Die Ergebnisse einer kontrollierten, randomisierten Multicenterstudie zur GIK-Therapie wurden kürzlich von R. Diaz et al. aus Argentinien publiziert (5). Eingeschlossen wurden 407 Patienten mit infarkttypischen Symptomen und Beschwerden von weniger als 24 Stunden Dauer. Nach Randomisierung wurden die Patienten drei Behandlungsarmen zugewiesen. Patienten in der GIK-Hochdosis-Gruppe erhielten 25%ige Glukoselösung mit 50 E Insulin und 80 mmol KCI/I bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 1,5 ml/kg KG/h über 24 Stunden. Die Niedrigdosis-Gruppe erhielt 10%ige Glukoselösung mit 20 E Insulin und 40 mmol KCI/I bei einer lnfusionsgeschwindigkeit von 1,0 ml/kg KG/h. Die Kontroll-Gruppe erhielt nur die Standardtherapie. Die mittleren infundierten Volumina betrugen in der Hochdosis-Gruppe 2,4 l/24 h und bei der niedrigeren Dosierung 1,8 l/24 h. Alle drei Gruppen waren in ihren Ausgangsdaten im wesentlichen gleich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59 Jahre; in 35% handelte es sich um Vorderwandinfarkte. Insgesamt erhielten 252 Patienten (61,9%) eine Reperfusionstherapie, davon 95% eine thrombolytische Behandlung und 5% eine PTCA. 83% der Patienten erhielten ausschließlich einen peripheren venösen Zugang; bei 17% der GIK-Patienten kam es hierunter zu einer Phlebitis, jedoch bei keinem zu einer schweren Komplikation. In den GIK-Gruppen wurden erwartungsgemäß höhere Serumwerte von Glukose und Kalium nach 24 Stunden gemessen. Glukose- oder Elektrolytentgleisungen wurden jedoch nicht häufiger beobachtet. Trotz der großen Infusionsvolumina in den GIK-Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz von Lungenstauung; in den GIK-Gruppen manifestierte sich sogar tendenziell seltener eine Herzinsuffizienz.

Beim Hauptendpunkt „Tod im Krankenhaus“ ergab sich ein deutlicher Trend zugunsten der zusammengefaßten GIK-Behandlungsgruppen (6,5% versus 11,5% in der Kontroll-Gruppe) und beim kombinierten Endpunkt „Tod, Herzinsuffizienz und Kammerflimmern“ ein signifikanter Unterschied (11,9% vs. 20,5%) zugunsten der GIK-Therapie. In der Subpopulation mit thrombolytischer Behandlung war der Behandlungsvorteil der GIK-Therapie noch ausgeprägter mit signifikanter Senkung des Risikos für den Tod im Krankenhaus (5,2% vs. 15,2%), entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 66%. Das durchschnittliche Zeitintervall zwischen Beschwerde- und Behandlungsbeginn war mit 10 bis 11 Stunden relativ lang; um so bemerkenswerter ist die ausgeprägte Risikosenkung in den GIK-Gruppen. Bei frühem Beginn der GIK-Therapie war der Vorteil noch deutlicher.

Zwischen den beiden GIK-Dosierungen ergab sich hinsichtlich der Letalität im Krankenhaus kein Unterschied. Tendenziell waren unter der höheren Dosierung kardiale Dekompensationen häufiger und maligne Arrhythmien seltener. Allerdings ist die Patientenzahl insgesamt für eine Dosis-/Wirkungs-Untersuchung nicht ausreichend. Nach einem Jahr Nachbeobachtung war der Vorteil der GIK-Therapie zurückgegangen mit einer nicht mehr signifikanten Senkung der Letalität um 19% bzw. 33% bei den Patienten mit thrombolytischer Therapie. Hier zeigte sich jedoch immer noch ein signifikanter Vorteil in der GIK-Hochdosis-Gruppe, was auf eine größere Effektivität dieser Dosierung hinweist.

Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die GIK-Therapie beim akuten Myokardinfarkt wirksam, sicher, leicht anzuwenden und kostengünstig ist. Unklar ist jedoch, ob und inwieweit die ausgeprägte relative Risikoreduktion bei den Patienten mit Thrombolyse-Behandlung durch die auffallend hohe „Krankenhausletalität“ in der Kontroll-Gruppe mitbedingt ist. Sie betrug nach Thrombolyse 15,2% und war damit deutlich höher als in vergleichbaren Studien und auch höher als bei den nicht thrombolytisch behandelten Kontrollpatienten. Dies könnte Folge einer Selektion der Patienten sein, da die Indikation zur Thrombolysetherapie nicht randomisiert war und möglicherweise kränkere Patienten häufiger in dieser Weise behandelt wurden. Sicherlich wäre bei einer insgesamt geringeren Letalität der relative Vorteil der GIK-Therapie nicht so ausgeprägt. Auch war aus ethischen Gründen das Mitführen einer Kontroll-Gruppe mit Plazebo-Infusionsbehandlung wegen der zu erwartenden nachteiligen Wirkungen nicht möglich. Die Autoren und C.S. Apstein in seinem Editorial (6) weisen daher darauf hin, daß zur genaueren Abschätzung der Wirksamkeit dieser Therapie eine Untersuchung mit größerer Patientenzahl notwendig ist. Diese wurde von den Autoren bereits initiiert.

Fazit: Es ist wohl immer noch keine klare Stellungnahme zur Wirksamkeit der Glukose-Kalium-Insulin-Infusion beim akuten Myokardinfarkt möglich. Immerhin wurde diese neue Studie aus Argentinien zur Veröffentlichung in der Zeitschrift Circulation angenommen.

Literatur

1. Sodi-Pallares, D., et al.: Am. J. Cardiol. 1962, 9, 166.
2. Malmberg, K. for the DIGAMI (Diabetes mellitus, Insulin Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction) study group: Brit. Med. J. 1997, 314, 1512.
3. Fath-Ourdoubadi, F.: Circulation 1997, 96, 1152.
4. Apstein, C.S.: Circulation 1997, 96, 1074.
5. Diaz, R., et al.: Circulation 1998, 98, 2227.
6. Apstein, C.S.: Circulation 1998, 98, 2223.

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Die Hypothese über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit im Zusammenhang mit einer Sulfonylharnstoffbehandlung von Patienten mit NIDDM geht wesentlich auf die bereits Anfang der 70er Jahre veröffentlichte University Group Diabetes Program (UGDP) Study zurück, deren Randomisierung und statistische Analyse jedoch kritisiert wurden; die Ergebnisse werden daher weitgehend als nicht gesichert betrachtet (1).

Die 1997 publizierte DIGAMI-Study (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction Study; 2) untersuchte die Langzeitmortalität von Patienten mit akutem Herzinfarkt und diabetischer Stoffwechsellage. Diese Studie aktualisiert Ergebnisse aus einer Veröffentlichung von Zwischenergebnissen der DIGAMI-Studie aus dem Jahre 1995, und den weiteren Ausführungen liegt nur die neuere Publikation zugrunde.

306 Patienten erhielten initial eine lnsulin-Glukose-Therapie, nachfolgend weiter Insulin und wurden mit 314 Patienten unter „Standardtherapie“ (Diät, Sulfonylharnstoffe, falls erforderlich auch Insulin) verglichen.

Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 3,4 Jahren waren 102 Todesfälle in der Insulin-Gruppe (33%) und 138 Todesfälle in der Kontroll-Gruppe (44%) aufgetreten. Das entspricht einem Unterschied zwischen beiden untersuchten Gruppen hinsichtlich der Mortalität von absolut 11% am Ende der Studienlaufzeit Der entsprechende Wert für das erste Jahr der Beobachtung betrug 7%. Es ergibt sich rechnerisch am Ende der Beobachtungszeit eine relative Reduktion der Mortalität von 28% in der Insulin-Gruppe gegenüber der Kontroll-Gruppe. Lediglich nach einer Subgruppen-Analyse konnte bei Patienten, die vor dem Auftreten des Myokardinfarktes kein Insulin benötigt hatten und – gemäß vorgegebener Definition – sowieso ein niedriges kardiovaskuläres Risiko aufwiesen, ein größerer Unterschied in der Anzahl der Todesfälle bzw. in der absoluten Reduktion der Mortalität (15%) am Ende der Beobachtungszeit festgestellt werden.

Die Aussagekraft der DIGAMI-Studie ist bezüglich des von Ihnen aufgeworfenen Problems dadurch eingeschränkt, daß

• die Kontroll-Gruppe nicht gut beschrieben und offenbar hinsichtlich der antidiabetischen Therapie heterogen war; Patienten dieser Gruppe erhielten z.T. auch Insulin;
• die Standardbehandlung (sowohl für die Insulin- wie für die Kontrollgruppe) bei Krankenhauseinweisung wegen eines Herzinfarktes nicht beschrieben ist;
• in die Studie auch Patienten aufgenommen werden konnten, die zuvor keinen Diabetes hatten, aber akut eine diabetische Stoffwechsellage aufwiesen;
• die Ergebnisse genau genommen nur für Patienten bei und nach akutem Herzinfarkt zutreffen;
• der Endpunkt „long term all cause mortality“ war.

In die Diskussion sind auch die experimentellen Arbeiten zu den Sulfonylharnstoffwirkungen einzubeziehen. Die Arbeit von Cleveland, J.C., et al. (5) beschreibt eine Assoziation zwischen Langzeiteinfluß von Sulfonylharnstoffen und der Verhinderung der ischämischen Präkonditionierung von isoliertem humanem Myokardgewebe.

Wir erachten es gegenwärtig für sinnvoll, die Ergebnisse der UKPDS abzuwarten, die für das nächste Jahr angekündigt sind. Beim jetzigen, wenig gefestigten Kenntnisstand zu dem diskutierten Sachverhalt halten wir regulatorische Entscheidungen zu den oralen Antidiabetika, vor allem zu den Sulfonylharnstoffen, für nicht ausreichend begründet.

Literatur

1. Krentz, A.J., et al.: Drug Safety 1994, 11, 223.
2. Malmberg, K.: Brit. Med. J. 1997, 314, 1512.
3. Webster; M.W.I., und Scott, R.S.: Lancet 1997,350 Suppl. l, SI 23.
4. Turner, R.C., und Holman, R.R.: Ann. Med. 1996, 28, 439.
5. Cleveland, J.C., et al.: Circulation 1997, 96, 29.

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Neuerliche prospektive Untersuchungen in Schweden haben einen erheblichen Unterschied in der Prognose (Mortalität) bei Typ-2-Diabetikern nach einem Myokardinfarkt zwischen einer mit oralen Antidiabetika und einer mit Insulin (relative Reduktion der Mortalität um 29%) behandelten Gruppe ergeben (3). Dieser alarmierende Befund ist unserer Ansicht nach und zufolge einer öffentlichen Diskussion während des Jahreskongresses der American Diabetes Association in Boston in der vergangenen Woche durchaus mit einer negativen Wirkung der Sulfonylharnstoffe auf das hypoxische Myokard vereinbar.

Ich möchte daher hiermit das Bundesinstitut auffordern, diesen für mindestens 50% der 4 Mio. Typ-2-Diabetiker in Deutschland relevanten Sachverhalt zu überprüfen, zur Sicherung bzw. Entkräftung der hypothetischen Schädlichkeit der Sulfonylharnstoffe bei diabetischen Patienten mit koronarer Herzkrankheit entsprechende Untersuchungen zu veranlassen und bis zu deren Abschluß sicherzustellen, daß eine entsprechende Warnung in die Produktinformation aufgenommen wird.

Prof. Dr. Dr. h.c. M. Berger
Klinik für Stoffwechselerkrankungen und Ernährung, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Literatur

1. UGDP-Studie: Diabetes 1970,19 Suppl. 2, 785.
2. Leibowitz, G., und Cerasi, E.: Diabetologia 1996, 39, 503.
3. DIGAMI-Studie; Malmberg, K., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1995, 26, 57 sowie Brit. Med. J. 1997, 314, 1512.

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