Fazit:Untersuchungen aus den USA zeigen, dass bei Parkinson-Patienten mit Demenz überwiegend nicht so behandelt wird, wie es z.B. die deutsche Leitlinie empfiehlt. Es werden bevorzugt der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und der NDMA-Antagonist Memantin (jeweils keine Evidenz) verordnet. Rivastigmin, das Antidementivum mit dem höchsten Empfehlungsgrad (B), erhält dagegen nur ein Viertel der Betroffenen. Außerdem ist die gleichzeitige Verordnung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (Blasenspasmolytika, bestimmte Antidepressiva oder Schlafmittel) bei diesen Patienten sehr häufig. Das ist pharmakologisch widersprüchlich und wird daher als Medikationsfehler angesehen. Bei der Behandlung von Parkinson-Patienten sollten diese Interaktionen bekannt sein und berücksichtigt werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

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Demenz bei Patienten mit M. Parkinson: Kombination von Antidementiva und Anticholinergika ungünstig2018, 52, 94
Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung anhand der GOLD-Klassifikation 2017 2017, 51, 49
Überaktive Blase: orale Anticholinergika versus injiziertes Onabotulinumtoxin A 2013, 47, 06
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Alte und neue Therapieansätze2009, 43, 33
Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01
Neue Arzneimittel 2004 2006, 40, 02
Unangemessene Medikamente bei älteren Patienten: Die Beers-Liste2005, 39, 44
Blasenschwäche: Nutzen Anticholinergika? 2003, 37, 44
Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). 2003, 37, 09
Leserbrief: Bornaprin und Sport1999, 33, 40

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Ist ein Fortschritt in der Therapie des Morbus Alzheimer in Sicht?

Fazit: Ablagerungen von Amyloid beta im Gehirn von Patienten mit Morbus Alzheimer können offenbar durch wiederholte Injektionen des Antikörpers Aducanumab reduziert werden. Dies zeigen präklinische Daten an Mausmodellen und aktuelle Zwischenergebnisse einer Phase-I-Studie, die viel Aufmerksamkeit in den Medien hervorgerufen hat. Ob durch ein solches Konzept auch der kognitive Abbau wirksam gebremst werden kann, ist ungewiss und somit auch die Nutzen-Risiko-Relation. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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M. Alzheimer, Demenz, Aducanumab,

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression 2011, 45, 71

Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern 2010, 44, 52

Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten 2009, 43, 14

Donepezil ist unwirksam zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer Demenz 2008, 42, 12

Neues zur Therapie der Alzheimer-Demenz? 2007, 41, 05

Keine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz 2004, 38, 76

Leserbrief: Ginkgo-biloba-Extrakte zur Behandlung der Alzheimer-Demenz? 2001, 35, 87b

Welche therapeutischen Ziele hat eigentlich die postmenopausale Östrogen/(Gestagen)-Therapie, auch „Hormonersatz-Therapie“ genannt? 2001, 35, 17

Ginkgo biloba: Ist der Blätter-Extrakt wirksam? 2000, 34, 95b

Neues in der Therapie des M. Alzheimer? 1998, 32, 37b

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Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?

Zusammenfassung: Eine große, auf AOK-Daten basierende pharmakoepidemiologische Kohortenstudie aus Deutschland ergab, dass die Dauereinnahme von Protonenpumpenhemmern (PPI) bei älteren Patienten mit erhöhter Inzidenz von Demenz assoziiert ist. Daneben wurden auch Depression, Schlaganfall, Diabetes und Polypharmakotherapie als Risikofaktor für Demenz identifiziert. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Demenz, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Rabeprazol, Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpen-Hemmer, AgeCoDe-Studie Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Rabeprazol, Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpen-Hemmer, Niereninsuffizienz, Interstitielle Nephritis, Nebenwirkungen, Nebenwirkungen,

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Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö 2015, 49, 33

Langzeittherapie mit Protonenpumpen-Hemmern erhöht das Risiko für Schenkelhalsfrakturen bei älteren Frauen 2012, 46, 30a

Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun? 2009, 43, 73

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination 2009, 43, 26

Hypomagnesiämie, Hypokalziämie und Hypokaliämie infolge Langzeitmedikation mit Omeprazol 2008, 42, 89

Leserbrief 2008, 42, 80b

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Niedriger Blutdruck unter antihypertensiver Therapie fördert weiteren kognitiven Verlust bei dementen Senior(inn)en

Fazit: Bei betagten Hypertonikern mit kognitiver Beeinträchtigung sollte ein mittlerer systolischer Blutdruck von < 130 mmHg vermieden werden (vgl. 1). Auch andere ältere Patienten reagieren auf starke Blutdrucksenkung (mittlere systolische Blutdruckwerte von < 120-130 mmHg) oft mit Müdigkeit und Anriebsschwäche. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hypertonie, Antihypertensiva, Alter, Demenz,

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Niedriger Blutdruck unter antihypertensiver Therapie fördert weiteren kognitiven Verlust bei dementen Senior(inn)en 2015, 49, 39

Risikofaktor Polypharmazie: Vorsicht mit Antihypertensiva bei sehr alten und gebrechlichen Patienten 2015, 49, 20

ACCORD-BP- und ACCORD-Lipid-Studie: Intensiver heißt nicht immer erfolgreicher behandeln 2010, 44, 36

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Leserbrief 2009, 43, 24

Günstige Effekte der Blutzuckersenkung bei Diabetes mellitus Typ 2 stellen sich erst spät ein: die UKPDS-Folgestudien 2008, 42, 94

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker sind als Antihypertensiva und Nephroprotektiva gleich wirksam 2008, 42, 35

Ein Vorbericht des IQWiG zur Hypertoniebehandlung: Vergleichende Nutzenbewertung verschiedener Antihypertensiva als Therapie der ersten Wahl 2007, 41, 27

Noch mehr Daten zur Behandlung der Hypertonie: Die INVEST-Studie 2004, 38, 05

Metaanalyse zur Reduktion kardialer und vaskulärer Risiken durch blutdrucksenkende Substanzen in großen prospektiven randomisierten Studien 2004, 38, 04

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*Tramadol, Nebenwirkung Hypoglykämie und Hyponatriämie *Hypoglykämie, Nebenwirkung von Tramadol *Hyponatriämie, Nebenwirkung von Tramadol *Inadäquate ADH-Sekretion, Nebenwirkung von Tramadol *SIAD, Nebenwirkung von Tramadol *Schwartz-Bartter-Syndrom, Nebenwirkung von Tramadol *Nebenwirkungen, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie *UAW, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie *Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie

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Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten

Wir haben mehrfach über Studien zur Prävention von Karzinomen oder kardiovaskulären Krankheiten durch Langzeit-Einnahme von Vitaminen berichtet. Alle hatten ein negatives Ergebnis und zeigten zum Teil sogar ein höheres Risiko auf (1-4). Deshalb sollen drei kürzlich erschienene Studien, ebenfalls mit negativem Ausgang, gemeinsam besprochen werden.

Im Rahmen der Physicians’ Health Study nahmen 14 641 US-amerikanische Ärzte (50 Jahre oder älter) ab 1997 und im Mittel acht Jahre lang randomisiert, plazebokontrolliert und doppeltblind jeden zweiten Tag 400 Einheiten Vitamin E und täglich 500 mg Vitamin C (oder Plazebo) ein. 5,1% der Männer hatten bei Einschluss in die Studie eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung. Endpunkte waren kardiovaskuläre Ereignisse. Am Ende war die Ereignisrate mit 10,9/1 000 Personenjahre in beiden Gruppen gleich. Auch für die Einzel-Endpunkte Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (5).

Im Rahmen der Womens’ Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (6) nahmen 5 442 US–amerikanische, in Gesundheitsberufen tätige Frauen (42 Jahre oder älter) mit bereits bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder mit mindestens drei koronaren Risikofaktoren im Mittel 7,3 Jahre lang täglich eine Kombination aus 2,5 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B₆ und 1 mg Vitamin B₁₂ (n = 2 721) oder Plazebo (n = 2 721) ein. Endpunkte waren die Inzidenz neuer invasiver Krebserkrankungen und Brustkrebs. Am Ende war die Inzidenz invasiver Krebserkrankungen nach Einnahme von Verum 101,1/10 000 Frauenjahre, nach Plazebo 104,3/10 000 Jahre. Die Inzidenz des Brustkrebses betrug 37,8 vs. 45,6/10 000 Frauenjahre und Todesfälle infolge Krebs 24,6 vs. 30,1/10 000 Jahre. 147 vs. 152 Frauen starben im Verlauf der Studie. Die genannten Unterschiede waren nicht signifikant. Die Studie war nach Einführung der gesetzlichen Folsäure-Anreicherung von Mehl (fortification) in den USA durchgeführt worden (6).

Eine weitere Studie (7), die kurz referiert werden soll, betrifft einen hierzulande – zum Teil täglich im Fernsehen und auf Plakaten – angepriesenen Extrakt von Ginkgo biloba zur Prävention von Demenz allgemein und speziell von Morbus Alzheimer. Die Studie wurde unter Verwendung eines Ginkgo-Extrakts (EGb 761) in fünf akademischen Zentren in den USA durchgeführt. Eingeschlossen wurden 2 587 Personen, etwas mehr Männer als Frauen, mit normaler kognitiver Funktion und 482 mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (alle 75 Jahre oder älter). Sie nahmen randomisiert und doppeltblind im Mittel 6,1 Jahre lang täglich zweimal 120 mg Ginkgo-Extrakt oder ein gleich aussehendes Plazebo ein. Der Extrakt enthielt ca. 25% Flavonoide und ca. 6% Terpen-Lactone (8). Alle sechs Monate wurde die kognitive Funktion standardisiert evaluiert. 277 Personen unter Verum und 246 unter Plazebo entwickelten nach den vorgegebenen Testkritierien eine Demenz. Bei 92% dieser Patienten (3,3 bzw. 2,9/100 Personenjahre) wurde sie als wahrscheinliche oder mögliche Alzheimer-Demenz mit oder ohne leichte zerebrovaskuläre Komponente eingestuft. 25% der Teilnehmer hatten bei Einschluss eine kardiovaskuläre Erkrankung. In dieser Untergruppe war das Risiko, unter Einnahme von Ginkgo im Lauf der Studie eine Demenz zu entwickeln, im Vergleich mit Plazebo signifikant erhöht (Hazard ratio: 1,56; Konfidenz-Intervall: 1,14-2,15; p = 0,006; 8).

Diese Vitaminstudien zeigen erneut, dass es ohne klare medizinische Indikation (z.B. eindeutige, manchmal auch krankheitsbedingte Mangelernährung) sinnlos und – wie in früher referierten Studien – eventuell sogar riskant ist, die genannten Vitamine, besonders in hoher Dosierung mit krankheitspräventiven Erwartungen einzunehmen.

Hinsichtlich Ginkgo-Extrakten, mit denen auch in Deutschland bei intensiver Werbung viel Geld verdient bzw. von gutgläubigen Käufern verschleudert wird, gibt die referierte GEM-Studie (7) sogar Anlass, vor der Einnahme zu warnen. Die Ergebnisse mit Verum waren tendenziell schlechter als mit Plazebo und in einer großen Untergruppe schien die Einnahme von Ginkgo die Entwicklung einer Demenz sogar zu begünstigen.

Fazit: Die referierten Studien sind wichtig, weil sie mit ausreichender statistischer „Power” und aussagekräftiger Interventionsdauer (ca. 8 bzw. 7 bzw. 6 Jahre) durchgeführt wurden. Sie zeigen, dass bei älteren Männern Vitamin E plus C kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindert, dass bei Frauen Folsäure plus Vitamine B₆ und B₁₂ die Inzidenz von Krebserkrankungen nicht signifikant reduziert und dass Ginkgo-biloba-Extrakte das Auftreten einer Demenz bei älteren Menschen offenbar eher fördert als verhindert.

Literatur

1. AMB 2004, 38, 94a.
2. AMB 2005, 39, 22.
3. AMB 2006, 40, 34.
4. AMB 2007, 41, 76.
5. Sesso, H.D., et al. (PHS II = Physicians‘ Health Study II): JAMA 2008, 300, 2123.
6. Zhang, S.M., et al. (WACS = Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study): JAMA 2008, 300, 2012.
7. DeKosky, S.T., et al.(GEM = Ginkgo Evaluation of Memory study): JAMA 2008, 300, 2253.
8. Schneider, L.S.: JAMA 2008, 300, 2306.

Schlagworte zum Artikel:

Apoplektischer Insult, Brustkrebs, Demenz, Folsäure, Gedächtnisstörungen, Ginkgo biloba, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Karzinome, M. Alzheimer, Mammakarzinom, Multiinfarkt-Demenz, Myokardinfarkt, Physicians‘ Health Study, Schlaganfall, Vitamin B12, Vitamin B6, Vitamin C plus E, Vitamin E plus C, WACS-Studie,

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Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern

Cholinesterase-Hemmer (ChEH), z.B. Donepezil (Aricept^®), Galantamin (Reminyl^®) und Rivastigmin (Exelon^®), sind neben dem Glutamatrezeptor-Antagonisten Memantin (Axura^®, Ebixa^®) die einzigen Arzneimittel, die für die Behandlung der Demenz zugelassen sind und über deren Einsatz wir kritisch berichtet haben. Nach einer Beurteilung des IQWiG von 2007 (1) können sie den Verlust der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Aktivitäten des täglichen Lebens günstig beeinflussen. Über die Vermeidung von Pflegebedürftigkeit oder den Erhalt von „Lebensqualität” konnten jedoch keine Aussagen gemacht werden, da zu wenig Daten vorliegen. Wir haben 2007 die Wirksamkeit der ChEH noch kritischer gesehen und auf nicht-medikamentöse Maßnahmen wie Biografiearbeit, Musik- und Gestalttherapie, Schulung der Angehörigen, Tageskliniken usw. verwiesen (2), wobei auch für diese Interventionen keine ausreichende Evaluierung vorliegt.

Da nur ein Teil der Demenzpatienten auf ChEH anspricht, wird auch empfohlen, diese Therapie bei Unwirksamkeit zu beenden oder auf ein anderes Präparat zu wechseln (3). Allerdings gibt es für die Überlegenheit eines ChEH gegenüber einem anderen keine Evidenz. Das praktische Vorgehen zur Überprüfung eines Therapieansprechens ist bei (4) geschildert. Den möglichen günstigen Wirkungen der ChEH stehen einige unerwünschte Wirkungen (UAW) gegenüber, die die „Lebensqualität” der Patienten beeinträchtigen können. Die häufigsten UAW sind Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckschwankungen und Arrhythmien (5).

Mit der Häufigkeit von Bradykardien unter ChEH beschäftigte sich eine prospektive populationsbasierte Kohortenstudie aus Neuengland, USA (6). Im dortigen Veterans Affairs Healthcare System erfolgte eine Auswertung aller ambulanten und stationären Patienten, die zwischen 1999 und 2007 wegen nicht-vaskulärer Demenzformen (Alzheimer-Typ, Lewis-Body-Demenz, Alkoholdemenz, Parkinson-assoziierte Demenz u.a.) behandelt wurden (n = 11 328). Ausgeschlossen wurden Patienten die zuvor wegen Bradykardien oder Sinus-Synkopen behandelt wurden oder bereits Schrittmacherträger waren oder mit ChEH vorbehandelt waren.

Die Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: Patienten, die im Beobachtungszeitraum mit einem ChEH behandelt worden waren (+ChEH; n = 3198 = 28%) und Patienten, die nie einen ChEH erhalten hatten (-ChEH; n = 8130 = 72%). Die mediane Beobachtungszeit betrug 874 Tage für +ChEH- bzw. 783 Tage für -ChEH-Patienten. Beide Kohorten unterschieden sich hinsichtlich des mittleren Alters (77,9 vs. 72,4 Jahre) und mehrerer anderer Faktoren. Insgesamt waren die +ChEH-Patienten trotz des höheren Altersdurchschnitts in einem etwas besseren Gesundheitszustand.

Gesucht wurde nach dem Auftreten von Bradykardien mittels der Datenbanken des Veterans Affairs Healthcare Systems. Es wurden drei unterschiedlich weite Definitionen für eine Bradykardie verwendet:

·        ICD-9 Code Bradykardie: 288 vs. 599 (9% vs. 7,3%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,17 vs. 0,07).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder zweimalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1366 vs. 3072 (42,7% vs. 37,8%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,82 vs. 0,47).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder einmalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1830 vs. 4183 (57,2% vs. 51,4%; Inzidenz pro 1000 Personentage 1,1 vs. 0,76).

Bei den +ChEH-Patienten wurde insgesamt seltener ein EKG geschrieben als bei den Kontrollen, obwohl Vorhofflimmern und Bradykardie als UAW in den Fachinformationen vermerkt sind. Bei den 653 +ChEH-Patienten, bei denen eine EKG-Dokumentation vorlag, hatten 12,6% einen Rückgang der Herzfrequenz um > 10/min. Der mittlere Abfall der Herzfrequenz unter ChEH betrug 1,4/min.

Die adjustierten Hazard Ratios (korrigiert nach Alter, ethnischer Herkunft, Pflegebedürftigkeit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Sturzanamnese, Einnahme von trizyklischen Antidepressiva, Antiarrhythmika und Psychopharmaka) betrugen 1,5 (CI: 1,2-1,8) bzw. 1,3, je nach Definition.

Bei Donepezil, dem mit Abstand am häufigsten verwendeten ChEH (n = 2888), konnte ein klarer Dosis-Effekt nachgewiesen werden: Patienten mit der höchsten Dosis (15 mg oder 20 mg/d) hatten das höchste Bradykardierisiko (HR: 2,1). +ChEH-Patienten mit einer Bradykardie hatten im Vergleich zu +ChEH-Patienten ohne Bradykardie auch ein deutlich höheres Risiko für Stürze (HR: 2,6; CI: 1,9-3,5) und Synkopen (HR: 3,7; CI: 2,5-5,5) und ebenso ein erhöhtes Risiko für die notwendige Implantation eines Schrittmachers.

Fazit: Cholinesterase-Hemmer, die zur Behandlung einer Demenz zugelassen sind, führen bei etwa jedem elften Patienten zu einer manifesten Bradykardie und zu erhöhtem Sturzrisiko. Daher ist es aus unserer Sicht erforderlich, nach Therapiebeginn und im späteren Verlauf die Herzfrequenz zu kontrollieren. Bei Bradykardie sollte die Dosis reduziert werden, bei Stürzen und Bradykardien sollte erwogen werden, das Medikament abzusetzen.

Literatur

1. http://www.iqwig.de/…
2. AMB 2007, 41, 05.
3. Dal-Bianco, P.: Österr. Ärztezeitung 2010, 11, 40.
4. Riepe, M.W., et al.: Dt. Arzteblatt 2008, 105, A2155.  
5. AMB 2005, 39, 78b.
6. Hernandez, R.K., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2009, 57, 1997.

Schlagworte zum Artikel:

Bradykardien, Cholinesterase-Hemmer, Demenz, Donepezil, Galantamin, Herzrhythmusstörungen, M. Alzheimer, Memantin, Rhythmusstörungen, Rivastigmin,

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression 2011, 45, 71

Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern 2010, 44, 52

Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten 2009, 43, 14

Donepezil ist unwirksam zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer Demenz 2008, 42, 12

Änderung der Fachinformation Reminyl^® (Galantamin) 2005, 39, 96a

Erhöhte Sterblichkeit in Galantamin-Studien 2005, 39, 14b

Keine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz 2004, 38, 76

Leserbrief: Ginkgo-biloba-Extrakte zur Behandlung der Alzheimer-Demenz? 2001, 35, 87b

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression

Demenzkranke Patienten leiden häufig zusätzlich an Depressionen und werden oft mit einem Antidepressivum behandelt. Ein Cochrane Review vor zehn Jahren kam allerdings zu dem Ergebnis, dass es für Erfolge dieses Vorgehens nur schwache Evidenz gibt. Kritisiert wurde damals vor allem, dass es nur drei randomisierte kontrollierte Studien zu diesem Thema gab mit wenigen Patienten und mit „alten” Antidepressiva (nur eine Studie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern = SSRI; 1). Seither hat sich nicht viel getan, weder an dieser Einschätzung noch am therapeutischen Vorgehen.

Eine Gruppe aus Großbritannien hat nun mehr Licht in das Dunkel gebracht. Sie behandelte multizentrisch, doppeltblind und plazebokontrolliert 326 depressive Demenzpatienten in drei Gruppen drei Monate lang mit einem SSRI (Sertralin = Zoloft^®, Generika) oder dem noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressivum (NASSA) Mirtazapin (Remergil^®, Generika) oder mit Plazebo (2). Diese HTA-SADD-Studie wird in Ermangelung vergleichbarer Studien im Begleitkommentar zu Recht als „landmark study” bezeichnet (3). Erfreulich ist, dass sie unabhängig von der Industrie vom UK National Institute of Health Research finanziert wurde.

In die Studie wurden ältere Patienten mit der klinischen Diagnose Alzheimer-Demenz eingeschlossen. Sie litten zusätzlich seit mindestens vier Wochen an einer Depression. Die Diagnosen und die Indikation zur Behandlung mit einem Antidepressivum mussten von einem Psychiater gestellt worden sein nach den Kriterien des National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke (NINCDS) bzw. der Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA). Der Schweregrad der Depression wurde von einem speziell trainierten Studienarzt mit Hilfe der Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) bestimmt. Hierbei werden Patient und ein Betreuer („Informant”) zu je 19 Punkten interviewt (Punktzahl 0-2 pro Frage). Ein Gesamtscore > 6 lenkt den Verdacht auf eine Depression, ein Score von 10 weist auf eine „Major Depression” hin und ein Score von ≥ 18 sichert eine Major Depression (4).

Die Patienten wurden während drei Jahren (bis Dezember 2009) aus den gerontopsychiatrischen Ambulatorien des UK National Health Services in neun britischen Regionen rekrutiert. Eingeschlossen werden durften Patienten mit einem CSDD-Wert von mindestens 8 Punkten. Ausschlusskriterien existierten praktisch nicht. Die Studie sollte sehr pragmatisch und praxisnah sein. 85% der dementen Patienten lebten zu Hause, wurden also ambulant behandelt. Sie waren im Mittel 80 Jahre alt, Frauen überwogen. Die Demenz war mäßig ausgeprägt (Mini Mental Score um 18 von maximal 30). Die Depression bestand bei 68% der Patienten schon über ein halbes Jahr. Der mittlere CSDD-Wert betrug zu Studienbeginn 12,9. 56% der Patienten hatten einen Ausgangs-Wert von ≥ 12 Punkten.

Die Maximaldosis von Sertralin lag bei 150 mg täglich (dreimal 50 mg) und von Mirtazapin bei 45 mg (dreimal 15 mg) täglich. Wegen der Verblindung der unterschiedlich geformten Tabletten nahmen alle Studienpatienten sechs Tabletten täglich ein. Davon waren in der ersten Woche eine Tablette Verum, in der zweiten Woche zwei Tabletten Verum. Nach vier Wochen wurde die Dosis des Verum-Anteils weiter auf drei Tabletten (Maximaldosis) gesteigert, wenn der von einem Studienarzt in einem Telefoninterview erfragte CSDD-Score 4 oder mehr Punkte betrug. Lag dieser Wert zu diesem Zeitpunkt < 4, wurde mit zwei Verum-Tabletten weiterbehandelt. Primärer Endpunkt war die Abnahme der Depressionssymptome auf der CSDD-Skala nach 13 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren der Verlauf in mehreren anderen Tests, u.a. zur Lebensqualität der Patienten und deren Pflegenden bis zu 39 Wochen.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 326 Patienten eingeschlossen. Nach den ursprünglichen statistischen Berechnungen waren 507 geplant. Diese Zahl wurde im Studienverlauf jedoch in Absprache mit dem Ethikkomitee nach unten korrigiert, weil die Patientenrekrutierung länger als erwartet dauerte und die Studienfinanzierung auslief. Während der 39-wöchigen Nachbeobachtung wurden 29% der Patienten verloren, tendenziell mehr in den beiden Verum-Gruppen. Im Verlauf der Studie sank der Depressionswert in allen drei Gruppen etwa gleich deutlich, am stärksten jedoch mit Plazebo (-5,5 ± 4,7), gefolgt von Mirtazapin (-5 ± 4,9) und Sertralin (-3,9 ± 5,1; s. Tab.1).

Die Antidepressiva besserten die Depressionssymptome also maximal so gut wie das Plazebo. Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte wie Lebensqualität zeigten die getesteten Antidepressiva keinen Vorteil gegenüber Plazebo, weder bei den Patienten noch bei den Pflegenden. Dagegen hatten die mit Verum Behandelten deutlich mehr, überwiegend neuropsychiatrische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW; s. Tab.1).

Die Autoren folgern aus diesen Ergebnissen, dass die gegenwärtige Praxis, Alzheimer-Demenzpatienten mit Depression ein Antidepressivum zu verschreiben, revidiert werden muss. Sie schlagen alternativ ein stufenweises Vorgehen vor: zunächst drei Monate lang „watchfull waiting”, bei fehlender Besserung intensive psychologische Interventionen, und nur wenn diese nicht ausreichen, sind auch intensivere Maßnahmen, einschließlich Pharmakotherapie indiziert.

Der Kommentator (3) schränkt diese Aussagen dahingehend ein, dass man diese Ergebnisse nicht auf Major Depressionen übertragen darf und auch nicht auf alle anderen Antidepressiva. Empirische Erfolge mit Antidepressiva (Responder) würden durchaus Therapieversuche erlauben, auch bei mittelschweren Depressionen, jedoch nicht als Erstlinientherapie. Aber auch in diesem Kommentar werden die Ärzte aufgerufen, ihr Augenmerk weg von den Antidepressiva und hin zu „kreativeren” Alternativen zu lenken.

Fazit: In der bislang größten randomisierten kontrollierten Studie zur medikamentösen Behandlung mittelschwerer Depressionen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz hatten weder Sertralin noch Mirtazapin Vorteile gegenüber Plazebo. In Anbetracht häufigerer UAW sind diese Antidepressiva nicht als primäre Therapie indiziert.

Literatur

1. Bains, J., et al.: Cochrane Database Syst. Rev. 2002;(4):CD00394412519625.
2. Banerjee, S., et al. (HTA-SADD = Health TechnologyAssessment Study of the use ofAntidepressants for Depressionin Dementia): Lancet2011, 378, 403. 
3. Brodaty, H.: Lancet2011, 378, 375. 
4. www.dementia-assessment.com.au/… 

Schlagworte zum Artikel:

Demenz, Depression, HTA-SADD-Studie,M. Alzheimer, Mirtazapin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,Sertralin, SSRI,

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Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D: Arzneiverordnungs-Report 2004. Springer, Berlin, Heidelberg, NewYork.
2. Courtney, C., et al. (AD2000 Collaborative Group): Lancet 2004, 363, 2105; s.a. AMB 2004, 38, 76.
3. Presseerklärung Johnson & Johnson 21.1.2005.
4. Der Tagesspiegel vom 21.1.2005: «Gefährliche Glöckchen».

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Eingeschlossen wurden 566 Patienten (Durchschnittsalter 75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz (DSM-IV-Kriterien), die einer Memory-Klinik zugewiesen wurden und bisher nicht heimbedürftig waren. Zunächst erfolgte eine zwölfwöchige „Run-in-Phase”, in der die Patienten randomisiert doppeltblind 5 mg/d Donepezil oder Plazebo erhielten. Danach wurden 486 verbleibende Patienten erneut randomisiert und einer Behandlungsphase von 48 Wochen Donepezil (5 mg/d oder 10 mg/d; n = 242) oder Plazebo (n = 244) zugeordnet, gefolgt von einer sechswöchigen Auswaschphase. Danach konnte die Studienmedikation über weitere drei jeweils 52-wöchige Behandlungsphasen fortgeführt werden, wenn Patient/Betreuer und Behandler dies für sinnvoll hielten. Primäre Endpunkte waren die Zahl an Pflegeheimeinweisungen und das Fortschreiten krankheitsbedingter funktioneller Einschränkungen (Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLS). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die kognitive Funktion, gemessen mittels Mini-Mental State (MMSE), die neuropsychiatrische Evaluation (Neuropsychiatric Inventory, NPI) und die von der Studienmedikation unabhängigen Kosten.

Die Ergebnisse der Studie konnten keinen direkten und klinisch relevanten Nutzen der Donepezil-Medikation belegen. Unter Donepezil mußten 9% im ersten Jahr und 42% der Gruppenteilnehmer nach drei Jahren in ein Pflegeheim verlegt werden, unter Plazebo 14% und 44% (Jahr 3: p = 0,4). Das Relative Risiko für eine Unterbringung in einem Pflegeheim in den ersten drei Jahren war mit 0,97 (95%-CI: 0,72-1,30) für Patienten unter Donepezil nicht signifikant geringer als für Patienten unter Plazebo. Entsprechend erlitten in den Gruppen vergleichbar 53% bzw. 55% in den ersten drei Jahren ein Fortschreiten der funktionellen Einschränkung im Alltag (RR 1,02; 95%-CI: 0,72-1,45; p = 0,9). Der mittlere BADLS-Score war in den ersten 12 Wochen etwa gleich in beiden Gruppen, danach aber statistisch signifikant um etwa einen Scorepunkt höher unter Donepezil. Der MMSE war in den ersten zwei Studienjahren statistisch signifikant, absolut aber nur leicht höher unter Donepezil. Hierbei zeigte sich in den ersten Wochen eine Verbesserung im MMSE für die Patienten mit Donepezil, danach aber eine zur Plazebo-Gruppe parallele Verschlechterung über die Zeit. Die Verbesserung der Kognition war etwas deutlicher in der Subgruppe mit 10 mg/d Donepezil (n = 117) gegenüber der Subgruppe mit 5 mg/d (n = 125). Kein signifikanter Unterschied fand sich im gesamten Studienzeitraum zwischen den Gruppen in Hinblick auf psychische Symptome, den neuropsychiatrischen Status und Verhaltensweisen sowie in der Letalität (63 Todesfälle unter Donepezil, 50 unter Plazebo). Die jährlichen Gesundheitskosten ohne die Kosten für die Studienmedikation betrugen 2842 Pfund pro Patient in der Donepezil- und 2344 Pfund in der Plazebo-Gruppe, bedingt durch häufigere Krankenhausbehandlung unter dem Verum.

Die Gründe für Studienabbrüche werden ausführlich beschrieben und analysiert. So beendeten in den ersten 12 Wochen 36 Patienten unter Donepezil und 20 Patienten unter Plazebo aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) die Studie (p = 0,02). In den folgenden 48 Wochen beendeten noch 18 von 242 Patienten unter Donepezil (7%) und 8 von 244 unter Plazebo (3%) die Einnahme der Medikation aufgrund UAW. Die kognitive Funktion bei den „Drop-outs” nach 60 Wochen war im Vergleich zur verbleibenden Studiengruppe signifikant schlechter als bei den in der Studie verbleibenden Patienten, und die Autoren konnten somit einen wichtigen Bias für mögliche falsch positive Studienergebnisse herausstellen. Insgesamt war die Abbruchrate wie bei den meisten Alzheimer-Studien aufgrund der hohen Komorbidität hoch. Durch eine geringer als erwartete Patientenrekrutierung wurde die ursprünglich angestrebte Teilnehmerzahl nicht erreicht, und nur eine vergleichsweise geringe Zahl von Patienten nahm schließlich an den Drei-Jahres Auswertungen noch teil (n = 45 vs. 50). Interessanterweise war der Langzeit-Behandlungseffekt auf die kognitive Funktion nicht bei der Patientengruppe größer, die in den ersten 12 Wochen am deutlichsten reagierte. Vielmehr hatten die 43 Patienten mit einer initial guten Wirkung auf Donepezil danach einen deutlichen Wirkungsabfall. Die Autoren interpretieren dieses Phämomen als Ausdruck der Test-Retest-Variabilität („Regression to the mean”) und betonen, daß dies auch die Problematik von Studien kürzerer Laufzeit unterstreiche und impliziere, daß das kurzfristige Ansprechen klinisch nicht verwertbar sei.

In der sehr ausführlichen Diskussion folgern die Autoren, daß sich nach der AD2000-Studie (1) somit kein ausreichender Nutzen und keine positive Kosten-Nutzen Relation für Donepezil in der Therapie des M. Alzheimer finden läßt. Anhand des Vergleichs mit vorliegenden Studien wird berechnet, daß die geringe Verbesserung der kognitiven Funktion klinisch nicht relevant ist. Sie weisen die Schlußfolgerung der Industrie zurück, daß eine, wenn auch moderate, Verbesserung der Kognition zu selteneren späteren Heimeinweisungen und Funktionseinbußen führe. Vielmehr betonen sie die Notwendigkeit längerfristiger Studienbeobachtungen und genauer Analysen der „Drop-outs”, um die Wirksamkeit von Prüfmedikamenten bei Alzheimer-Demenz nicht zu überschätzen. Schließlich wird von den Autoren vorsichtig formuliert, daß die hohen Behandlungskosten der Cholinesterase-hemmenden Substanzen vermutlich besser in nicht-medikamentöse Leistungen investiert wären.

In einem begleitenden Editorial von L. Schneider aus Los Angeles, USA (2), werden diese Aussagen im Wesentlichen gestützt. Insbesondere wird nochmals hervorgehoben, daß in dieser Studie eine nur geringe Patientenselektion wegen weniger Ausschlußkriterien vorlag. Demgegenüber würden in den industriegesponserten Studien oft mehr als 90% der betroffenen Alzheimer-Patienten ausgeschlossen. Damit reflektiere die Studienpopulation von AD2000 besser den typischen Alzheimer-Patienten. Allerdings betont der Kommentator auch, daß die Studie aufgrund der nicht erreichten Patientenzahl keine ausreichende statistische „Power” in Bezug auf die Hauptendpunkte erreichte. In diesem Zusammenhang weist er andererseits darauf hin, daß die (nicht signifikant) höhere Sterberate unter Donepezil in einer größeren Studie möglicherweise signifikant wäre. Die Ergebnisse der AD2000-Studie führen zu stark kontroversen Diskussionen über den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Alzheimer-Demenz. Sie zeigen aber erneut auf, wie wichtig die Durchführung industrieunabhängiger Studien für die sorgfältige Einschätzung des Nutzens eines neuen Medikamentes ist.

Fazit: Das Ergebnis einer vom National Health Service finanzierten Studie stellt den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Demenzkranken in Frage. Mit Donepezil wurde zwar eine leichte, kurzfristige Besserung der Kognition erzielt, doch konnte weder die Zahl an Pflegeheimeinweisungen verringert noch das Fortschreiten der Funktionseinschränkung verhindert werden. Die Therapie mit Donepezil ist daher weitgehend unwirksam und daher unwirtschaftlich.

Literatur

1. Courtney, C., et al. (AD2000 Collaborative Group): Lancet 2004, 363, 2105.
2. Schneider, L.N: Lancet 2004, 363, 2100.

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1. Arzneiverordnungs-Report 1999. Hrsg.: U. Schwabe und D. Paffrath. Springer, Berlin, Heidelberg 2000.
2. van Dongen, M.C., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2000, 48, 1183.
3. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Demenz, 2. Auflage, 2001 ( www.akdae.de)
4. Doody, R.S., et al.: Neurology 2001, 56, 1154.
5. Kanowski, S., et al.: Pharmacopsychiatry 1996, 29, 47.
6. Le Bars, P.L., et al.: JAMA 1997, 278, 1327.
7. Wettstein, A.: Fortschritte der Medizin 1999, 117, 48.

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