Therapie der Hypertonie: Betablocker erhöhen bei älteren Patienten das Risiko für orthostatische Hypotension

Fazit: Es gibt überzeugende Hinweise darauf, dass Betablocker bei älteren Patienten mit arterieller Hypertonie vermehrt zu orthostatischer Hypotonie und Stürzen führen. RAAS-Hemmer, Kalziumantagonisten und Diuretika scheinen diesbezüglich weniger problematisch zu sein. Betablocker sollten bei älteren Menschen als Antihypertensivum nicht erste Wahl sein. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Dezember 2012. 2012, 46, 96DB02

Angioödem unter ACE-Hemmern und anderen Renin-Angiotensin-Inhibitoren 2012, 46, 95b

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Perioperative Prophylaxe mit hochdosierten Beta-Blockern ist problematisch. Die POISE-Studie 2008, 42, 54

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Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie

Zusammenfassung: Diagnostik und Therapie bei systolischer Herzinsuffizienz, die sich an Leitlinien orientieren, senken die Letalität und Morbidität und verbessern Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Seit Mai 2012 liegt eine durch die Europäische Gesellschaft für Kardiologie aktualisierte Fassung der Leitlinie vor. Wichtige Neuerungen betreffen: Empfehlung von Ivabradin, Erweiterungen der Indikationen für Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und für die kardiale Resynchronisationstherapie, revaskularisierende Maßnahmen bei koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz sowie den Einsatz von Kreislauf-Unterstützungssystemen. Erstmals wird auch detaillierter zu Bedeutung und Management der Komorbiditäten Stellung genommen. Da das Herzinsuffizienz-Syndrom sehr komplex ist, gilt unverändert, dass Diagnostik und Therapie immer an die individuelle Situation und Bedürfnisse des Patienten angepasst werden müssen.

Einleitung: Hohe Prävalenz und krankheitsbedingte Kosten machen die Herzinsuffizienz zu einer wichtigen medizinischen und sozioökonomischen Aufgabe. Von den Über-70-Jährigen hat in den Industrienationen heute jeder zehnte eine Herzinsuffizienz. Diagnostik und Behandlung nach Leitlinien vermindern die Zahl der Krankenhauseinweisungen und die Letalität. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie legte im Mai 2012 – vier Jahre nach der letzen Überarbeitung – eine aktualisierte Fassung der Leitlinie vor (1). Wesentliche Änderungen gegenüber der Vorversion aus 2008 werden im Folgenden dargestellt und kommentiert. Zwei Schemata integrieren Neues und Etabliertes in Diagnostik und Therapie. Unverändert bleibt die Verantwortung des behandelnden Arztes, die stufenweise Eskalation der Diagnostik und der pharmakologischen, interventionellen und chirurgischen Therapieoptionen nicht nur der Schwere der Erkrankung, sondern auch den individuellen Umständen, Bedürfnissen und Wünschen des Patienten anzupassen. Selbstverständlich kann und soll die Leitlinie nur als Richtschnur dienen.

Diagnose: Herzinsuffizienz ist anhand klinischer Symptome nur ungenau zu diagnostizieren, da die Leitsymptome Leistungsminderung, Dyspnoe und Ödeme unspezifisch sind. Selbst schwere kardiale Funktionsstörungen können lange Zeit nur wenig Symptome verursachen. Ohne objektivierende Diagnostik kann die Herzinsuffizienz unbemerkt bleiben oder in ihrem Schweregrad unterschätzt werden. Die Leitlinien fordern deshalb, strukturelle oder funktionelle kardiale Anomalien grundsätzlich zu objektivieren. Eine Klassifizierung nach Ätiologie, Schweregrad und Art der Funktionsstörung ist essentiell. Die Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-REF mit LVEF < 40-50%) bzw. mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-PEF mit LVEF > 50%) werden heute als unterschiedliche Manifestation eines komplexen Krankheitsgeschehens gesehen. Die verfügbare Evidenz und die Therapieempfehlungen beziehen sich aber weiterhin im Wesentlichen auf die systolische Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HF-REF).

Für die Diagnose HF-REF werden typische Symptome und Befunde gefordert sowie der Nachweis einer eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Zusätzlich ist der Nachweis einer strukturellen Herzerkrankung notwendig (z.B. Hypertrophie des linken Ventrikels, Vergrößerung des Vorhofs und/oder linksventrikuläre diastolische Funktionsstörung). Abb. 1 veranschaulicht das empfohlene Vorgehen bei Verdacht auf Herzinsuffizienz. Die Leitlinie zeigt 2012 erstmals, dass auch ein alternativer Diagnoseweg gewählt werden kann mit Messung der natriuretischen Peptide (NP), falls die Echokardiographie nicht unmittelbar verfügbar ist.

Diese Biomarker können eine Herzinsuffizienz weitgehend ausschließen. Wenn sie erhöht sind, entscheidet die Echokardiographie. BNP (B-Typ Natriuretisches Peptid) und NT-proBNP (N-terminales Pro-BNP) werden als diagnostisch gleichwertig eingestuft. Wichtig ist, dass bei akuter Symptomatik andere Grenzwerte gelten als bei nicht-akuten Beschwerden. Ferner ist zu bedenken, dass die Plasmakonzentrationen durch viele Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Niereninsuffizienz und andere Komorbiditäten sowie auch durch das Körpergewicht verändert werden. Bei erhöhten NP-Konzentrationen sind die diagnostischen Aussagen weniger sicher als bei niedrigen.

Therapie: Kausaltherapeutische, nicht-pharmakologische und pharmakologische Maßnahmen müssen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz zusammenwirken. In weiter fortgeschrittenen Stadien und bei älteren Patienten sind Teilnahme an Betreuungsprogrammen, Anleitung zur Selbstüberwachung, Förderung der Behandlungstreue und gesunder Lebensstil (Trinkmenge, Bewegung) nicht nur zu empfehlen, sondern auch zu organisieren. Technik-basierte Telemedizin kann ein solches individualisiertes und an den Bedürfnissen des Patienten orientiertes „Coaching” – auch durch nicht-ärztliches Fachpersonal – nicht ersetzen. Die Ziele sind:

• Prävention bzw. Kontrolle von Krankheiten, die mit kardialer Dysfunktion einhergehen und – nach klinischer Manifestation der Herzinsuffizienz – die Prognose beeinflussen,
• die Lebensqualität zu bewahren bzw. zu verbessern,
• Beschwerden zu lindern,
• stationäre Behandlungen zu vermeiden,
• die Lebenszeit zu verlängern.

Abb. 2 zeigt die aktualisierten Behandlungsoptionen bei chronischer symptomatischer Herzinsuffizienz, also in den Stadien II-IV nach der New York Heart Association (NYHA).

Pharmakotherapie: Grundpfeiler sind und bleiben Diuretika, ACE-Hemmer (ACE-H; bei Unverträglichkeit: Sartane), Betablocker (BB), ggf. Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten). Eine wesentliche Neuerung der Leitlinie 2012 betrifft die erweiterten Indikationen für MR-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon = Inspra^®; vgl. 14): Wenn unter ACE-H- bzw. Sartan- plus BB-Therapie die Symptome fortbestehen, profitieren nicht nur Patienten mit LVEF < 40% nach Myokardinfarkt, sondern – nach der EMPHASIS-HF-Studie (2) – auch Patienten mit anderer Ätiologie einer HF-REF ab NHHA II von einem MR-Antagonisten. Mögliche UAW wie Hyperkaliämie und Verschlechterung der Nierenfunktion erfordern regelmäßiges Kontrollieren der Elektrolyte und der Retentionswerte.

Auch der neue Wirkstoff Ivabradin (Procorolan^®) wird in der Leitlinie erwähnt. Er inhibiert die I_f-Ionenkanäle, d.h. die Ionenströme des Sinusknotens (f steht für funny). Einziger bisher klinisch geprüfter pharmakologischer Effekt ist die Senkung der Herzfrequenz bei Sinusrhythmus. Bei Vorhofflimmern wird die Kammerfrequenz nicht beeinflusst. Die Senkung der Herzfrequenz mit Ivabradin ist ein zusätzliches Therapieprinzip bei Herzinsuffizienz. Die BEAUTIFUL-Studie hatte an insgesamt > 10.000 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40%) im Behandlungs- wie auch im Plazebo-Arm die prognostisch ungünstige Bedeutung einer erhöhten Herzfrequenz sowie die Sicherheit von Ivabradin gezeigt (3). Die Ergebnisse bezüglich des primären Endpunkts waren allerdings nicht überzeugend. Die SHIFT-Studie (4) schloss über 6000 vorbehandelte Patienten in den NYHA-Stadien II-IV und Ruheherzfrequenz ≥ 70/Min. ein. Hier reduzierte Ivabradin zusätzlich zur Standardtherapie hochsignifikant (-18%; p = 0,0001) das relative Risiko beim kombinierten primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Diese Reduktion war aber allein auf die selteneren Krankenhausaufnahmen zurückzuführen, die kardiovaskuläre Letalität blieb unverändert (p = 0,128). Die Patienten hatten zu Beginn eine auffällig hohe Herzfrequenz (80/Min.), waren also wahrscheinlich unzureichend mit z.B. BB behandelt. Ob Ivabradin bei ausreichender Vorbehandlung auch eine solch günstige Wirkung gehabt hätte, ist unklar. Den Autoren der Leitlinie reicht aber diese Evidenz l, um bei HF-REF, Sinusrhythmus, Herzfrequenz ≥ 70/Min. und fortbestehenden Symptomen der Herzinsuffizienz trotz Behandlung mit ACE-H (AT-II-RB) + BB + MR-Antagonisten zusätzlich Ivabradin zu erwägen. Ivabradin ist allerdings erst ab Herzfrequenzen > 75 /Min. zugelassen. Daher wird es nur bei wenigen Patienten in Betracht kommen.

Interventionelle Therapie: Die Indikation zur Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD-Therapie) soll 2012 unverändert immer dann geprüft werden, wenn die LVEF, insbesondere nach Myokardinfarkt, dauerhaft, d.h. nach mindestens drei Monaten optimaler Pharmakotherapie, bei ≤ 35% liegt. Der ICD dient der Prävention des Plötzlichen Herztods (11, vgl. auch 12, 13). Ventrikuläre Arrhythmien sind medikamentös nur unzureichend zu behandeln und verursachen bei solchen Patienten etwa die Hälfte aller Todesfälle. Die Indikation gilt auch für asymptomatische Patienten! Neue Evidenz hat dagegen zur Erweiterung der Indikationen für die kardiale Resynchronisationsbehandlung (CRT) geführt: Die MADIT-CRT- (5) und die RAFT-Studie (6) haben belegt, dass Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II, einer LVEF ≤ 30%, einem Linksschenkelblock mit QRS-Dauer ≥ 150 msec und mit Sinusrhythmus dann von der CRT-Therapie profitieren, wenn sie in klinisch gutem Zustand sind und eine Lebenserwartung von mehr als einem Jahr haben. Bei Rechtschenkelblock oder Vorhofflimmern ist die Evidenz weiterhin gering.

Auch zur Indikation der koronaren Revaskularisation wurden neue Erkenntnisse gewonnen. In der STICH-Studie (7) wurden Patienten mit Zwei- oder Drei-Gefäßerkrankung mit oder ohne Angina pectoris, einer LVEF von ≤ 35% und einem vergleichsweise niedrigen mittleren Lebensalter von nur 60 Jahren eingeschlossen. Eine Gruppe mit Bypasschirurgie wurde mit einer Gruppe mit ausschließlich medikamentöser Therapie verglichen. Es fand sich in der Gruppe mit Bypasschirurgie eine relative Risikoreduktion von 19% hinsichtlich kardiovaskulärem Tod und von 26% für Tod jeder Ursache oder Krankenhausaufnahmen aus kardiovaskulären Ursachen. Jedoch wurde der primäre Endpunkt – Tod jeglicher Ursache – nicht signifikant reduziert. Die Studie spricht dafür, bei entsprechenden Patienten revaskularisierende Maßnahmen in Betracht zu ziehen. Die Entscheidung, ob im Einzelfall der Bypasschirurgie oder einer perkutanen Koronarintervention der Vorzug zu geben ist, sollte interdisziplinär von einem Herzteam inklusive Herzinsuffizienz-Spezialisten gefällt werden. Dabei sollten Ausprägung/Schweregrad der Koronarerkrankung, die jeweils erreichbare Vollständigkeit der Revaskularisierung, eventuell zusätzliche Klappenerkrankungen sowie Komorbiditäten berücksichtigt werden.

Die Prävalenz von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz nimmt zu, aber die Zahl der Organspenden stagniert. Die aktualisierte Leitlinie weist deshalb auf die zunehmende Bedeutung mechanischer Systeme zur Kreislaufunterstützung als Langzeittherapie hin (LVAD = linksventrikuläres Assist-Device, BiVAD = biventrikuläres Assist-Device).

Aggregate mit kontinuierlichem Blutfluss sind bei sorgfältiger Auswahl der Patienten einer rein medikamentösen Therapie hinsichtlich des Überlebens nach zwei bis drei Jahren deutlich überlegen (8). Die Differenzialindikationen dieser Methoden können in diesem Zusammenhang nicht besprochen werden. Nach wie vor bleibt die Herztransplantation der Goldstandard der Herzersatz-Therapie.

Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HF-PEF): Es gibt weiterhin keine hinsichtlich Letalität und Morbidität effektive Therapie bei HF-PEF. Das ist auch das Ergebnis der großen Studie mit Irbesartan (9). Bei hohen Füllungsdrücken und pulmonaler Stauung können durch Nitrate und Diuretika die Symptome gebessert werden. Es ist hinsichtlich der Prognose dieser Patienten vorteilhaft, die Erkrankungen, die zur HF-PEF führen können, z.B. hypertensive oder koronare Herzkrankheit, prophylaktisch oder therapeutisch anzugehen. Günstige Effekte auf kardiale Funktion und klinische Symptome werden bei HF-PEF auch durch körperliches Training erzielt. Die Ergebnisse zweier randomisierter Therapiestudien zur Wirkung von Aldosteronantagonisten bei HF-PEF sind in Kürze zu erwarten.

Komorbiditäten: In den neuesten Herzinsuffizienz-Leitlinien werden Komorbiditäten in ihrer Bedeutung für Prognose und Management der Herzinsuffizienz ausführlicher behandelt. Dies betrifft z.B. arterielle Hypertonie, Anämie, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Kachexie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Störungen des Lipid-Stoffwechsels, Depression und schlafbezogene Atemstörungen. Erstmals wird in dieser Kategorie, unabhängig davon, ob eine Anämie besteht, auch ein funktioneller Eisenmangel als relevante Gesundheitsstörung erwähnt. Komorbiditäten können den Einsatz wichtiger Arzneistoffe erschweren (z.B. ACE-H bei Patienten mit Niereninsuffizienz) oder sogar unmöglich machen. Andererseits können bei Komorbiditäten eingesetzte Therapeutika auch die Herzinsuffizienz ungünstig beeinflussen (z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika). Arzneimittel, die zur Behandlung von Komorbiditäten eingenommen werden, können zudem in ungünstiger Weise mit Herzmedikamenten interagieren (z.B. Beta-Sympathomimetika bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und BB). Da Komorbiditäten (z.B. Depression, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus) die klinischen Symptome, die Progression und damit die Prognose bei Patienten mit Herzinsuffizienz negativ beeinflussen, werden zunehmend Therapiestudien durchgeführt mit dem Ziel, das Herzinsuffizienzsyndrom durch Behandlung dieser Komorbiditäten zu bessern. Die Datenlage ist bisher jedoch dürftig.

Die Zahl der Komorbiditäten nimmt mit dem Lebensalter zu. Daraus resultiert häufig eine Polypharmakotherapie mit hohem Risiko für Interaktionen und mangelnde Therapieadhärenz. Veränderungen der Pharmakokinetik und -dynamik sind bei älteren Patienten zu beachten und Arzneimittel-Dosierungen entsprechend anzupassen.

Multidisziplinäre Betreuung: Die Therapie der Herzinsuffizienz ist komplex und in der Alltagsroutine schwer umzusetzen. Bei stetig zunehmenden Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und wachsenden Kosten besteht hier dringender Handlungsbedarf, ganzheitliche Versorgungsansätze zu entwickeln und umzusetzen, die Probleme an Schnittstellen zwischen verschiedenen Versorgungsebenen (z.B. nach Krankenhausentlassung) zu vermeiden, Krankheitsverständnis und Selbstverantwortung der Patienten zu stärken, Multimorbidität bei der Betreuung zu berücksichtigen und eine langzeitige Betreuung zu gewährleisten. Dazu kann es keine beweisenden, randomisierten, kontrollierten Studien geben. Aber auch die Leitlinie empfiehlt, die pharmakologische und interventionelle Therapie in kardiologisch-allgemeinmedizinischer Zusammenarbeit zu praktizieren. Die kürzlich publizierte Studie des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz Würzburg (INH; 10) zeigt, dass auf diese Weise auch innerhalb des deutschen Gesundheitssystems die Letalität herzinsuffizienter Patienten gesenkt sowie Morbidität und Lebensqualität verbessert werden können.

Literatur

1. McMurray, J.V., etal.: Eur. Heart J. 2012, 33, 1787.
2. Zannad, F., et al.(EMPHASIS-HF = Eplerenone in Mild Patients Hospitalization AndSurvIval Study in Heart Failure): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 11. AMB 2011, 45, 50.
3. Fox, K., et al.(BEAUTIFUL = MorBidity-mortality EvAlUaTionof the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronarydisease and left ventricULar dysfunction): Lancet 2008, 372, 807 und 817.  AMB 2008, 42, 87 ; AMB 2010, 44, 83.
4. Swedberg, K., et al.(SHIFT = Systolic Heart failure treatment withthe If inhibitor ivabradine Trial): Lancet 2010, 376, 875.  AMB 2010, 44, 83.
5. Moss, A.J., et al.(MADIT-CRT = Multicenter Automatic DefibrillatorImplantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1329.
6. Tang, A.S., et al. (RAFT= Resynchronization-defibrillation for Ambulatoryheart Failure Trial):N. Engl. J. Med. 2010, 363, 2385.
7. Velazquez, E.J., et al.(STICH = Surgical Treatment for IschemiCHeart failure): N. Engl.J. Med. 2011, 364, 1607.
8. Slaugther, M.S., et al.(HeartMate II): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2241.
9. Massie, B.M., et al.(I-PRESERVE = Irbesartan in heart failure with PRESERVEdsystolic function): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 2456.
10. Angermann, C.E., et al.(INH = Interdisciplinary Network for Heart failure): Circ.Heart Fail. 2012, 5, 25.
11. AMB 2003, 37,33.
12. AMB 2012, 46,22a.
13. AMB 2012, 46,40.
14. AMB 2003, 37,35.    AMB 2006, 40, 02.  AMB 2011,46, 50.

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Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie

Diagnostik und Therapie bei systolischer Herzinsuffizienz, die sich an Leitlinien orientieren, senken die Letalität und Morbidität und verbessern Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Seit Mai 2012 liegt eine durch die Europäische Gesellschaft für …

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Prävention der Herzinsuffizienz durch antihypertensive Therapie bei älteren Menschen mit systolischer Hypertonie 1997, 31, 61

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*ACE-Hemmer, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *AICD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *AT-II-Blocker, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012*Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *Automatischer, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *BEAUTIFUL-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *BiVAD, biventrikuläres Assist-Device, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Biventrikuläres Assist-Device, BiVAD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*BNP, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *CRT, CRT-P, CRT-D, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diuretika, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Echokardiographie, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Eplerenon, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Herzinsuffizienz, Diagnostik und Therapie 2012, aktualisierte europäische Leitlinie. BEAUTIFUL-, INH-, I-PRESERVE-, MADIT-CRT-, RAFT-, SHIFT-, STICH-Studie *Herztransplantation, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Hydralazin, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *ICD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Implantierbarer Defibrillator, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012*Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *INH-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *I-PRESERVE-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Isosorbiddinitrat, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Ivabradin, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Kardiale Resynchronisationstherapie, CRT-P, CRT-D, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Linksventrikuläres Assist-Device, LAVD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *LVAD, linksventrikuläres Assist-Device, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *MADIT-CRT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Natriuretische Peptide, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *NT-proBNP, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *RAFT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Saraten, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Sartane, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *SHIFT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *STICH-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz

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Diuretika-Therapie bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz

Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz sind eine große klinische und ökonomische Herausforderung. In den USA ist diese bedrohliche Situation der häufigste Grund für stationäre Behandlung bei Patienten über 65 Jahren. Die damit verbundene Morbidität und Letalität ist sehr hoch. Trotz verschiedener neuer Arzneimittel (Vasopressin- und Endothelin-Antagonisten, natriuretische Peptide, Kalziumsensitizer u.a.) ist die i.v. Gabe von Schleifendiuretika nach wie vor die entscheidende Akutmaßnahme. Dennoch gibt es für dieses Vorgehen nur wenig Evidenz aus klinischen Studien. Insbesondere besteht Unklarheit über die wirksamste Dosierung und die optimale Applikationsart (wiederholte Einzelgaben oder Dauerinfusion). Welche Strategie bringt nun den größten Nutzen und die wenigsten unerwünschten Wirkungen, z.B. akutes Nierenversagen, Arrhythmien oder schwere Elektrolytentgleisungen?

Das Heart Failure Clinical Research Network des US-amerikanischen National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) hat die Aufgabe, solch wichtige Fragen des klinischen Alltags, an deren Beantwortung die Industrie wenig Interesse zeigt, mit öffentlichen Geldern unterstützt zu beantworten.

In der DOSE-Studie (1) wurden prospektiv, randomisiert und doppeltblind Schleifendiuretika in zwei verschiedenen Dosierungen und zwei Verabreichungsintervallen bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz untersucht. Insgesamt wurden 308 akut (< 24 Stunden) kardial dekompensierte Patienten eingeschlossen. Wichtigstes Einschlusskriterium war eine bekannte Herzinsuffizienz und eine Vorbehandlung mit einem Schleifendiuretikum oral (80-240 mg/d Furosemid oder 10-20 mg/d Torasemid). Ausgeschlossen waren Patienten mit einem Kreatininwert > 3 mg/dl, einem systolischen Blutdruck unter 90 mm Hg und solche, die einen Vasodilatator i.v. oder ein Inotropikum erhielten.

In einem „2 x 2-Studiendesign” wurde jedem Patienten zweimal eine Behandlungsstrategie zugelost: hohe oder niedrige Furosemid-Dosis sowie Bolusgabe oder Dauerinfusion. Bei der i.v. Dosis orientierte man sich an der vorbestehenden oralen Dauermedikation (20 mg Torasemid oder 1 mg Bumetamid wurden dabei 40 mg Furosemid als äquivalent angenommen): in der Gruppe mit Niedrigdosis (n = 157) wurde diese als Ausgangsdosis übernommen und in der Gruppe mit Hochdosis (n = 151) wurde mit der 2,5-fachen Menge begonnen. Die Bolusgaben erfolgten alle 12 Stunden (n = 156), die Dauerinfusion mittels Perfusor (n = 152). Um die Verblindung sicherzustellen, erhielten alle Patienten mit Dauerinfusion auch Bolusgaben mit Plazebo und umgekehrt.

Die Therapie wurde 72 Stunden lang durchgeführt. Nach 48 Stunden hatten die behandelnden Ärzte die Option, die Furosemid-Dosis dem Therapieerfolg anzupassen (Erhöhung um 50%, Beibehalten der Dosis oder Absetzen der i.v.-Gaben und unverblindete Weiterbehandlung oral). Nach 72 Stunden wurden alle Patienten je nach klinischer Erfordernis offen weiterbehandelt.

Als primärer Effektivitätsendpunkt wurde das Patientenbefinden gewählt. Das beurteilten die Patienten auf einer visuellen Analogskala (VAS) mit 100 Einheiten mehrfach und kontinuierlich selbst. Die Veränderungen auf dieser Skala während der 72 Stunden wurden als area under the curve (AUC) gemessen. Als primärer Sicherheitsendpunkt war ein Kreatininanstieg in den ersten 72 Stunden vordefiniert. Sekundäre Endpunkte waren u.a. Veränderungen im Körpergewicht und dem Biomarker N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) sowie Dauer des Krankenhausaufenthalts, Tod sowie Wiederaufnahmen innerhalb von 60 Tagen.

Die zum Beweis der Nullhypothesen notwendige Fallzahl (Unterschied um 600 Punkte in der AUC der VAS bzw. um 0,2 mg/dl beim Kreatininwert) wurde bei einer statistischen Power von 88% mit 300 Patienten berechnet. Insgesamt wurden in 22 Monaten 308 Patienten an 26 Zentren eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 66 Jahre, 74% waren Männer, 52% Diabetiker. 74% der Studienteilnehmer waren im Jahr zuvor mindestens einmal wegen kardialer Dekompensation stationär behandelt worden. Die durchschnittliche orale Furosemid-Dosis vor der Dekompensation war hoch und betrug ca. 130 mg/d. Unerklärlicherweise waren nur 65% mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker vorbehandelt, 82% nahmen einem Betablocker ein. 92% hatten bei Aufnahme Orthopnoe, der mittlere Kreatininwert betrug 1,5 mg/dl, die mittlere LVEF 35% und das NT-proBNP 7439 pg/ml.

Ergebnisse: Die verblindete Gabe der Studienmedikation erfolgte im Durchschnitt 65,3 Stunden lang. Nach 72 Stunden hatten die Patienten durchschnittlich mehr als vier Liter Flüssigkeit ausgeschwemmt und ca. sieben kg Gewicht verloren. Die mediane Krankenhausverweildauer betrug fünf Tage ohne Unterschiede zwischen den Behandlungsstrategien.

Bolus vs. Infusion: Bei Patienten, die Furosemid als Bolus erhielten, war nach 48 Stunden signifikant häufiger eine Dosissteigerung erforderlich als bei Patienten mit Dauerinfusion (21% vs. 11%; p = 0,01). Die mediane kumulative Gesamtdosis nach 72 Stunden betrug in der Bolusgruppe entsprechend 592 mg vs. 480 mg (p = 0,06). Der Anteil der Patienten, die nach 48 Stunden auf orale Diuretika umgestellt werden konnten, war jedoch bei beiden Applikationsarten gleich (22% vs. 26%; p = 0,44). Bezüglich der beiden primären Endpunkte fanden sich keine Unterschiede zwischen den Applikationsarten: VAS-Score (AUC 4236 vs. 4373; p = 0,47) und Kreatininanstieg (+0,05 vs. +0,07 mg/dl; p = 0,45).

Hochdosis vs. Niedrigdosis: Die mediane Furosemid-Gesamtdosis nach 72 Stunden betrug in der Hochdosis-Gruppe 773 mg und in der Niedrigdosis-Gruppe 358 mg (p < 0,001). Patienten, die mit hohen Dosen behandelt wurden, konnten nach 48 Stunden häufiger auf orale Diuretika umgestellt werden als Patienten mit niedrigen Dosen (31% vs. 17%; p < 0,001), und bei Patienten in der Niedrigdosis-Gruppe musste nach 48 Stunden häufiger die Dosis erhöht werden (24% vs. 9%; p = 0,003). Bei beiden primären Endpunkten fanden sich jedoch ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen hoher und niedriger Dosis: VAS-Score 4430 vs. 4171 (p = 0,06) und Kreatininanstieg +0,08 mg/dl vs. +0,04 mg/dl (p = 0,21).

Bei den sekundären Endpunkten fand sich ein größerer Gewichtsverlust in der Hochdosisgruppe (-8,7 kg vs. -6,1 kg; p = 0,01), allerdings auch häufiger ein Kreatininanstieg um > 0,3 mg/dl (23% vs. 14%; p = 0,04). Alle übrigen Endpunkte waren statistisch nicht unterschiedlich. 42% der Patienten hatten im Verlauf von 60 Tagen ein unerwünschtes klinisches Ereignis (Rehospitalisierung, Notfallkonsultation, Tod) ohne Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Fazit: Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz können mit Furosemid i.v. effektiv behandelt werden. Dabei sind wiederholte Einzelgaben alle 12 Stunden hinsichtlich der Besserung der Symptome genauso wirksam und sicher wie eine Dauerinfusion. Für eine Dauerinfusion spricht, dass eine geringere Gesamtdosis benötigt wird. Hohe Tagesdosen (> 250 mg) bewirken zwar einen rascheren Flüssigkeitsverlust, haben jedoch hinsichtlich der Symptome und der Krankenhausverweildauer keine Vorteile gegenüber einer niedrigeren Tagesdosis, sind aber mit einem höheren Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden.

Literatur

1. Felker, G.M., et al. (DOSE = Diuretic OptimizationStrategies Evaluation): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 797. 

Schlagworte zum Artikel:

Diuretika, DOSE-Studie, Furosemid, Herzinsuffizienz, Schleifendiuretika, Torasemid,

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*Diuretika, Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz, DOSE-Studie *DOSE-Studie, Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz mit Diuretika *Furosemid, Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz mit Diuretika, DOSE-Studie *Herzinsuffizienz, akut dekompensierte, Therapie mit Diuretika, DOSE-Studie *Schleifendiuretika, Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz, DOSE-Studie *Torasemid, Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz mit Diuretika, DOSE-Studie

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Etwa ein Drittel der Patienten mit COPD entwickelt in späten Stadien oder bei akuten Exazerbationen eine Rechtsherzinsuffizienz mit peripheren Ödemen. Meist handelt es sich um die Patienten vom „bronchitischen Typ”, die sog. „Blue Bloater”. Das Auftreten von Ödemen ist ein Alarmsignal für eine schlechte Prognose. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt weniger als 50% (1).

Es wird geschätzt, daß etwa 10% der Krankenhausaufnahmen wegen dekompensierter Herzinsuffizienz auf eine Rechtsherzinsuffizienz entfallen (2). Dabei sind beim Auftreten von Beinödemen bei COPD-Patienten einige wichtige Differenzialdiagnosen zu beachten, insbesondere Nierenerkrankungen, Leberfunktionsstörungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW).

Pathophysiologie: Letztlich kann nur mit der Echokardiographie oder invasiv die Diagnose Rechtsherzinsuffizienz zuverlässig gestellt werden. Zukünftig wird möglicherweise auch die Bestimmung des spezifischen Ventrikelmarkers BNP (Brain natriuretic peptide) und des Vorhofmarkers ANP (Atrial natriuretic peptide) an Bedeutung gewinnen. Das BNP zeigt eine Herzinsuffizienz sehr früh an und scheint zumindest bei der primären pulmonalen Hypertonie (PPH) eine sehr gute diagnostische Aussagekraft für eine sekundäre Rechtsherzinsuffizienz zu haben. Darüber hinaus korrelieren die BNP-Serumspiegel invers mit der Prognose dieser Patienten (3). In der Praxis spielen sie noch keine Rolle. Das Kosten/Nutzen-Verhältnis ist ungünstig (Preis GOÄ je 43,75 EUR).

Die Pathogenese der Rechtsherzinsuffizienz und der Ödeme bei COPD ist umstritten. Die Vorstellung, daß es sich dabei allein um ein Rückwärtsversagen des rechten Ventrikels bei erhöhtem pulmonalarteriellem Druck handelt, ist zu mechanistisch. Nur bei einem Teil der Patienten mit COPD und Ödemen finden sich deutlich erhöhte enddiastolische Drücke im rechten Ventrikel oder in der Pulmonalarterie (PA; 4). In einer Arbeit mit 74 COPD-Patienten, davon die Hälfte mit peripheren Ödemen, betrug der mittlere PA-Druck in Ruhe 35 mmHg (Normalwert bis 22 mmHg; 5). Zum Vergleich: bei der PPH sind PA-Mitteldrücke über 50 mmHg und Drücke wie im arteriellen System keine Seltenheit.

Bei der Rechtsherzinsuffizienz handelt es sich, ebenso wie bei der Linksherzinsuffizienz, um ein komplexes Syndrom mit neurohumoraler Entgleisung. Durch die chronische Hypoxämie (und Hyperkapnie) kommt es neben dem vaskulären Remodeling im Lungengefäßsystem auch zu einer peripheren Vasodilatation, zum Abfall des Systemdrucks und zur Minderung des renalen Blutflusses. Diese Effekte auf den pulmonalen, renalen und systemisch-arteriellen Kreislauf werden bei Azidose noch deutlich verstärkt (6). Im Rahmen dieser Blutfluß- und Druckveränderungen aktiviert der Körper analog der Linksherzinsuffizienz das Renin-Angiotensin- sowie das sympathische und das Vasopressin-System mit dem teleologisch zu sehenden Ziel, durch Wasser- und Natriumretention den Blutdruck und die Nierenperfusion aufrechtzuhalten (7). Gegensinnig werden die natriuretisch und vasodilatierend wirkenden Hormone ANP und BNP stimuliert.

Von all diesen Veränderungen spüren Patienten (und Ärzte) lange Zeit nichts. Erst wenn Volumen- und Drucküberlastung zum Remodeling des rechten Ventrikels führt mit Hypertrophie, Fibrose sowie Gefügedilatation (Cor pulmonale) mit Erweiterung des Trikuspidalklappenrings und Trikuspidalinsuffizienz, werden die klinischen Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz sichtbar (Jugularvenenstauung, Jugularvenenpuls, hepatojugulärer Reflux, Beinödeme).

Die transienten Ödeme bei exazerbierter COPD werden von vielen Autoren heute allein durch die akuten renalen Effekte bei Hypoxämie und Hyperkapnie erklärt (8). Allein durch Gabe von Sauerstoff und Besserung der Hyperkapnie durch physikalische und antimikrobielle Maßnahmen können in vielen Fällen ohne zusätzliche Diuretikagaben die Ödeme erfolgreich behandelt werden.

Wie soll die Rechtsherzinsuffizienz bei COPD behandelt werden ? In erster Linie muß dafür gesorgt werden, daß die Ursache der COPD abgestellt wird. COPD-Patienten müssen mit dem Rauchen aufhören. Neben der Sauerstofftherapie (s.u.) ist dies die einzige Maßnahme, die nachweislich das Leben verlängern kann. Daneben sollte eine bronchiale Obstruktion nach den Stufenschemata der Fachgesellschaften medikamentös ausreichend behandelt werden (Übersicht bei 9).

Als zweite wichtige lebensverlängernde Maßnahme hat sich die Sauerstoff-Langzeittherapie bei Patienten mit schwerer chronischer Hypoxämie etabliert (10). Hypoxie und Hyperkapnie sind bei COPD die wesentlichen Determinanten der pulmonalen Hypertonie (2). Mit einer Sauerstofftherapie über mindestens 18 Stunden pro Tag läßt sich nicht nur der PA-Druck senken, sondern auch die Letalität dieser Patienten nahezu halbieren. Die Kriterien für die Indikation einer Sauerstoff-Langzeittherapie sind in Tab. 1. wiedergegeben. Hier wurde der Bedeutung der Rechtsherzinsuffizienz insofern Rechnung getragen, als auch bei noch nicht erreichtem pO₂-Grenzwert eine Sauerstofftherapie indiziert ist, wenn ein Cor pulmonale (mittels Echokardiographie) diagnostiziert worden ist.

In der kritischen Phase einer COPD-Exazerbation ist insbesondere bei Hyperkapnie die nichtinvasive, druckunterstützte Beatmung (NPPV) mit einer Gesichtsmaske (11) sinnvoll, weil sich hierdurch Oxygenierung und CO₂-Elimination verbessern läßt. Eine raschere Rückbildung zugleich bestehender Ödeme durch die verbesserte Oxygenierung wäre plausibel, ist aber nicht belegt. Zudem tolerieren bei weitem nicht alle Patienten die NPPV.

Auch bei dauerhafter Heimbehandlung mit NPPV ist eine anhaltende Besserung der Blutgase und des funktionellen Status nachgewiesen (12), wobei keine Aussage über die Beeinflussung der Ödeme gemacht wurde. Wahrscheinlich ist die NPPV insbesondere bei den Blue Bloatern mit überlappendem Schlaf-Apnoe-Syndrom sinnvoll.

Ob Vasodilatanzien (z.B. Kalziumantagonisten, Endothelinantagonisten, Prostazykline, NO, Phosphodiesterase-Hemmer u.a.; Übersicht bei 13) über eine Drucksenkung im kleinen Kreislauf zu einer Besserung der Symptome, der Lebensqualität und der Prognose von COPD-Patienten und besonders derer mit Rechtsherzinsuffizienz führen, ist nicht sicher. Wie oben ausgeführt, ist der pulmonale Hypertonus nur ein Teilaspekt in der Pathogenese der Rechtsherzinsuffizienz. Hinzu kommt, daß Vasodilatanzien nur ausreichend gut bei PPH untersucht sind. Studien bei sekundärer pulmonaler Hypertonie infolge COPD sind klein an Zahl und von geringer Qualität und noch dazu widersprüchlich in ihren Ergebnissen (Übersicht bei 2). So führten z.B. Prostaglandininfusionen in einer Studie nicht zur erhofften Drucksenkung im kleinen Kreislauf, sondern zu kritischen Senkungen des Systemdrucks mit Verschlechterung der Nierenfunktion (14).

Im Einzelfall und bei deutlich erhöhten pulmonalen Druckwerten kann sich aber ein Versuch mit Vasodilatanzien lohnen. Insbesondere die Endothelinantagonisten (z.B. Bosentan = Tracleer^®) und die Phosphodiesterase-Hemmer (Sildenafil = Viagra^®) könnten interessante Substanzen sein (15). Es sollten aber keine unkontrollierten Anwendungen erfolgen, da ähnlich (oder noch häufiger) wie bei der PPH von einer geringen „Responderquote” auszugehen ist (25-30%), die Substanzen teuer sind und viele UAW auftreten können. Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Vasodilatanzien muß deshalb durch eine invasive Medikamententestung mittels Rechtsherzkatheter und strengen Erfolgskriterien nachgewiesen werden.

Pathophysiologisch sinnvoll – um der neurohumoralen Aktivierung entgegenzuwirken – ist die Gabe von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten schon frühzeitig im Verlauf einer Rechtsherzinsuffizienz. Leider gibt es aber, anders als bei Linksherzinsuffizienz oder arterieller Hypertonie, keine verläßliche Studie mit größeren Patientenzahlen, die den Nutzen von ACE-Hemmern bei COPD über einen längeren Zeitraum untersucht hat. Dabei konnte in kleineren Studien durchaus gezeigt werden, daß sich durch ACE-Hemmer die neurohumoralen und die hämodynamischen Parameter verbessern lassen und die Zahl der Krankenhausbehandlungen sinkt (16).

Digitalis hat keinen günstigen Einfluß auf den Verlauf einer Rechtsherzinsuffizienz. Nur bei gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern oder bei Linksherzinsuffizienz kann Digitalis sinnvoll sein (17). Es gibt sogar Warnungen, daß COPD-Patienten aufgrund von Elektrolytstörungen und/oder Polypharmakotherapie empfänglicher sind für eine Digitalisintoxikation.

Mit Hilfe von Diuretika können die Ödeme bei Rechtsherzinsuffizienz ausgeschwemmt werden; ihre Wirkung kann aber bei persistierender Hypoxämie und Hyperkapnie eingeschränkt sein. Diuretika können pathophysiologisch sogar nachteilig sein. So kann bei zu starker akuter Entwässerung die Vorlast des rechten Ventrikels so stark sinken, daß es zu einem kritischen Abfall des Herzzeitvolumens (und des systemischen Blutdrucks) mit konsekutiver Verschlechterung der Nierenfunktion und verminderter Perfusion auch anderer Organe kommt. Deshalb sollte die Wirkung von Diuretika klinisch gut kontrolliert und die Dosis gegebenenfalls rechtzeitig wieder vermindert werden. Auch die Wahl des Diuretikums kann von Bedeutung sein. So kann z.B. Furosemid eine metabolische Alkalose bewirken, die wiederum zu einer unerwünschten Hypoventilation mit Anstieg des PaCO₂ führen kann (18).

Azetazolamid (Diamox^®), ein Karboanhydrase-Hemmer, stimuliert durch Erzeugen einer metabolischen Azidose die Atmung und kann bei stabilen hyperkapnischen COPD-Patienten eingesetzt werden. Durch Hyperventilation steigt der PaO₂ an und der PaCO₂ sinkt (jeweils um ca. 10-15%; 19). Azetazolamid scheint zumindest als Kombinations-Diuretikum besonders wirksam zu sein für die Behandlung von Ödemen bei COPD-Patienten mit hohen Bikarbonat-Serumspiegeln.

Der Aderlaß wird heute als symptomatische Therapie bei COPD-Patienten mit Polyglobulie (Blue Bloater) ab einem Hämatokrit von 60% empfohlen (20). Da die Blutviskosität nach dem Hagen-Poiseuilleschen Gesetz den Blutdruck gleichsinnig beeinflußt, führt ein Aderlaß nachweislich zu einer leichten pulmonalen Drucksenkung, nicht aber zu einer Verbesserung der Blutgase. Daß sich ein Aderlaß über Volumenreduktion und Drucksenkung auch auf eine Rechtsherzinsuffizienz günstig auswirkt, ist nicht sehr wahrscheinlich.

Natriumrestriktion ist bei sekundärer Rechtsherzinsuffizienz zumindest theoretisch sinnvoll, um der Natrium- und Wasserretention diätetisch entgegenzuwirken und wird häufig empfohlen. Eine gute Evaluation dieser Maßnahme gibt es aber bislang nicht.

Rehabilitationsmaßnahmen: Mit körperlichen Übungen, die insbesonders die Atemmuskulatur stärken (21), läßt sich zwar keine Lebensverlängerung bei COPD erzielen, jedoch kann die Belastbarkeit und die „Lebensqualität” gesteigert und die Zahl der Hospitalisierungen verringert werden (22).

Literatur

1. Medical Research Council Working Party: Lancet 1981, I, 681.
2. MacNee, W.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 150, 833 und 1158.
3. Nagaya, N., et al.: Circulation 2000, 102, 865.
4. Weitzenblum, E., et al.: Chest 1994, 105, 1377.
5. Naeije, R., in: Weir, E.K., et al. (Hrsg.): The diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Fukura publishing, New York 1992, S. 209.
6. deLeeuw, P.W., et al.: Eur. Respir. J. 2003, 22 Suppl 46, 33s.
7. Anand, I.S., et al.: Circulation 1992, 86, 12.
8. Sharkey, R.A., et al.: Chest 1999, 115, 1588.
9. AMB 2003, 37, 9 und 17.
10. Tarpy, S.P., und Celli, B.R.: N. Engl. J. Med. 1995, 333, 710.
11. Brochard, L., et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 333, 817.
12. Criner, G.J., et al.: Chest 1999, 116, 667.
13. Strange, J.W., et al.: Clin. Sci. 2002, 102, 253.
14. Archer, S.L., et al.: Chest 1996, 109, 750.
15. AMB 2002, 36, 61 und 85.
16. Zielinski, J., et al.: Chest 1986, 90, 562.
17. Mathur, P.N., et al.: Ann. Intern. Med. 1981, 95, 283.
18. Brijker, F., et al.: Chest 2002, 121, 377.
19. Wagenaar, M., et al.: Chest 2003, 123, 1450.
20. Chetty, K.G., et al.: Chest 1990, 98, 1073.
21. Guidelines Am. Thoracic Soc.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 159, 1666.
22. Celli, B.R.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, 861.
23. Magnussen, H., et al.: Pneumologie 2001, 55, 454.

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

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Alle Menschen mit Grenzwert- oder mit etablierter Hypertonie sollten sich durch Änderung der Lebensweise (nicht rauchen, Nahrungsumstellung, mehr körperliche Bewegung) bemühen, den Blutdruck zu senken.

Bei etablierter Hypertonie sind durch geeignete diagnostische Maßnahmen sekundäre Hypertonieformen (hormonale Kontrazeptiva, renale bzw. endokrine Erkrankungen, Aortenisthmus-Stenose etc.) auszuschließen.

Bei allen Patienten mit essentieller Hypertonie und durchschnittlichen Blutdruckwerten > 160/> 100 mm Hg ist eine medikamentöse Therapie sicher indiziert. Bei Werten von 140-150/90-99 mm Hg ist eine medikamentöse Therapie dann indiziert, wenn bereits Zielorgan-Schäden vorliegen oder wenn die Wahrscheinlichkeit der Ausbildung solcher Schäden in den nächsten 10 Jahren > 20% ist (Cholesterin, Rauchen, Familienanamnese etc.). Alle Diabetiker mit Blutdruckwerten > 140/> 90 mm Hg sollten medikamentös behandelt werden mit dem Blutdruck-Zielbereich < 130/< 80 mm Hg.

Azetylsalizylsäure (75 mg/d) sollten alle Hypertoniker zur Sekundärprophylaxe der KHK einnehmen sowie Patienten > 50 Jahre mit (hohem) KHK-Risiko > 20% in den nächsten 10 Jahren zur Primärprophylaxe.

Statine sollten alle Hypertoniker mit kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) erhalten und zwar unabhängig vom Cholesterinwert. Dies wird auch empfohlen für alle Hypertoniker mit einem CVD-Risiko > 20% in den nächsten 10 Jahren zur Primärprophylaxe.

Zur Auswahl der Antihypertensiva: Für die Wahl bestimmter Medikamentengruppen in Abhängigkeit von Zweiterkrankungen nennt und begründet eine Tabelle zwingende und relative Indikationen und Kontraindikationen (z.B. besondere Indikation für ACE-Hemmer oder Diuretika bei Herzinsuffizienz, für Alpha-Blocker bei BPH, Kontraindikation für Thiaziddiuretika bei Gicht).

Prinzipiell könne aufgrund der in letzter Zeit publizierten Metaanalysen davon ausgegangen werden, daß alle Medikamentengruppen (außer Alpha-Blocker) bei gleicher Blutdrucksenkung hinsichtlich Verhinderung von Komplikationen, wie Schlaganfall und Herzinsuffizienz, gleich oder ähnlich wirksam sind. Niedrig dosierte Medikamenten-Kombinationen sind besser wirksam und weniger UAW-belastet als hoch dosierte Monotherapien.

Hinsichtlich der Auswahl des ersten Medikaments in Abhängigkeit vom Alter des Patienten wird ein einprägsames, durch mehrere Studien gut begründetes, AB/CD-Schema empfohlen. Hierbei bedeutet A = ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, B = Betablocker, C = Kalziumantagonist und D = Diuretikum. A und B wirken stärker blutdrucksenkend bei jüngeren Hypertonikern mit relativ aktivem Renin-Angiotensin-System. C und D wirken besser bei Patienten > 50 Jahre mit relativ niedrigem Plasma-Renin. Statistisch gesehen ist das Plasma-Renin altersabhängig. Bei jüngeren Patienten soll also zunächst mit A oder B begonnen werden, bei älteren mit C oder D, wobei aus Kostengründen dem Diuretikum der Vorzug gegeben wird. Wenn die Monotherapie in mittlerer empfohlener Dosierung nicht ausreicht (frühestens nach vier Wochen zu entscheiden), dann soll für jüngere Patienten ein Kombinationspartner aus der Gruppe C oder D, für ältere Patienten aus der Gruppe A oder B genommen werden.

Vermutlich wegen vermehrter subjektiver UAW von B verglichen mit A, wird A ein kleiner Vorzug vor B gegeben. Bei Kombination von C mit D (was auch möglich ist) soll das Diabetes-Risiko beachtet werden. Auf das Hyperglykämie-Risiko bei Gabe von D (Thiazide) allein wird auch hingewiesen, jedoch ist es bei Verwendung niedriger Dosen gering.

Schritt 1 der medikamentösen Therapie ist also eine Monotherapie, Schritt 2 ist A (oder B) plus C oder D, Schritt 3 ist A (oder B) plus C plus D. Für Schritt 4 wird die Hinzugabe von Spironolacton oder eines Alpha-Blockers empfohlen.

Obwohl Diuretika in diesen Empfehlungen eine wichtige Rolle spielen, werden sie nicht so sehr in den Vordergrund gestellt wie in den durch die ALLHAT-Studie beeinflußten Richtlinien in den USA (5). Wir sind der Meinung, daß ein niedrigdosiertes Diuretikum in der Regel bereits Bestandteil bei einer Zweierkombination sein sollte.

Fazit: Unter Berücksichtigung besonders sinnvoller Indikationen und von Kontraindikationen sind alle antihypertensiv wirkenden Medikamentengruppen bei gleichem blutdrucksenkendem Effekt cum grano salis gleichwertig. Das von der BHS vorgeschlagene AB/CD-Schema zur Mono- und Kombinationstherapie der essentiellen Hypertonie in Abhängigkeit vom Lebensalter ist gut begründet und einprägsam. In Anbetracht der Häufigkeit und der gesundheitlichen Bedeutung der arteriellen Hypertonie sowie der jahrelang notwendigen Behandlung sind die Kosten besonders zu beachten.

Literatur

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3. AMB 2003, 37, 15; 43; 51.
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Eine kürzlich im Lancet erschienene Metaanalyse (3) umfangreicher antihypertensiver Vergleichsstudien bestätigt jetzt im Großen und Ganzen diese Aussagen noch einmal, daß nämlich die heute am häufigsten verwandten antihypertensiven Prinzipien mit annähernd gleicher Effizienz kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle verhindern können, vorausgesetzt, der Blutdruck wird in gleichem Maße gesenkt.

In diese neue zusammenfassende Analyse wurden nur solche prospektiven, randomisierten Studien aufgenommen, bei denen in jeder Vergleichsgruppe mindestens 1000 Beobachtungsjahre erfaßt und bei denen die Patienten hauptsächlich wegen arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, Koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung oder Niereninsuffizienz, jedoch nicht wegen akutem Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz eingeschlossen worden waren.

Verglichen wurden ACE-Hemmer mit Plazebo, mit Diuretika oder Beta-Blockern sowie mit Kalziumantagonisten, Kalziumantagonisten mit Plazebo, mit Diuretika oder Beta-Blockern sowie – mit etwas geringerer Aussagekraft – Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker mit anderen Therapieregimen.

Im Vergleich der aktiven Therapien miteinander fällt auf, daß Kalziumantagonisten gegenüber allen anderen Prinzipien weniger wirksam sind, Herzinsuffizienz zu verhindern. Mit Herzinsuffizienz sind hier nicht etwa nur Ödeme gemeint, wie sie häufig unter der Einnahme von Kalziumantagonisten auftreten, sondern Krankenhausaufnahme oder Tod durch Herzinsuffizienz. Hingegen schneiden Kalziumantagonisten bei der Verhinderung von Schlaganfällen am besten ab.

Die Übersichtsstudie ergibt weiterhin, daß bei stärkerer Blutdrucksenkung verglichen mit geringerer Blutdrucksenkung (Unterschiede im Mittel: -4/-3 mm Hg) mit der gleichen Medikamentengruppe durchweg zusätzliche günstige klinische Ergebnisse erzielt wurden.

Fazit: Die hier referierte Metaanalyse bestätigt früher gemachte Aussagen, daß alle heute verwendeten wichtigen Antihypertensiva (mit Ausnahme der hier nicht besprochenen Alpha-Rezeptoren-Blocker) bei gleicher Blutdrucksenkung auch mit annähernd gleicher Effizienz kardiovaskuläre Ereignisse verhindern können. Kalziumantagonisten sind hinsichtlich Verhinderung einer Herzinsuffizienz anderen Prinzipien unterlegen, verhindern aber besonders gut Schlaganfälle. Man sollte deshalb, auch unter ökonomischen Gesichtspunkten, wenn eine medikamentöse Therapie der arteriellen Hypertonie indiziert ist, mit niedrig dosierten Diuretika oder Betablockern beginnen, es sei denn, es liegen Befunde vor, die die primäre Wahl eines Kalziumantagonisten oder eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptor-Blockers sinnvoll erscheinen lassen (s.a. 4). Die weitere Therapie sollte von der blutdrucksenkenden Wirkung des zuerst gewählten Prinzips und von dem Ziel, Nebenwirkungen zu minimieren, abhängig gemacht werden. Bei nicht zufriedenstellender Monotherapie ist eine niedrig dosierte Kombinationstherapie, meist unter Einschluß eines Diuretikums, anzustreben.

Literatur

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2. AMB 2003, 37, 22.
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In dieser Situation ist das Ergebnis einer Netzwerk-Metaanalyse der Antihypertensiva von Epidemiologen aus Seattle interessant (4). Sie entwickelten eine Methode, mit der die Ergebnisse ähnlicher Studien zusammengeführt werden können. Normalerweise faßt eine Metaanalyse Studien mit gleicher Fragestellung zusammen, um mit auf diese Weise erhaltenen größeren Patientenzahlen höhere Aussagekraft (Power) zu erreichen (z.B. alle Studien, die antihypertensiv wirkende Diuretika mit Plazebo vergleichen = direkter Vergleich). Die Vergleiche werden als Relatives Risiko beschrieben (RR). Die Netzwerk-Metaanalyse führt zusätzlich den indirekten Vergleich ein, d.h. einen Vergleich der Relativen Risiken (RR) von zwei verschiedenen Substanzen, die nicht direkt gegeneinander getestet wurden, sondern jeweils separat gegen Plazebo. Die Netzwerk-Metaanalyse geht also methodisch in einer Weise vor wie ein medizinisch belesener Arzt, der sich aus verschiedenen ähnlichen Einzelstudien ein Bild zu machen versucht. An Beispielen wird gezeigt, daß die so erhaltenen direkten und indirekten RR fast identisch sind, wenn die Effekte unabhängig von der Zugehörigkeit zu einem bestimmten Kollektiv sind.

Die Ergebnisse von 42 klinischen Studien an 192478 Hypertonikern und sieben Behandlungsstrategien (einschließlich Plazebo) wurden gemeinsam ausgewertet (Tab. 1). In allen Endpunkten waren niedrig dosierte Diuretika signifikant besser als Plazebo. Die untersuchten Endpunkte waren: Koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, kombinierte kardiovaskuläre Ereignisse, kardiovaskuläre Sterblichkeit und Gesamt-Sterblichkeit. Kein Antihypertensivum war – bezogen auf die untersuchten Endpunkte – dem Diuretikum signifikant überlegen. Die Wirkungen sind sehr ähnlich. Niedrigere RR gegenüber dem Diuretikum sind kaum nachzuweisen; der Wert bewegt sich um 1. Allein die Zahl der Apoplexe war etwas geringer unter AT-II-RB. Diese unerklärte Beobachtung kennen wir schon aus individuellen Studien. Herzinsuffizienz war deutlich, aber gleichwohl insignifikant häufiger unter Kalziumantagonisten und Alpha-1-Rezeptor-Blockern. Spezielle methodische Probleme sind aus den einzelnen Vergleichsstudien bekannt, z.B: Ödeme sind eine unerwünschte Wirkung der Kalziumantagonisten, aber auch klinisches Zeichen einer Herzinsuffizienz. Damit wird die Diagnose einer genuinen Herzinsuffizienz unter Therapie mit Kalziumantagonisten erschwert. Andererseits ist mit der Gabe von Diuretika nicht nur die Hypertonie, sondern auch eine möglicherweise bestehende Herzinsuffizienz mitbehandelt. Wenn also Diuretika – entsprechend dem Studiendesign – weggelassen werden müssen, kann bei einigen Patienten eine bis dato mitbehandelte Herzinsuffizienz klinisch manifest werden. Daher kann also die Zahl der herzinsuffizienten Patienten unter antihypertensiver Therapie mit Diuretika niedriger sein.

Fazit: Diese Netzwerk-Metaanalyse von Psaty bestätigt die Aussage der ALLHAT-Studie: Kein Antihypertensivum ist niedrig dosierten Diuretika überlegen. Alle sind im Wesentlichen gleich wirksam in der Verhinderung von Komplikationen. In speziellen klinischen Situationen mag das eine oder andere Antihypertensivum vorzuziehen sein (s.a. 3). Dies wurde hier allerdings nicht untersucht. Die Empfehlungen des Joint National Committee (3), nach denen Diuretika in der Regel Mittel der ersten Wahl bei Hypertonie Grad 1 und 2 sind, finden mit den Ergebnissen dieser umfassenden Analyse eine zusätzliche Begründung.

Literatur

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4. Psaty, B.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2534.

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Großer Wert wird erneut auf die blutdrucksenkende Wirkung nichtpharmakologischer Maßnahmen (Lifestyle modifications) gelegt (s. Tab. 1 ), die sich außerdem auch günstig auf arteriosklerotisch bedingte oder ebenfalls zur Arteriosklerose führende Begleitkrankheiten auswirken. In der Pharmakotherapie stärkt der JNC 7 die Empfehlung für den primären Einsatz der Diuretika vom Thiazid-Typ, speziell bei Hypertonie Grad I („for most patients“), aber auch im Rahmen einer Zweifachkombination bei Grad II („usually thiazide-type diuretic“; s. Abb. 1). Hier sind besonders die Ergebnisse von ALLHAT eingeflossen – ungeachtet der teilweise ungerechtfertigten und vermutlich durch die Industrie gesteuerten Kritik am Design und an der Interpretation der Studie; wir haben darüber eingehend berichtet (3). Die empfohlenen Indikationen der anderen zahlreichen Antihypertensiva richten sich sehr stark nach ihren günstigen Wirkungen bei Begleiterkrankungen der Hypertonie, wie sie in der Zwischenzeit in vielen großen Studien nachgewiesen sind („compelling indication“; s. Tab. 2). Der JNC 7 begründet seine Empfehlungen recht überzeugend, verweist aber auf die große Verantwortung des behandelnden Arztes bei den therapeutischen Entscheidungen.

Empfehlungen und Richtlinien können auch hier nur einen Rahmen stecken. Es ist die Aufgabe des Arztes, bei der großen Zahl der angebotenen blutdrucksenkenden Medikamente die für seinen Patienten individuell sinnvollsten auszuwählen, sie nebenwirkungsarm zu dosieren und gegebenenfalls zu kombinieren. Der optimal „eingestellte“ Blutdruck ist somit ein Gemeinschaftswerk von Arzt und Patient, die beide über erwünschte und unerwünschte Wirkungen und eventuell notwendige Änderungen der Therapie im Gespräch bleiben müssen. Gelingt dies, kann ein zufriedener Patient mit Eugen Roth sagen:

Obzwar wir sonst es gar nicht schätzen,

wenn andre uns heruntersetzen,

so sind wir doch dem Arzte gut,

der solches mit dem Blutdruck tut.

Literatur

1. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: JAMA 2003, 289, 2560.
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