Behandlung von Schlaflosigkeit im Alter

Zusammenfassung: Schlaflosigkeit (Insomnie) ist im Alter ein sehr häufiges Problem, und gerade ältere Menschen werden deswegen vorwiegend medikamentös behandelt. Nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen, wie z.B. kognitive Verhaltenstherapie, sind ebenfalls wirksam, werden aber wenig genutzt. Typische „Schlafmittel“ (meist Agonisten des Benzodiazepinrezeptors) und andere sedierende Pharmaka sollten bei alten Menschen wegen des ungünstigen Verhältnisses von Nutzen und Risiken prinzipiell sehr zurückhaltend eingesetzt werden, d.h. nach Prüfung, ob eine medikamentöse Behandlung die beste Wahl ist, und wenn ja, dann zeitlich begrenzt. Erscheint die Verordnung eines Schlafmittels indiziert, müssen die Betroffenen über Dosierung, Wirkungen sowie potenzielle Neben-, Wechsel- und Nachwirkungen gut aufgeklärt werden. Dazu gehört auch die Information über die zeitliche Begrenzung der Therapie… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Schlafmittel, Melatonin, Benzodiazepine, Antihistaminika, Z-Substanzen, Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon, Brotizolam, Estazolam, Flunitrazepam, Flurazepam, Midazolam, Temazepam, Triazolam, Nitrazepam, Diazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Diphenhydramin, Baldrian, Hopfenextrakt, Melisse, Passionsblume, Mirtazapin, Trazodon, Opipramol, Doxepin, Prothipendyl, Melperon, Pipamperon, Quetiapin, Antipsychotika, Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen, Verhaltenstherapie, Kognitive Verhaltenstherapie,

Alle Artikel zum Schlagwort: Schlaflosigkeit,

Melatonin – ein Schlafmittel für Ältere? 2008, 42, 96

Melatonin gegen Schlafstörungen? 2006, 40, 37

Ist Plazebo wirkungslos? 2001, 35, 55b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer?

Fazit: Für die Zusammenstellung eines Notfallkoffers gibt es keine allgemeinen Vorschriften, sondern nur Empfehlungen, z.B. des Hausärzteverbandes oder der Kassenärztlichen Vereinigung. Ratsam ist, nur solche Arzneimittel vorzuhalten, die einen erwiesenen Nutzen bei ausreichender Sicherheit haben und mit deren Anwendung der Bereitschaftsarzt persönliche Erfahrung hat. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Notfallkoffer, Arzneimittel, Medikamente, Notfallmedikamente, ASS, Atropin, Butylscopolamin, Cetririzin, Clemastin, Diazepam, Dimenhydrinat, Furosemid, Glukose, Haloperidol, Heparin, Ibuprofen, Lorazepam, Metamizol, Metoclopramid, Midazolam, Morphinsulfat, NaCl, Nitrendipin, Nitro-Spray, Pantoprazol, Paracetamol, Prednisolon, Procain, Promethazin, Reproterol, Risperidon, Salbutamol Dosieraerosol, Suprarenin, Terbutalinsulfat, Tilidin/Naloxon, Tramadol,

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Verpönt wie das Rauchen an Bord von Flugzeugen? 2016, 50, 16DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Prognose: In fünf Jahren wird jeder zweite Mensch auf der Erde mindestens ein Arzneimittel täglich einnehmen 2015, 49, 96DB01

Online-Arzneimittelhandel: höhere Sicherheit für Patienten durch verpflichtendes EU-Sicherheitslogo 2015, 49, 87

Arzneiverordnungs-Report 2015: Ein Jahr der Rekorde 2015, 49, 80DB01

Nochmals: Zur Wirksamkeit homöopathischer Präparate 2015, 49, 72DB01

Empfehlungen zum Arzneimittel-Monitoring 2015, 49, 53

Arzneimitteltherapie bei Kindern – die schwierige Suche nach Evidenz 2015, 49, 49

Adhärenz zu den neuen Antikoagulanzien (NOAK) am Beispiel Dabigatran 2015, 49, 44

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

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Jahrgang 48 Nr. 02 Februar 2014

• Pharmakotherapie der Angststörungen
• Edoxaban – noch ein neues orales Antikagulans
• Elektronische Zigaretten hilfreich zur Raucherentwöhnung?
• HPV-Impfung: kein Hinweis auf häufigere Autoimmunerkrankungen, neurologische oder thromboembolische Ereignisse
• Erfolg einer Impfkampagne gegen Meningokokken im Tschad
• Strontiumranelat soll nicht mehr angewendet werden
• Renale Sympathikusdenervierung: teures Plazebo?
• Zulassung neuer Arzneimittel durch die FDA – ist die Evidenz aus den klinischen Studien ausreichend?

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Pharmakotherapie der Angststörungen

Fazit: Die Pharmakotherapie bei Angststörungen ist insgesamt nur ein schmales Segment zwischen Psychotherapie und Hilfe zur Selbsthilfe. Aber praktisch tätige Ärztinnen und Ärzte müssen die Indikationen der wichtigsten Medikamente kennen. Für die akute Intervention stehen Benzodiazepine zur … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Agoraphobie, Alprazolam, Angsstörung, Angst, Antidepressiva, Anxiolytika, Benzodiazepine, Buspiron,
Citalopram, Clomipramin, Diazepam, Duloxetin,Escitalopram, Flugangst, Hydroxyzin, Lorazepam,
Moclobemid, Opipramol, Panikattacken, Panikstörung, Paroxetin, Phobie, Platzangst, Pregabalin,
Psychotherapie, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin, Soziale Phobie, Spinnenangst, SSRI, Venlafaxin,

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*Agoraphobie, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Alprazolam, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Angsstörung, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Angst, Pharmakotherapie der Angststörungen *Antidepressiva, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Anxiolytika, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Benzodiazepine, Pharmakotherapie der Angststörungen *Buspiron, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Citalopram, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Clomipramin, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Diazepam, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Duloxetin, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Escitalopram, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Flugangst, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Hydroxyzin, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Lorazepam, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Moclobemid, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Opipramol, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Panikattacken, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Panikstörung, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Paroxetin, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Phobie, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Platzangst, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Pregabalin, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Psychotherapie, kombiniert mit Pharmakotherapie der Angsstörungen *Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Sertralin, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Soziale Phobie, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Spinnenangst, Pharmakotherapie der Angsstörungen *SSRI, Pharmakotherapie der Angsstörungen *Venlafaxin, Pharmakotherapie der Angsstörungen

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Jede 200. Schwangere leidet unter Epilepsie bzw. wird mit Antiepileptika behandelt. Verschiedene Aspekte sind in diesem Zusammenhang wichtig:

· Alle klassischen Antiepileptika haben ein embryotoxisches Potential.

· Ursprünglich wurde auch der Epilepsie selbst eine teratogene Wirkung zugeschrieben. Dies konnte jedoch weder für die Grunderkrankung noch für einzelne Krampfanfälle bestätigt werden.

· Sexualhormone können bei entsprechender Disposition krampffördernd (Östrogene) oder antikonvulsiv (Gestagene) wirken. Dies spielt z.B. bei zyklusabhängigen Krampfanfällen eine Rolle.

· Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Topiramat können über die Induktion des Zytochrom-P450-Enzymsystems zum Versagen oraler Kontrazeptiva (OK) und damit zu unerwünschten Schwangerschaften führen.

· Epilepsie und Antiepileptika können die Fertilität herabsetzen. Beispielsweise wird das mit anovulatorisch bedingter Fertilitätsminderung einhergehende polyzystische Ovar-Syndrom im Zusammenhang mit einer Temporallappen-Epilepsie und mit Valproat-Therapie diskutiert.

· Während der Schwangerschaft können häufiger Anfälle auftreten, weil der Wirkspiegel von Antiepileptika u.a. durch schlechtere Compliance und erhöhte Clearance sinkt.

Die wichtigsten Antiepileptika-assoziierten großen Fehlbildungen sind:

· Herzfehler (Häufigkeit 1,8%; 35),

· Lippen- und Gaumenspalten (Häufigkeit 1,7%; 35),

· Harnwegsanomalien, insbesondere Hypospadien,

· Skelettanomalien, z.B. Klumpfuß,

· Neuralrohrdefekte (Häufigkeit 1%-2% bei Carbamazepin und Valproat).

Zu den kleinen Anomalien bzw. Dysmorphien, dem sogenannten fetalen Antiepileptika-Syndrom, gehören:

· Mittelgesichtshypoplasie (kurze Nase, tiefliegender, breiter Nasenrücken bzw. Hypertelorismus, Epikanthus, lange Oberlippe),

· Auffälligkeiten der distalen Phalangen (kleine Nägel, kurze Finger-Endglieder, fingerähnlicher Daumen),

· Wachstumsrückstand,

· Mikrozephalie (insbesondere bei Phenytoin und Kombinationstherapie),

· Mentale Entwicklungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten sowie Hinweise auf Autismus-artige Symptome bei Valproinsäure.

Mentale Entwicklungsstörungen scheinen eher bei Kindern mit Mittelgesichtshypoplasie vorzukommen; die Angaben zur Häufigkeit bewegen sich im zweistelligen Prozentbereich (11, 24, 27, 28).

Als teratogene Mechanismen der klassischen Antiepileptika werden u.a. diskutiert:

· Folsäure-Antagonismus (z.B. 10),

· Mangel des für die Verstoffwechslung notwendigen Enzyms Epoxidhydrolase (29, 30),

· Hypoxie mit darauf folgender Reoxygenierung (3),

· Mangel an genetisch determinierter Expression von Retinsäure-Rezeptoren (8).

Zuerst wurden von Phenytoin Details zum Schädigungsmechanismus beschrieben: Zytochrom-P450-Enzyme metabolisieren Phenytoin zu reaktiven Arenoxiden, die sich im Embryo mit DNA oder Proteinen verknüpfen (39). Tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß eine Phenytoin-Exposition die mRNA-Expression mehrerer Wachstumsfaktoren (z.B. TGFbeta, NT3 und WNT1) herabsetzt (26). Dass nur ein Teil der exponierten Kinder die typischen Anomalien zeigt, lässt sich wahrscheinlich mit dem disponierenden, genetisch determinierten Mangel an Epoxidhydrolase bei der Mutter und beim Embryo erklären, einem Enzym, das entwicklungstoxische Arenoxid-Metaboliten entgiftet. Dieses „eco-genetische” Zusammenspiel konnte schon vor über 20 Jahren am Beispiel eines dizygoten Zwillingpaares gezeigt werden: ein Zwilling war gesund, der andere zeigte die typischen Phenytoinauffälligkeiten – trotz gleichen intrauterinen Milieus.

Valproinsäure: Kinder mit dem sogenannten Valproinsäure-Syndrom unterscheiden sich vom einleitend beschriebenen Antiepileptika-Syndrom u.a. durch die Schädelform mit schmaler Stirn und durch die sich überkreuzenden schmalen Finger und Zehen und hyperkonvexen Nägel (19). An großen Fehlbildungen sind vor allem Neuralrohrdefekte typisch (20-40fach erhöhtes Risiko) sowie präaxiale Extremitätendefekte (31). Auch eine Kraniosynostose wurde im Zusammenhang mit Valproinsäure diskutiert (37). In neueren Studien werden mentale Entwicklungseinschränkungen durch Valproinsäure beschrieben und Häufigkeiten bis 20% angegeben. Verhaltensauffälligkeiten wie Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität und autistische Symptome werden auch von anderen Autoren beschrieben (24, 40). Übererregbarkeit und andere neurologische Auffälligkeiten korrelieren laut einer weiteren Untersuchung mit der Valproinsäure-Konzentration bei der Geburt (18). Von einigen Autoren werden eine Schwellendosis von 1000 mg/d und eine Schwellenkonzentration im Serum von 70 µg/ml postuliert, unter der das teratogene Risiko erheblich geringer sei (17).

Der Verschluß des Neuralrohrs um Woche 6 herum ist ein komplexer Vorgang, zu dem u.a. die ungestörte Einwirkung verschiedener Wachstumsfaktoren Voraussetzung ist.

Tierexperimentelle Ergebnisse zeigten, dass teratogene Konzentrationen der Valproinsäure artspezifische Veränderungen der Genexpression bewirken, die wichtig für die normale Embryonalentwicklung sind. Dies betrifft u.a. Zellzyklus- und Apoptose-Gene. Außerdem wurden Veränderungen an Wachstumsfaktor-Genen wie z.B. BDGF (brain-derived growth factor), NGF (nerve growth factor) und den entsprechenden Rezeptoren beobachtet. Diese durch Valproinsäure induzierten Veränderungen der Genexpression werden möglicherweise durch relativen Folsäuremangel begünstigt bzw. durch entsprechende Zufuhr vermieden.

Der postulierte Zusammenhang von Valproinsäure und Autismus wird unterstützt durch Beobachtungen, daß Allelvarianten des HoxA1-Gens bei autistischen Personen gefunden wurden (30) und Valproinsäure in der Lage ist, die Expression von HoxA1 beim Embryo zu verändern. Auch unter Thalidomid waren autistische Symptome vermehrt gesehen worden und zwar dann, wenn der Embryo zum Zeitpunkt des Neuralrohr-Schlusses exponiert war.

Carbamazepin: Das ursprünglich als Carbamazepin-Syndrom beschriebene Bild (15) ist nicht eindeutig vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom zu unterscheiden. Jedoch muss bei Carbamazepin mit einem 10-20fach erhöhten Risiko für Neuralrohr-Defekte, insbesondere Spina bifida, gerechnet werden, d.h. ein bis zwei von 100 exponierten Kindern sind betroffen. Außerdem wurden gehäuft Hypospadien und Mikrozephalie beschrieben. Die teratogene Wirksamkeit von Carbamazepin scheint assoziiert zu sein mit einer deutlich erniedrigten Aktivität des Enzyms Epoxidhydrolase. Andererseits diskutieren einzelne Autoren eine protektive Wirksamkeit von Folsäure hinsichtlich des erhöhten Risikos für Neuralrohr-Defekte (9). Diese konnte jedoch weder bei Carbamazepin noch Valproinsäure eindeutig belegt werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Carbamazepin ähnlich wie Phenytoin einen Vitamin-K-Mangel mit resultierender Gerinnungsstörung beim Neugeborenen induzieren kann (12). Daher sollten Neugeborene zusätzlich zu den bei den Vorsorgeuntersuchungen üblichen Dosen in den ersten beiden Lebenswochen alle drei Tage 1 mg Vitamin K oral erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption. Die Wirksamkeit einer Vitamin-K-Prophylaxe vor der Geburt bei der Mutter ist umstritten.

Phenobarbital und Primidon: In einer Gruppe von 46 Neugeborenen wurden bei 15% der Kinder auch für andere klassische Antiepileptika typische Gesichtsdysmorphien wie Epikanthus, Hypertelorismus, flache Nasenwurzel, aufwärtsgerichtete Nasenspitze etc. diagnostiziert (14). Außerdem hatten 24% der Kinder hypoplastische Fingernägel und drei von 16 nachuntersuchten Kindern Entwicklungsverzögerungen. Einige Untersucher betonen, daß Mischpräparate von Phenobarbital und Koffein das Fehlbildungsrisiko zusätzlich erhöhen (z.B. 33). Eine Störung des Steroid-, Vitamin-D- und Vitamin-K-Metabolismus wurde erörtert mit daraus resultierender Gerinnungsstörung und Blutungsneigung (12) sowie Hypokalziämie beim Neugeborenen. Andererseits wurde vermutet, daß eine unmittelbar präpartale Verabreichung, insbesondere bei Frühgeborenen, das Hirnblutungsrisiko senkt. Dies ließ sich aber nicht sicher belegen. Phenobarbital führt besonders in der Perinatalphase zu einer Aktivitätssteigerung der fetalen Leberenzyme. Das betrifft auch die glukuronidierenden Enzyme, die für Kopplung und Ausscheidung des Bilirubins verantwortlich sind. Wie bei Carbamazepin sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten. Hyperirritabilität und Tremor können als Entzugssymptome in den Tagen nach der Geburt auftreten, wenn die Mütter in den letzten Monaten der Schwangerschaft täglich 60-300 mg Phenobarbital eingenommen haben. Zur Therapie mit Primidon in der Schwangerschaft liegen weit weniger dokumentierte Erfahrungen vor. Es sind jedoch ähnliche Effekte wie beim Phenobarbital zu erwarten.

Im Gegensatz zur langfristigen antikonvulsiven Anwendung sind Einzeldosen von Barbituraten (auch anderen als Phenobarbital) in (nicht zu empfehlenden) Schmerzmitteln oder im Rahmen einer Narkose wahrscheinlich nicht teratogen.

Phenytoin: Das teratogene Potential von Phenytoin ist seit 1964 bekannt (13). Ursprünglich wurden die im Zusammenhang mit Phenytoin beobachteten Anomalien als „fetales Hydantoin-Syndrom” bezeichnet (Übersicht bei 35). Nach heutiger Ansicht unterscheidet es sich jedoch nicht signifikant vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom. Einschränkungen der kognitiven Entwicklung wurden auch nach intrauteriner Phenytoin-Exposition gehäuft beobachtet (36, 38). Konflikte bei der späteren geschlechtsspezifischen Identitätsentwicklung werden an anderer Stelle diskutiert (5); sie sind jedoch bisher nicht von anderen Untersuchern bestätigt.

Einige Veröffentlichungen beschäftigten sich mit dem möglichen Risiko einer transplazentaren Karzinogenese durch Phenytoin. Zwölf pränatal exponierte Kinder mit neuroektodermalen Tumoren wurden beschrieben, sechs davon mit Neuroblastomen (Übersicht in 1). Die Fallzahlen sind jedoch zu klein, um einen kausalen Zusammenhang als wahrscheinlich anzunehmen.

Bei Neugeborenen kann es nach Phenytoin-Exposition ähnlich wie nach Barbituraten zu Gerinnungsstörungen durch Vitamin-K-Mangel kommen (Übersicht bei 1). Wie bei Carbamazepin beschrieben, sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten.

Diazepam und Clonazepam: Frühere Veröffentlichungen haben ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten unter Diazepam beschrieben. Dies wurde von anderen Autoren nicht bestätigt (32). Gleiches gilt für andere Fehlbildungen, wie z.B. Inguinalhernien. In einer Fallserie mit acht Kindern, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Arzneimittelabusus mit täglich mindestens 30 mg Diazepam und mindestens 75 mg Oxazepam betrieben hatten, hatten alle Kinder Gesichtsdysmorphien, einige außerdem eine Mikrozephalie sowie postpartal toxische Symptome (Apnoe) und Entzugserscheinungen (21). Später wurden unterschiedlich ausgeprägte mentale Retardierungen, Konzentrationsstörungen und Hyperkinesien beobachtet. Den Autoren dieser Falldarstellungen wurde jedoch vorgehalten, Art und Umfang der Exposition nicht ausreichend recherchiert und Differenzialdiagnosen, wie z.B. ein Zellweger-Syndrom, nicht ausgeschlossen zu haben. In Nachfolgeuntersuchungen wurde bei den dann etwa 18 Monate alten Kindern eine Besserung der Symptome festgestellt (20). Eine Metaanalyse aller verwertbaren Kohortenstudien zur Benzodiazepin-Exposition erbrachte keine Auffälligkeiten. Die in derselben Publikation analysierten Fall-Kontroll-Studien fehlgebildeter Kinder ergab hingegen ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko, z.B. für isolierte Mundspalten (7).

Alle bis heute vorliegenden Daten zusammengefasst scheint kein den klassischen Antiepileptika vergleichbares teratogenes Risiko vorzuliegen. Gesichert sind hingegen die funktionellen Störungen beim Neugeborenen, wenn unter der Geburt Benzodiazepine hochdosiert verabreicht wurden oder wenn über längere Zeiträume, das letzte Schwangerschaftsdrittel inbegriffen, regelmäßig 15-20 mg und mehr Diazepam oder analoge Mengen anderer Benzodiazepine eingenommen wurden. Einerseits muss nach hohen Dosen sub partu mit Atemdepression gerechnet werden, andererseits kann nach andauernder Exposition eine Entzugssymptomatik mit Unruhe, Tremor, Muskelhypertonus, Erbrechen und Durchfall auftreten wie nach Opiaten. Auch zerebrale Krampfanfälle in der Neonatalphase sind möglich und ein Wochen bis Monate anhaltendes „Floppy-infant-Syndrom” mit Muskelschlaffheit, Lethargie, Störungen der Temperaturregulation und Trinkschwäche (Übersicht bei 1). Durch Akkumulation im Feten können im Einzelfall bereits tägliche Dosen von 6 mg Diazepam beim Neugeborenen zu klinischen Symptomen führen. Benzodiazepine können – unter der Geburt verabreicht – Bilirubin aus der Albuminbindung verdrängen und zumindest theoretisch einen Icterus neonatorum verstärken.

Clonazepam ähnelt chemisch-strukturell dem Diazepam. Zur intrauterinen Exposition liegen kleinere Fallzahlen vor, u.a. eine Kohortenstudie mit etwa 50 Schwangeren (22). Ein erhebliches teratogenes Risiko ließ sich ebenso wenig nachweisen wie bei anderen Benzodiazepinen. Neonatal ist mit den gleichen Symptomen wie bei Diazepam zu rechnen.

Neuere Antiepileptika: Zu den neueren Antiepileptika zählen Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamid. Zu Lamotrigin liegen mit etwa 1000 die meisten prospektiven Verlaufsbeobachtungen zu einer Monotherapie vor (Lamotrigine Pregnancy Registry – GlaxoSmithKline, 2004; New AEDs in Pregnancy-UK Register Belfast; Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie Berlin). Diese deuten bislang nicht auf spezifische teratogene Effekte hin, so dass – vorsichtig ausgedrückt – möglicherweise ein geringeres Risiko als bei den klassischen Antiepileptika besteht. Tab. 1 gibt einen Überblick zu den Größenordnungen an prospektiv nachverfolgten Schwangerschaften unter Monotherapie sowie den Erkenntnissen zur experimentellen Teratogenität der neueren Antiepileptika.

Empfehlungen zur antiepileptischen Therapie in der Schwangerschaft:

· Besteht jahrelang Anfallsfreiheit, sollte vor Planung einer Schwangerschaft die Beendigung der antiepileptischen Behandlung erörtert werden.

· Aufgrund des im Vergleich zu den anderen Antiepileptika hohen teratogenen Risikos von Valproinsäure sollte diese bei Planung einer Schwangerschaft oder besser im gesamten reproduktionsfähigen Alter bei Frauen nur noch dann verordnet werden, wenn andere Antiepileptika unzureichend wirken. Valproinsäure sollte nicht für andere Indikationen, z.B. als Phasenprophylaktikum bei bipolaren Erkrankungen, verwendet werden, weil hierfür besser verträgliche Psychopharmaka zur Verfügung stehen (34).

· Eine Monotherapie ist anzustreben. Die Tagesdosis des Antiepileptikums sollte auf 3-4 Einzeldosen verteilt und Retardpräparate bevorzugt werden.

· Eine Folsäure-Prophylaxe mit 5 mg/d sollte ab Planung der Schwangerschaft bis Woche 10 erfolgen.

· Eine Untersuchung mit hochauflösendem Ultraschall sollte zur Bestätigung der normalen fetalen Entwicklung angeboten werden.

· Bei Antiepileptika mit Vitamin-K-antagonistischer Wirkung sollte das Neugeborene in den ersten beiden Lebenswochen oral alle 3 Tage 1 mg Vitamin K erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption.

· Monatliche Konzentrationsbestimmungen im mütterlichen Serum, insbesondere bei Antiepileptika mit hoher Eiweißbindung, ermöglichen eine adäquate Dosisanpassung in der Schwangerschaft.

Literatur

1. Briggs, G.G., et al.: Drugs in Pregnancy and Lactation. 6th edition. Williams and Wilkins, Baltimore 2002.
2. Canger, R., et al.: Epilepsia 1999, 40, 1231.
3. Danielsson, B.R., et al.: Teratology 1997, 56, 271.
4. Dean, J.C., et al.: J. Med. Genet. 2002, 39, 251.
5. Dessens, A.B., et al.: Arch. Sex. Behav. 1999, 28, 31.
6. Diav-Citrin, O., et al.: Neurology 2001, 57, 321.
7. Dolovich, L.R., et al.: Brit. Med. J. 1998, 317, 839.
8. Gelineau-van Waes, J., et al.: Teratology 1999, 59, 23.
9. Hernandez-Diaz, S., et al.: Am. J. Epidemiol. 2001, 153, 961.
10. Hernandez-Diaz, S., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1608.
11. Holmes, L.B., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1132.
12. Howe, A.M., et al.: Epilepsia 1999, 40, 980.
13. Janz, D., et al.: German Med. Monogr. 1964, 9, 201964, 9, 20.
14. Hanson, J.W., und Smith, D.W.: J. Pediatr. 1975, 87, 285.
15. Jones, K.L., et al.: N. Engl. J. Med. 1989, 320, 1661.
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17. Kaneko, S., et al.: Epilepsy Res. 1999, 33,145.
18. Koch, S., et al.: Acta Paediatr. 1996, 85, 739.
19. Kozma, C.: Am. J. Med. Genet. 2001, 98, 168.
20. Laegreid, L., et al.: Neuropediatrics 1992, 23, 60.
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22. Lin, A.E., et al.: Birth Defects Research, Part A Clin. Mol. Teratol. 2004, 70, 534.
23. Matalon, S., et al.: Reprod. Toxicol. 2002, 16, 9.
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26. Musselman, A.C., et al.: Reprod. Toxicol. 1994, 8, 383.
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30. Rodier, P.M.: Neuroteratology of autism. In: Slikker, W., und Chang, L. (Hrsg.): Handbook of developmental neurotoxicology. Academic Press, New York 1998. S. 661.
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35. Schardein, J.L.: Chemically Induced Birth Defects. 3. Aufl., Marcel Dekker, New York 2000.
36. Scolnik, D., et al.: JAMA 1994, 271, 767.
37. Shepard, T.H., et al.: Teratology 2002, 65, 153.
38. Vanoverloop, D., et al.: Neurotoxicol. Teratol. 1992, 14, 329.
39. Wells, P.G., et al.: Reactive intermediates. In: Kavlock, R.J., und Daston, G.P. (Hrsg.): Drug toxicity in embryonic development. Vol. 1, Handbook of experimental pharmacology. Vol. 124/I. Springer, Heidelberg 1997. S. 451.
40. Williams, G., et al.: Dev. Med. Child. Neurol. 2001, 43, 202.

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Pathophysiologie: Die pathophysiologischen Mechanismen des Alkoholentzugs sind nicht vollständig erklärt (1, 6, 9). Alkohol wirkt in geringen Mengen zentral anregend, in größeren Mengen dämpfend. Nahezu alle Transmittersysteme des ZNS werden beeinflußt. Bei Abstinenz kommt es durch Wegfall der dämpfenden Wirkungen des Alkohols zum Überwiegen exzitatorischer Mechanismen (2, 4, 6). Folgende Systeme sind daran beteiligt:
1. GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist der wichtigste hemmende Transmitter; dessen Wirkung durch Alkohol verstärkt wird. Kompensatorisch nehmen die GABA-Rezeptoren ab.
2. Glutamat gilt als wichtigster aktivierender Transmitter, der durch Alkohol gehemmt wird. Kompensatorisch sind die Glutamat-Rezeptoren vermehrt. Glutamat soll an der Auslösung von Krämpfen beteiligt sein.
3. Dopamin-Rezeptoren nehmen unter Alkohol ab und steigen bei Abstinenz wieder an. Es wird vermutet, daß dieser Mechanismus bei der Auslösung von Halluzinationen eine Rolle spielt.
4. Zur Überaktivität des Sympathikus mit vegetativen Erscheinungen kommt es durch Abnahme inhibitorischer á₂-Rezeptoren.
5. Die Abnahme von Azetylcholin-Rezeptoren soll zu kognitiven Defiziten führen.
6. Kindling, ein neurophysiologisches Phänomen, beschreibt eine Sensibilisierung des ZNS, bei der wiederholte unterschwellige Reize zu Nachentladungen im Gehirn führen. Die Schwelle für Nachentladungen wird zunehmend geringer; dadurch können Entzugssymptome und Krampfanfälle begünstigt werden. Möglicherweise werden auch Persönlichkeitsveränderungen in Gang gesetzt.

Symptome: Nach Entwicklung einer alkoholinduzierten Toleranz kann jede Abnahme der Alkoholkonzentration gewollt oder ungewollt, z.B. wegen akuter Krankheit, Krankenhausaufnahme oder durch relative nächtliche Abstinenz, zum Auftreten von Entzugserscheinungen führen. Die Symptome sind unterschiedlich und unterschiedlich schwer; sie werden klinisch beurteilt (1). Es gibt viele Stadieneinteilungen der Entzugssymptomatik, jedoch keine mit genereller Akzeptanz. Dadurch ergeben sich auch Probleme beim Vergleich von Studien. Es ist darüber hinaus nicht allgemein verbindlich möglich, den Therapieerfolg zu messen. Im allgemeinen unterscheidet man leichte und schwere Entzugssymptome:

Leichte bis mittelschwere Entzugssymptome. Dies sind Unwohlsein, Schwäche, psychomotorische Unruhe, Tremor, Erhöhung der Herz- und Atemfrequenz, der Temperatur und des Blutdrucks, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Alpträume, Ängstlichkeit, Dysphorie, Euphorie.

Schwere Symptome bzw Delir. Dazu gehören starke vegetative Entgleisung, Orientierungsstörungen, Halluzinationen, starke Agitation, generalisierte Krampfanfälle.

Pharmakotherapie: Zur Behandlung der Entzugserscheinungen werden je nach Art und Ausmaß mehrere, sehr unterschiedliche Medikamente eingesetzt. Die Ziele der Therapie sind (6, 9):
1. Dämpfung der psychomotorischen Unruhe
2. Dämpfung der vegetativen Symptome
3. Anheben der Krampfschwelle
4. antipsychotische Wirkung.

Die verwendeten Medikamente sollten möglichst alle Zielsymptome günstig beeinflussen. Ist dies nicht möglich, sind Kombinationen erforderlich (1-4, 6, 9). Im folgenden werden die in Frage kommenden Pharmaka kurz charakterisiert:

Clomethiazol (Distraneurin): breites Wirkungsspektrum; sedierend durch Verstärkung der GABA-Wirkung, sehr gut antikonvulsiv, antiadrenerg, gering antipsychotisch wirksam; gut mit Neuroleptika kombinierbar; durch die kurze Halbwertszeit (3 h) gut steuerbar; geringe therapeutische Breite; Suchtpotential. Nebenwirkungen: starke Bronchialsekretion, Hypersalivation, Erbrechen, Atemdepression. Wird in Deutschland beim einfachen Entzug häufig, beim schweren fast obligat eingesetzt. Dosierung: oral initial 2-4 Kaps. (384-768 mg), weiter 2 Kaps. alle 2 h; maximale Tagesdosis 24 Kps. Bei i.v. Gabe: 40-100 ml (320-800 mg) als Bolus, danach weiter 30-120 ml/h; nur unter intensiv-medizinischer Überwachung, rasche Umstellung auf orale Gabe anstreben.

Benzodiazepine: Verstärkung der GABA-Wirkung; sehr gut antikonvulsiv, mäßig antiadrenerg, anxiolytisch wirksam; keine antipsychotische Wirkung; große therapeutische Breite; eingeschränkt steuerbar (Kumulation); Suchtpotential. Dosierung: Diazepam (Valium u.v.a.) 10 mg, Chlordiazepoxid (Multum, Radepur) 25-50 mg, Dikaliumclorazepat (Tranxilium) 25-50 mg ca. alle 4-6 h.

Hochpotente Neuroleptika: Haloperidol (Haldol u.v.a.): Hemmung von Dopamin; gute antipsychotische Wirkung; kein antiadrenerger Effekt; senkt die Krampfschwelle; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: extrapyramidale Symptome. Dosierung: parenteral maximal 60 mg, oral maximal 100 mg.

Clonidin (Paracefan u.a.): zentrale Dämpfung durch á₂-Agonismus; sehr gut antiadrenerg, nicht antipsychotisch und nicht antikonvulsiv wirksam; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: ausgeprägte Bradykardie und Hypotension möglich; Rebound-Symptome bei schnellem Absetzen; bei hohen Dosen selten Pseudoobstruktionsileus des Kolons (Ogilvie-Syndrom) möglich (7). Dosierung: oral 3mal 0,300 mg. Bei i.v. Gabe 0,150 mg als Bolus, dann weiter 0,03-0,225 mg/h.

Carbamazepin (Tegretal u.v.a.): bei leichteren Symptomen einsetzbar; bei ausgeprägtem Delir unzureichende Wirkung; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: Schwindel, Ataxie, Tremor; manchmal schon im oberen therapeutischen Bereich; potentiell lebertoxisch; selten aplastische Anämie; teratogen. Dosierung: 600-1200 mg/d.

Andere Medikamente: Alkohol ist als obsolet anzusehen. Betarezeptoren-Blocker haben eine geringere Wirkung als Clonidin. Kalzium-Antagonisten (Nimodipin = Nimotop) und Piracetam (Normabrain u.v.a.) als GABA-Derivat konnten sich bisher nicht durchsetzen (9).

Es stellt sich die Frage, mit welchem Medikament und bei welchem Schweregrad der Entzugssymptome ein Patient behandelt werden soll, besonders vor dem Hintergrund, daß einige Medikamente Sucht erzeugen können. In einem Review-Artikel der American Society of Addiction Medicine wurde die Literatur von 1966 bis 1995 ausgewertet (3). Entsprechend dem Studiendesign, der eingeschlossenen Patientenzahl und der daraus resultierenden statistischen Aussagekraft konnten folgende Schlüsse gezogen und Empfehlungen gegeben werden:

Benzodiazepine reduzieren die lnzidenz eines Delirs um 4,9 Fälle/100 Patienten; Krampfanfälle treten bei 7,7 Fällen/100 Patienten seltener auf.

Für Clomethiazol konnte gezeigt werden, daß es Entzugssymptome reduziert. Eine Aussage bezüglich Prävention von Delir und Krampfanfällen ließen die Studien nicht zu.

Betarezeptoren-Blocker, Clonidin bzw. Carbamazepin mildern die Entzugssymptome. Es gibt aber keinen Beweis dafür; daß sie Delire und Krampfanfälle vermeiden können. Sie können wie auch Neuroleptika adjuvant eingesetzt werden; zur Monotherapie gibt es keine Empfehlung. Obwohl in den USA 10% der Entzugsbehandlungen mit Barbituraten durchgeführt werden, gibt es auch dazu keine kontrollierten Studien. Darüber hinaus existieren keine Studien zur Therapie bei Jugendlichen, Älteren, Schwangeren und Patienten mit einer anderen begleitenden Sucht.

Es wurde festgestellt, daß durch eine individuelle, an den Symptomen orientierte Therapie der Medikamentenverbrauch reduziert und die Therapiedauer verkürzt werden kann (5). Für eine individuelle Therapie ist allerdings ein Bewertungssystem erforderlich, das festlegt, wann eine solche Therapie beginnen muß und mit dem der Verlauf bzw. der Therapieerfolg kontrolliert werden kann.

Eine bewährte Skala ist die CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment-Alcohol revised; 3, 5, 6, 8). Bei dieser Bewertungsskala (sie kann bei der Redaktion des AMB angefordert werden) werden für 10 Symptome jeweils entsprechend dem Schweregrad 0-7 Punkte vergeben. Berücksichtigt werden 1. Übelkeit und Erbrechen, 2. Tremor, 3. paroxysmales Schwitzen, 4. Ängstlichkeit, 5. Agitiertheit, 6. taktile Halluzination, 7. akustische Halluzination, 8. optische Halluzination, 9. Kopfschmerzen, 10. Orientierung. Zusätzlich erfolgen Messungen von Herzfrequenz und Blutdruck. Der Score wird alle 4 bis 8 h neu ermittelt, bis die Werte < 8-10 länger als 24 h bestehen. Außerdem wird der Score jeweils 1 h nach einer verabreichten Medikamentendosis bestimmt. Empfohlen wird: CIWA-Ar < 8-10: Es ist keine Medikation erforderlich.
CIWA-Ar 8-15: Patienten profitieren von einer Medikation. Das Risiko für Komplikationen kann reduziert werden.
CIWA-Ar > 15: Es besteht ein signifikantes Risiko für Komplikationen. Patienten sollen die Menge an Medikation erhalten, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Langwirkende Benzodiazepine sind besser zur Verhütung von Anfällen geeignet, und es treten weniger Rebound-Symptome auf. Demgegenüber führen kurzwirkende Benzodiazepine zu weniger Übersedierung. Alle Patienten sollten Vitamin B₁ erhalten. Während eines Alkoholentzugs ist Magnesium im Serum häufig erniedrigt. Eine Substitution führte allerdings nicht zu einer signifikanten Änderung der Symptome (3). Clonidin und Haloperidol sind zur Kontrolle vegetativer und psychotischer Symptome gut geeignet und können sedierende Medikamente einsparen.

Literatur

1. Dittmar, G.: Medizinische Klinik 1991, 86, 607.
2. Harrison s Principles of Internal Medicine. Fauci, A.S., et al. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York. 1998. 14. Aufl., S. 2506.
3. Mayo-Smith, M.: JAMA 1997, 278, 144.
4. Rommelspacher, H., et al.: Nervenarzt 1991, 62, 649.
5. Saitz, R., et al.: JAMA 1994, 272, 519.
6. Schröder-Rosenstock, K., und Busch, H.: Z. ärztl. Fortbild. 1996, 90, 301.
7. Stieger, D.S., et al.: Intensive Care Medicine 1997, 23, 780.
8. Sullivan, J.T., et al.: Brit. J. Addiction 1989, 84, 1353.
9. Tiecks, F.P., und Einhäupl, K.M.: Nervenarzt 1994, 65, 213.

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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Bis in die sechziger Jahre hinein blieb die Morphiumsucht ein Problem weniger Personen, meist Angehörige medizinischer Berufe. Erst Ende der 60er Jahre wurden Opiate über den Schwarzmarkt zugänglich, zunächst als Morphinbase, ab 1972/73 dann als Heroin (Diacetylmorphin). Anfänglich war der Drogenkonsum eingebettet in eine sich als Gegenkultur verstehende politisch-gesellschaftliche Bewegung meist jüngerer Menschen. Ein Teil der Konsumenten wurde und blieb dauerhaft abhängig. Im Lauf der Jahre wurde Heroin vom Statussymbol einer Gegenkultur zu einem Faktor der organisierten Kriminalität.

Opiatsucht und ihre Behandlung: Die Definition von Abhängigkeit (DSM, ICD) beinhalten physische und psychische Kriterien. Körperliche Abhängigkeit ist durch Toleranzentwicklung, d.h. notwendige Dosissteigerung durch Nachlassen der Wirkung bei längerem Konsum und durch Auftreten eines Entzugssyndroms bei Unterbrechung der Zufuhr gekennzeichnet. Alle Opiate erzeugen bei dauerhaftem Gebrauch eine körperliche Abhängigkeit. Die psychische Abhängigkeit hängt mit der euphorisierenden Wirkung der Opiate zusammen und kann als „unabweisbares Verlangen“ nach der Droge auch nach Überwindung der körperlichen Abhängigkeit fortbestehen. Erst dann kann von einer Abhängigkeitserkrankung im Sinne der psychiatrischen Klassifikationen gesprochen werden. Davon können Schmerzpatienten abgegrenzt werden, bei denen sich zwar auch eine körperliche, in der Regel aber keine psychische Abhängigkeit entwickelt.

Behandlungsprogramme für opiatabhängige Patienten wurden in Deutschland erst mit Beginn der 70er Jahre entwickelt, als die Opiatsucht zahlenmäßig zu einem relevanten Problem wurde, und als aufgrund der Rechtsprechung die Sucht als behandlungsbedürftige Krankheit anerkannt wurde. Bis weit in die 80er Jahre hinein gab es ausschließlich die „Abstinenz-Therapie“: nach der körperlichen Entgiftung folgt eine mehrmonatige stationäre Entwöhnungsbehandlung, die durch psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen die Abhängigen zu dauerhafter Abstinenz befähigen soll.

Die Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger wurde in Deutschland erst Mitte der 80er Jahre vereinzelt erprobt, als deutlich wurde, daß ein Teil der zunehmend älteren Drogensüchtigen von den klassischen Therapieangeboten nicht erreicht wurde und als die HIV-Infektion sich zunehmend in der Gruppe der intravenös Drogenabhängigen ausbreitete. Die Verabreichung von Methadon als Ersatzdroge an Opiatabhängige war in den USA erstmals Anfang der 60er Jahre erprobt worden (1, 2). Die Ergebnisse wurden als so erfolgreich eingeschätzt, daß daraufhin Substitutionsprogramme in den USA und in einigen europäischen Ländern weite Verbreitung fanden.

Eigenschaften von Methadon: Methadon ist ein Opiat mit einer dem Morphin vergleichbaren analgetischen Potenz. Nur das linksdrehende Isomer ist pharmakologisch aktiv. Die typischen Opiatwirkungen wie Analgesie, Euphorie, Sedierung, Atemdepression und Miosis sind nur in der Anfangsphase vorhanden; danach tritt eine Toleranz ein. Bei dauerhafter Einnahme hat Methadon keine psychotropen Wirkungen, unterdrückt aber zuverlässig mindestens 24 Stunden lang die Erscheinungen des Opiatentzugs bei Heroinabhängigen. Diese Eigenschaften und die gleichbleibende Toleranz machen das Mittel zur kontrollierten Behandlung von Opiatabhängigen besonders geeignet.

Methadon wird enteral gut absorbiert und unterliegt nur einem geringen First-Pass-Effekt. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 70-95%. Methadon kann 30 Minuten nach oraler Aufnahme im Plasma nachgewiesen werden; die Spitzenkonzentration ist nach ca. 3 (± 2) Stunden erreicht.

Methadon ist stark lipophil. Bei wiederholter Anwendung kommt es zur Akkumulation in proteinreichen Geweben, insbesondere in der Leber. Nur ein geringer Anteil der Wirksubstanz befindet sich in freier Form im Blut. Wird die Einnahme von Methadon unterbrochen, werden niedrige Plasma-Konzentrationen noch über längere Zeit durch die langsame Freisetzung aus den Geweben aufrecht erhalten. Dies erklärt das relativ milde, aber protrahierte Entzugssyndrom bei Personen, die längere Zeit Methadon eingenommen haben.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Methadon schwankt sowohl intraindividuell wie auch interindividuell zwischen 15 und 60 Stunden; in der Regel beträgt sie etwa 24 Stunden (3, 4). Es besteht eine direkte Abhängigkeit vom pH-Wert des Urins: saurer Urin beschleunigt, alkalischer verzögert die Ausscheidung. Auch unterschiedliche Verteilungsvolumina beeinflussen die Eliminations-Halbwertszeit.

Die interindividuellen Unterschiede in der Plasma-Protein-Bindung werden für die Wirkunterschiede verantwortlich gemacht, denn nur das nicht eiweißgebundene Methadon passiert die Blut-Hirn-Schranke.

Dosierung: Sinn der Behandlung ist es, den Patienten auf einen stabilen Methadon-Spiegel einzustellen, so daß mindestens 24 Stunden lang keine Entzugserscheinungen auftreten.

Wegen der individuellen Wirkunterschiede ist auch die adäquate tägliche Dosis bei jedem Patienten unterschiedlich und muß individuell ermittelt werden. Die Einstellung wird nach klinischen Kriterien und in Absprache mit dem Patienten vorgenommen. Die „richtige“ Dosis ist dann erreicht, wenn der Patient nach 24 Stunden noch ohne Entzugserscheinungen, andererseits zur Zeit der Plasma-Spitzenkonzentration nicht schläfrig oder benommen ist. Wegen der Gefahr einer tödlichen Überdosis bei nicht sicher vorhandener Opiat-Toleranz wird empfohlen, die Anfangsdosis von Methadon nicht höher als 40 mg zu wählen. Die Dosis kann alle 1-2 Tage um je 10 mg erhöht werden, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist. Das pharmakokinetische Gleichgewicht zwischen Aufnahme, Verteilung und Elimination ist bei einer Dauertherapie nach etwa einer Woche erreicht (5).

Eine Plasma-Konzentrations-Bestimmung kann allenfalls dann notwendig werden, wenn der Patient nach der Einstellungsphase eine üblicherweise ausreichende Dosis Methadon sicher (unter Aufsicht!) täglich genommen und auch geschluckt (Sprechprobe!) und dennoch objektivierbare Entzugserscheinungen hat. In diesem Fall kann geprüft werden, ob einer der seltenen Fälle einer beschleunigten Elimination vorliegt.

Die Plasma-Konzentrations-Bestimmung ist allerdings nur bei Levomethadon sinnvoll. Die zur Verhinderung von Entzugserscheinungen effektive Konzentration liegt zwischen 100 und 250 ng/mI (6). Bei Patienten, die das Razemat erhalten, ist eine Plasmaspiegel-Bestimmung nicht sinnvoll, da wirksame und unwirksame Enantiomere nicht unterschieden werden können.

Die Dosis für die Methadon-Erhaltungs-Substitution beträgt 60-120 mg/d. Sowohl Ärzte als auch die Drogenabhängigen selbst haben oft das ehrgeizige Ziel, die Dosis möglichst schnell zu verringern. Nach allen Langzeit-Untersuchungen ist es aber so, daß Dosen unterhalb von 60 mg/d zu einer schlechteren Compliance der Behandlung führen und ein zusätzlicher Opiat- bzw. Kokain-Konsum schwieriger abzubauen ist (7).

Einer der Vorteile von Methadon ist, daß die Toleranz gleich bleibt, so daß die Dosis unbegrenzt konstant gehalten werden kann (Ausnahmen z.B. bei Krankheiten, Interaktionen, Veränderung der Lebensumstände). Dosisänderungen sollten keine Sanktionsmaßnahmen sein. Intoxikierte Patienten dürfen allerdings kein Methadon bekommen, da die Wirkungen anderer psychotroper Substanzen sich potenzieren können.

Die Letaldosis bei nichttoleranten Individuen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht. Tödliche Überdosierungen bei Neueinsteigern und nichtbeteiligten Personen (Kindern!) wurden beschrieben (8), insbesondere in Staaten mit nichtkontrollierter Methadon-Abgabe. Bei der Behandlung einer Methadon-Intoxikation, die in den Symptomen ähnlich verläuft wie eine Heroin-Intoxikation (Miosis, Atemdepression, Koma, Lungenödem) ist daran zu denken, daß wegen der langen Halbwertszeit von Methadon die Behandlung mit dem kurzwirkenden Opiatantagonisten Naloxon so lange wiederholt werden muß, bis die Elimination von Methadon ausreicht.

Methadon, Levomethadon, Codein: Zur Substitution werden auch Codein und Dihydrocodein verwendet, das im Körper teilweise zu Morphin umgewandelt wird. Wegen der Art der Nebenwirkungen sowie wegen der kurzen Wirkdauer und der daraus resultierenden Notwendigkeit einer mehrfach täglichen Einnahme erscheinen Codein-Präparate zur Substitution weniger geeignet. Sie werden hauptsächlich deshalb angewandt, weil sie (noch) nicht den strengen Bestimmungen der Betäubungsmittel-Gesetzgebung unterliegen, d.h., die Verabreichung muß nicht in so streng kontrollierter Form (s.u. „Durchführung“) erfolgen, wie bei der Methadon-Substitution. Die Vor- und Nachteile der Codein-Substitution sollen hier nicht weiter diskutiert werden.

Bis 1993 war in Deutschland nur Levomethadon als Schmerz-mittel (L-Polamidon R) verfügbar. Erst mit der Änderung der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung wurde Methadon als verkehrs- und verschreibungspflichtiges Medikament in Deutschland zugelassen. Es ist als Grundsubstanz zur Herstellung oraler Lösungen durch Apotheken verfügbar. Wegen der oben beschriebenen weitgehenden Unwirksamkeit des D-lsomers muß das Razemat in annähernd doppelter Dosis verabreicht werden.

Die Umstellung zuvor mit Levomethadon substituierter Patienten auf das preisgünstigere Methadon ging mit unerwartet großer Beunruhigung und subjektiven Beschwerden einher. Viele Patienten klagten über erhebliche Nebenwirkungen sowie über eine verkürzte Wirkdauer mit vorzeitigen Entzugserscheinungen.

Nach den bisher vorliegenden Untersuchungen scheint es aber so zu sein, daß die geklagten Beschwerden einem Nozebo-Effekt entsprechen, d.h., eine Folge negativer Erwartungen hinsichtlich dieser neuen „billigen“ Substanz sind. Die Doppelt-blind-Studien, die Methadon-Razemat gegen das L-lsomer untersuchten, zeigten bei äquipotenter Dosierung keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Halbwertszeit (3, 9). Dennoch wurde ein Teil der Patienten wegen erheblicher subjektiver Schwierigkeiten wieder auf L-Polamidon eingestellt, um den therapeutischen Erfolg nicht zu gefährden.

Metabolisierung, Elimination, Interaktionen: Methadon wird in der Leber metabolisiert. Die Metaboliten werden zusammen mit einem Teil von unverändertem Methadon im Urin und über die Galle mit den Faezes ausgeschieden. Bei chronischen Leber- und Nierenerkrankungen übernimmt jeweils das andere System den Hauptteil des Abbaus, so daß die Substitution problemlos mit üblichen Dosen Methadon erfolgen kann (5, 16).

Rifampicin und Phenytom beschleunigen als Enzyminduktoren den Metabolismus von Methadon, so daß teilweise exzessiv hohe Dosen und auch mehrfach tägliche Gaben notwendig sind. Substanzen, die den Urin ansäuern oder alkalisieren, können die Pharmakokinetik von Methadon beeinflussen. Alkohol, Barbiturate, Kokain und Benzodiazepine können die Metabolisierung von Methadon beschleunigen, d.h., der Nebenkonsum eines oder mehrerer dieser Mittel kann zu verkürzter Wirkdauer des Methadons führen.

Nebenwirkungen: Gegenüber einem Teil der Opiat-Nebenwirkungen entwickelt sich eine partielle Toleranz, z.B. bezüglich Analgesie, Miosis, Sedierung und Atemdepression. Die Toleranz gegenüber dem obstipierenden Effekt ist geringer; im 3. Jahr der Behandlung besteht noch bei 17% der Patienten ein regelmäßiger Laxantienbedarf (10).

Lymphozytose und erhöhte Konzentrationen von Prolaktin, Albumin und Globulin im Plasma kommen vor. Eine häufige Nebenwirkung bei Daueranwendung ist exzessives Schwitzen, das nicht mit einem Entzugssyndrom verwechselt werden darf. Ein Teil der mit Methadon substituierten Patienten leidet langfristig unter Schlaflosigkeit.

Harnverhaltung und Blasensphinkter-Spasmen werden beschrieben. Die Funktion der Sexualorgane ist im Vergleich zu Heroinabhängigen und zu Normalpersonen unterdrückt (14); Libido- und Potenzverlust sind bei höheren Dosen häufig. Diese funktionellen Störungen können jedoch auch Ausdruck von Depressionen sein, die bei Methadon-Patienten häufig vorkommen.

Methadon hat bei Daueranwendung und oraler Einnahme keine oder nur geringe psychotrope Wirkungen. Zwar besteht die körperliche Abhängigkeit fort; das psychische Suchtpotential wird aber als gering angesehen, was mit dem Ausbleiben des für die Sucht typischen Wechsels von Entzugssymptomatik und Euphorie zu tun hat.

Die kognitiv-motorischen Fähigkeiten der Methadon-Dauerpatienten sind nicht beeinträchtigt. Dies gilt natürlich nur mit Einschränkungen bei Patienten mit Beikonsum anderer psychotroper Substanzen. Eine Entscheidung über die grundsätzlich gegebene Arbeitsfähigkeit und Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr muß daher den Einzelfall berücksichtigen (11, 12).

Auch nach jahrzehntelanger Methadon-Substitution entwickeln sich keine auf Methadon-Gabe zurückzuführenden organischen Schäden (10, 13).

Bei Überdosierung von Methadon kommt es zu ähnlichen Erscheinungen wie bei Morphin-Überdosierung: Hemmung des Atemantriebs durch Verminderung der CO₂-Ansprechbarkeit der Medulla oblongata sowie der Zentren, welche die Atemfrequenz regulieren. Bei vielen Opiat-Toten wird ein Lungenödem als unmittelbare Todesursache gefunden.

Methadon und Schwangerschaft: Methadon ist plazentagängig. Über intrauterine und postnatale Wachstumsverzögerungen bei Kindern Methadon-behandelter Mütter wurden unterschiedliche Studienergebnisse veröffentlicht. Unbestritten sind Entzugserscheinungen bei Kindern, deren Mütter bis zuletzt Methadon genommen haben. In vielen Zentren wird daher versucht, die Substitution einige Wochen vor der Geburt zu beenden. Hierbei muß jedoch das Risiko eines Rückfalls in die unkontrollierte Opiatabhängigkeit gegen das Risiko kindlicher Entzugserscheinungen bei stabiler Substitution mit Methadon abgewogen werden. Methadon wird mit der Brustmilch ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit wirksamer Konzentrationen soll jedoch gering sein (15).

Indikationen für den Einsatz von Methadon als Substitut: Die Gabe von Methadon als Entzugsmedikation hat sich lediglich in einem begrenzten stationären Rahmen als wirksam erwiesen. Eine allmähliche ambulante Dosisreduktion hat sich als unrealistisches Therapieregime herausgestellt, denn bei stärkerer Reduktion der Dosis wird der Versuch wegen Entzugserscheinungen regelmäßig abgebrochen.

Methadon-Erhaltungsprogramme zielen – je nach Schwerpunkt und Klientel – vorwiegend auf Reduktion der Kriminalität, Reduktion des Mißbrauchs illegaler Drogen sowie auf gesundheitliche, soziale und/oder berufliche Verbesserungen. Die Abstinenz von Methadon wird nicht als Ziel der Behandlung gesehen.

Ausstiegsorientierte Programme hingegen halten am Ziel einer letztlich völligen Suchtmittelfreiheit fest, wenngleich sich mittlerweile die Erwartungen hinsichtlich der Zeit, in der eine Abstinenz erreicht werden sollte, erheblich verändert haben. Als Zielgruppe der Behandlung gelten langjährig Abhängige, die bereits mit anderen Versuchen, ihre Abhängigkeit zu überwinden, gescheitert sind.

Die Änderung des Betäubungsmittel-Gesetzes von 1993 läßt die Verschreibung von Opiaten auch für die ärztliche Behandlung einer Betäubungsmittelabhängigkeit als Ultima Ratio zu. Vor dem Einsatz mit Methadon muß der Arzt aber prüfen, ob nicht andere Behandlungsmethoden in Frage kommen, d.h., ob der Patient für eine Abstinenztherapie oder für eine abstinente Selbsthilfe-Lebensgemeinschaft motivierbar ist. Da Ärzte sich in aller Regel mit den entsprechenden Möglichkeiten und Angeboten des Drogenhilfesystems nicht gut auskennen, empfiehlt sich die Zusammenarbeit mit einer Drogenberatungsstelle.

Regeln und praktische Hinweise für die Durchführung der Substitution: Die Substitutions-Behandlung ist im §2a der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung sehr detaillierten rechtlichen Vorgaben unterworfen. Die wichtigsten Bedingungen zur Durchführung sind:

– Methadon muß täglich unter Aufsicht des Arztes eingenommen werden; Ausnahmen sind erst nach einem Jahr erfolgreicher Substitution auf Antrag möglich. Damit soll einem möglichen Mißbrauch des ärztlich verschriebenen Opiats vorgebeugt werden.

– Die Krankenkassen bezahlen eine Substitutionsbehandlung nur dann, wenn eine andere schwere Erkrankung durch diese Substitution erst behandelbar wird. Die Drogensucht als solche stellt ausdrücklich keine Indikation im Sinne der Kassen dar.

– Anhand geeigneter Untersuchungsmethoden (Urinkontrollen, Alkoholtests) muß der Arzt sich ein Bild davon machen, ob der substituierte Patient andere Drogen konsumiert, und er muß diese Erkenntnisse in seine Behandlungsplanung einfließen lassen; im Extremfall muß die Behandlung abgebrochen werden. Der Arzt muß darauf hinwirken, daß der Patient eine psychosoziale Betreuung durch geeignete Fachkräfte wahrnimmt.

Der Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen hat im Juni 1996 im Rahmen der Arzneimittel-Richtlinien folgende Hinweise zur „Rezeptur von Methadonhydrochlorid im Rahmen der Substitutionsbehandlung“ gegeben (gekürzt; 23):
Neben Levomethadon (L-Polamidon) ist auch das Razemat DL-Methadon zur Substitutionsbehandlung zulässig. Aufgrund der Razematstruktur muß DL-Methadon etwa doppelt so hoch dosiert werden wie Levomethadon. Dennoch sind die Substitutionskosten erheblich niedriger. Nach dem Betäubungsmittelrecht ist die Bezeichnung „Methadonhydrochlorid“ bei der Verordnung zu verwenden.

Angaben zu Gesamtmengen und Einzeldosen sind grundsätzlich in Gramm bzw. Milligramm Methadonhydrochlorid zu machen, nicht in Milliliter. Die Wirkstoffkonzentration sollte grundsätzlich 1% betragen, d.h. 10 mg/ml. Dabei sollte nach Möglichkeit die Standardrezeptur aus dem „Neuen Rezeptformularium“ (NRF) verwendet werden, das in jeder Apotheke vorliegt. Die NRF-Lösung kann als Formularienrezeptur ohne Angabe der Einzelkomponenten sowohl z.H. des Arztes als auch für den Take-home-Bedarf verschrieben werden.

Beispiel A (z.H. des Arztes):
Methadonhydrochlorid-Lösung 1% (NRF 29.1) mit 2,8 g Methadonhydrochlorid;
28 (achtundzwanzig) Tagesdosen zu 100 mg.

Beispiel B (Take home):
Methadonhydrochlorid-Lösung 1% (NRF 29.1); 50-mg-Methadonhydrochlorid-Einzeldosen Nr.3 (drei).
Anwendungstage: 12., 13. und 14. März 1996; täglich 1 Einzeldosis einnehmen.
Mit Zustimmung der Landesbehörde.

So kann sichergestellt werden, daß die betroffenen Patienten auch bei einem eventuellen Arzt- bzw. Apothekenwechsel immer die jeweils benötigte Dosis in gleicher Qualität und Zusammensetzung erhalten.

Urinkontrollen: Urinkontrollen dienen dem Arzt dazu, sich ein Bild von den nebenher konsumierten Substanzen zu machen. Für manche Patienten ist die Urinkontrolle eine Unterstützung in ihrem Wunsch, „beikonsumfrei“ zu leben. Aber auch für diejenigen, die diesen Wunsch nicht haben oder nicht verwirklichen können, ist es wichtig, mit der Realität konfrontiert zu werden. Um sich ein realistisches Bild machen zu können, muß der Arzt darauf achten, daß kein verfälschter oder fremder Urin abgegeben wird. Geprüft wird auf Heroin, Kokain, Barbiturate und Benzodiazepine.

Die Unterscheidung von Heroin und Methadon ist problemlos. Codein erscheint im Urin zum Teil als Morphin. Bei einer Substitutionsbehandlung mit Codein ist ein Nebenkonsum von Heroin nicht nachweisbar. Die verschiedenen Benzodiazepine lassen sich mit den üblichen Tests nicht unterscheiden. Soll beispielsweise zwischen einer verordneten Diazepam (Valium u.v.a.)-Einnahme und einem Flunitrazepam (Rohypnol u. a.)-Mißbrauch unterschieden werden, muß der Urin chromatographisch untersucht werden.

Die Konzentrationen der im Urin nachgewiesenen Substanzen hängen von vielen Faktoren ab (u.a. von der Konzentration und dem pH-Wert des Urins) und geben keinen genauen Aufschluß über die Menge der konsumierten Substanzen. Auch die Höhe der Methadon-Konzentration im Urin erlaubt keinen Rückschluß auf die eingenommene Menge.

Psychosoziale Betreuung: Die ursprüngliche Hypothese, daß durch die Besetzung der Opiatrezeptoren kein Verlangen nach Drogen mehr auftreten würde, hat sich als nicht zutreffend erwiesen. Sucht wird heute allgemein als Phänomen mit somatischen, psychischen und sozialen Faktoren verstanden, die interagieren. Vor dem Hintergrund dieses modernen Suchtverständnisses ist die Substitution mit Methadon lediglich ein Teil einer Behandlung, deren anderer Teil in psychosozialer Hilfestellung durch fachkundiges Personal bei der Bewältigung der Probleme besteht, die im Zuge der Suchtkarriere oder auch schon vorher aufgetreten sind (soziale Isolation, Obdachlosigkeit, Krankheiten, psychische Probleme, Arbeitslosigkeit usw.).

Erfolge einer Methadon-Substitution: Die wünschenswerten Ziele einer Substitutions-Behandlung lassen sich in einer Hierarchie formulieren, an deren unterem Ende zunächst das Vermeiden des Konsums von (illegalem) Heroin und Kokain, das Vermeiden riskanter Applikationsweisen und das Überführen der (meist vorhandenen) Polytoxikomanie in die monovalente Abhängigkeit von Methadon steht. Dies alles ist die Basis für Entkriminalisierung, gesundheitliche Stabilisierung, soziale Reintegration und berufliche Rehabilitation mit dem Ziel der völligen Drogenfreiheit (incl. Methadon).

Die Untersuchungsergebnisse und Erfolge der Methadon-Langzeit-Behandlung sind sehr unterschiedlich, die Aussagen widersprüchlich und verwirrend. Des Rätsels Lösung ist wohl, daß die Ergebnisse von den Unterschieden der Patientengruppen (Dauer der Abhängigkeit, Einstiegsalter usw.), von sozialen Umgebungsfaktoren (Berufs- und Zukunftschancen) sowie von der Intensität der angebotenen Begleitprogramme abhängen (17, 18). Alle Ergebnisse spiegeln nur die jeweilige „Programm-Situation“ wider und können sich bei Veränderung einzelner Parameter ebenfalls ändern. Insofern unterscheidet sich die Substitution mit Methadon von anderen medikamentösen Behandlungen, deren Wirksamkeit im Doppeltblind-Versuch innerhalb randomisierter Gruppen verglichen werden kann. Zusammenfassend kann man sagen:
Die HIV-lnfektionsrate bei langzeitig substituierten Patienten liegt deutlich unter der Prävalenz, wie sie bei aktivem Drogenmißbrauch gefunden wird (7). Die Behandlung der HIV-Infektion wird unter Substitution erleichtert, und die lnfektionsverläufe sind bei Substituierten deutlich günstiger (19, 20). Die Letalität bei Substituierten ist um ein Vielfaches niedriger als bei nicht substituierten Drogenabhängigen (21).

Die Kriminalität geht bei Substituierten statistisch stark zurück, was aber nicht ausschließt, daß einzelne auch unter der Substitution wiederholt straffällig werden.

Der Heroinkonsum nimmt bei den meisten Substituierten stark ab oder wird eingestellt (22). Zu einem Problem kann aber der Beikonsum anderer psychotroper Drogen (Alkohol, Rohypnol) werden, da hierdurch die psychische und soziale Entwicklung verhindert werden kann und eventuell die gesundheitlichen Schäden größer sind als beim Heroinkonsum. Der vor der Substitution neben Heroin betriebene Mißbrauch anderer Substanzen besteht aber unter der Methadon-Behandlung meist weiter fort. Bei schwerem Beikonsum anderer Substanzen muß überlegt werden, ob die Fortsetzung der Substitution medizinisch zu verantworten ist. Eventuell muß ein stationärer Aufenthalt mit fraktioniertem Entzug der nebenbei gebrauchten Substanz(en) erwogen werden.

Beendigung einer Methadon-Behandlung: Die Beendigung der Substitution wird allgemein in Form eines sehr behutsamen Ausschleichens empfohlen. Die Erfahrung zeigt, daß unterhalb einer Tagesdosis von 15-20 mg die weitere Reduktion außerordentlich schwierig ist. Einige Patienten können sich von den letzten Tropfen Methadon nicht lösen. Ob dies ein pharmakologisches oder mehr psychisches Phänomen ist, ist bisher nicht erforscht.

Entgegen ursprünglich optimistischer Vorstellungen, daß durch die Substitutionsbehandlung innerhalb kurzer Zeit (zwei Jahre) eine soziale Stabilisierung und nachfolgende Drogenfreiheit erreichbar sein könnte, hat sich herausgestellt, daß der Prozentsatz derer, die eine Substitution regulär beenden, um drogenfrei weiterzuleben, in allen Programmen sehr niedrig ist (18, 24). Außerdem werden nicht wenige Patienten nach regulär abgeschlossener Substitution innerhalb kürzerer Zeit rückfällig.

Allerdings ist die Palette der flankierenden sozio- und psychotherapeutischen Hilfestellungen bisher auch dürftig, so daß Aussagen über die Wirksamkeit insgesamt nur mit Vorsicht gemacht werden können.

Behandlung von Begleiterkrankungen: Ein wichtiger Aspekt der Substitution mit Methadon ist, daß dadurch die Behandlung von Begleiterkrankungen möglich wird. In der Regel können die gleichen Medikamente eingesetzt werden wie bei anderen Patienten auch. Die häufigen Schwierigkeiten mit der Compliance sollen hier nur erwähnt, aber nicht weiter erörtert werden. Es gibt aber einige Besonderheiten:

1. Schmerzzustände können auch bei Substituierten vorkommen, denn Methadon verliert mit der Gewöhnung seine analgetische Wirksamkeit. Schmerzen sind zunächst mit peripher wirksamen Analgetika zu therapieren. Sofern wegen der Schwere der Erkrankung Opiate eingesetzt werden müssen, ist darauf zu achten, daß keine Opiate mit antagonistischem Anteil verordnet werden (wie z.B. Buprenorphin [Temgesic], Pentazocin [Fortral], Tilidin [Valoron]). Als Schmerzmittel eignen sich kurzwirksame Opiate wie Morphin (Morphin Merck, MSI, MST Sevredol u.a.) oder Hydromorphon (Dilaudid).

2. Epileptische Anfälle sind häufig nicht Symptom einer genuinen Epilepsie, sondern Folge von Alkohol-, Barbiturat- oder Benzodiazepin-Mißbrauch. Wenn eine behandIungsbedürftige Epilepsie vorliegt, ist die Interaktion von Phenytoin mit Methadon zu beachten.

3. Bei der Behandlung einer Tuberkulose ist die Interaktion mit Rifampicin zu beachten.

4. In den letzten Jahren wird die psychiatrische Co-Morbidität drogenabhängiger Patienten international stärker beachtet (25-27). Häufig handelt es sich dabei um Persönlichkeitsstörungen, wobei narzißtische und Borderline-Störungen überwiegen. Auch psychotische Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis kommen vor, sind aber von einer kokaininduzierten Halluzinose oder Paranoia zu unterscheiden. Darüber hinaus werden affektive und Angstzustände häufig diagnostiziert. Manche Autoren berichten über die Besserung psychiatrischer Symptome unter psychotherapeutischer Behandlung (28, 29), während andere das Fortbestehen solcher Symptome unter einer Substitution ohne spezifische psychiatrisch-psychotherapeutische Behandlung konstatieren (18).

Für die medikamentöse Behandlung gibt es bis jetzt keine einheitlichen Behandlungsschemata. Grundsätzlich kann Methadon mit Neuroleptika und Anxiolytika kombiniert werden. Menschen mit Persönlichkeitsstörungen haben häufig depressive Symptome. Antidepressiva sind dabei aber meist nicht wirksam. Hier hilft nur eine Kombination aus Psycho-, Sozio- und Milieu-Therapie. Zu warnen ist grundsätzlich vor einer Medikation mit Benzodiazepinen, da die aufgepfropfte, wenn nicht ohnehin schon bestehende Benzodiazepin-Sucht droht.

Literatur

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10. Kreek, M.J.: JAMA 1973, 223, 665.
11. Ministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales des Landes Nordrhein-Westfalen (Hrsg.): Abschlußbericht Wissenschaftliches Erprobungsvorhaben medikamentengestützte Rehabilitation bei i.v. Opiatabhängigen. Selbstverlag, Köln 1993.
12. Gerhard, U., Ladewig, D., Hobi, V.: Die kognitiv-psychomotorische Funktionstüchtigkeit von Heroinabhängigen in einem Methadon-Substitutions-Therapieprogramm unter besonderer Berücksichtigung der Fahrtauglichkeit. Psychiatr. Univ.-Klinik Basel (unveröffentlichtes Manuskript).
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14. Cicero, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1975, 292, 882.
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23. Dt. Ärztebl. 1996, 93, B-2079 (Heft 41).
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26. Service Department of Mental Health, Amsterdam: J. Substance Abuse Treatment 1992, 9, 43.
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