, so daß LDL-Cholesterin-Werte unter 100 mg/dl erstrebenswert sind. Offen bleibt aber auch im begleitenden Editorial die Frage, ob eine volle Antikoagulanzienbehandlung bei höhergradiger Bypass-Sklerosierung möglicherweise effizienter wäre, besonders wenn bei langsamem koronarem Blutfluß vorwiegend die plasmatische Gerinnung zur Wirkung kommt (5).

Fazit: Eine aggressive Senkung des LDL-Cholesterins (< 100 mg/dl) mit Lovastatin (plus Colestyramin) führt zu einer Abnahme der Progredienz arteriosklerotischer Plaques in aortokoronaren Venenbypässen im Vergleich zu einer moderaten Behandlung. Eine niedrig dosierte Antikoagulation (INR bis 2) mit Warfarin bringt keinen zusätzlichen Vorteil; Azetylsalizylsäure ist in dieser Prophylaxe unverzichtbar. Literatur

1. Campeau, L., et al.: Circulation 1983, 68 Suppl. II,II-1.
2. Jukema, J.W., et al.: Circulation 1995, 91, 2528.
3. Campeau, L., et al. (Post CABG trial): N. Engl. J. Med. 1997, 336, 153.
4. Turpie, A., et al.: Lancet 1988, I, 1242.
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7. MAAS = Multicentre Anti-Atheroma Study: Lancet 1994, 344, 633.
8. Pitt, B., et al. (PLAC-l = Pravastatin Limitation Atherosclerosis in Coronary arteries I): J. Am. Coll. Cardiol. 1995, 26, 1133.

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