Dofetilid ist ein neueres Klasse-III-Antiarrhythmikum (wie Amiodaron oder Sotalol), das durch seine Wirkung auf die Kaliumkanäle die Refraktärzeit verlängert und nicht in die Sinusknoten- oder Überleitungsfunktionen eingreift (s.a. 2). Außerdem gilt es als hämodynamisch neutral und hat, z.B. im Vergleich mit Amiodaron und soweit bisher bekannt, weniger extrakardiale unerwünschte Arzneimittelwirkungen. In mehreren kleineren Studien konnte gezeigt werden, daß Dofetilid Vorhofflimmern in Sinusrhythmus konvertieren und den Sinusrhythmus erhalten kann. Daß es auch bei Patienten mit erheblicher organischer Herzerkrankung eingesetzt werden kann, hat die dänische DIAMOND-Studiengruppe gezeigt. In zwei parallelen Studien wurden multizentrisch 1518 Patienten mit manifester Herzinsuffizienz (DIAMOND-CHF; 3) und 1510 Patienten mit deutlich reduzierter linksventrikulärer Pumpfunktion nach Myokardinfarkt (DIAMOND-MI; 4) prospektiv und plazebokontrolliert mit Dofetilid behandelt. Beide Studien ergaben, daß bei den gewählten Risikopatienten mit Dofetilid im Vergleich zu Plazebo häufiger ein Sinusrhythmus gehalten werden konnte, bzw. bei bereits bestehendem Vorhofflimmern oder -flattern (12% bzw. 8% der Patienten) häufiger wieder ein stabiler Sinusrhythmus hergestellt werden konnte. In keiner der beiden Studien senkte der rhythmusstabilisierende Effekt von Dofetilid jedoch die Sterblichkeit gegenüber Plazebo (30% in DIAMOND-MI und 40% in DIAMOND-CHF bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten). Der wichtigste faßbare klinische Nutzen der Rhythmusstabilisierung waren seltenere Krankenhausaufnahmen. Diesem Nutzen standen jedoch lebensbedrohliche Torsade-de-pointes-Tachykardien gegenüber mit einer Häufigkeit von 3-3,3%. Dofetilid scheint also hinsichtlich proarrhythmischer Effekte etwas gefährlicher zu sein als Beta-Blocker (ausschließlich Sotalol) und Amiodaron (um 2% Torsade de pointes).

In einer Posthoc-Analyse der DIAMOND-Daten (5) hatten die Autoren (und Pfizer) die Hoffnung, wenigstens bei einer kleinen Untergruppe von Patienten, nämlich denjenigen, die zu Beginn der Studien bereits Vorhofflimmern oder -flattern hatten (ca. 500 Patienten), eine Verbesserung der Prognose durch Dofetilid finden zu können. 90% dieser Patienten waren zu Studienbeginn mit einem Digitalis-Präparat und erstaunlich wenige (12%) mit einem Beta-Blocker behandelt. Es finden sich in den Publikationen leider keine Angaben, inwieweit diese Nicht-Studienmedikation verändert wurde. Bei 4 Patienten traten unter Dofetilid Torsade-de-pointes-Tachykardien auf (1,6%), die in keinem Fall tödlich verliefen. Die Arrhythmie wurde bei 2 Patienten am 2. Therapietag, bei jeweils einem Patienten an Tag 8 bzw. Tag 13 registriert.

Nach einem Monat waren 12% in der Dofetilid- und 2% in der Plazebo-Gruppe in den Sinusrhythmus konvertiert. Weitere 15% im Dofetilid-Arm und 20% im Plazebo-Arm wurden erfolgreich elektrisch in den Sinusrhythmus kardiovertiert (die Entscheidung zur Elektrokonversion lag beim behandelnden Arzt und den Patienten). Im Studienverlauf kam es zu weiteren Spontankonversionen, so daß schließlich 59% im Dofetilid-Arm und 34% im Plazebo-Arm einen Sinusrhythmus hatten. Von diesen konvertierten Patienten blieben dann unter Dofetilid 79% und unter Plazebo 42% ein Jahr lang im Sinusrhythmus. Dies sind beides vergleichsweise sehr hohe Werte. Als unabhängige Prädiktoren für die Wiederherstellung eines Sinusrhythmus wurde neben der Gabe von Dofetilid eine geringer ausgeprägte linksventrikuläre Insuffizienz und eine hohe Herzfrequenz zu Beginn errechnet. Die Patienten, die wieder in den Sinusrhythmus gerieten, hatten eine bessere Prognose (RR: 0,4). Dies galt aber für beide Behandlungsarme, war also unabhängig von der medikamentösen Intervention mit Dofetilid.

Fazit: Das Klasse-III-Antiarrhythmikum Dofetilid erwis sich in diesen Studien bei herzinsuffizienten Patienten als ein effektives Pharmakon zur Rhythmusstabilisierung. Unter der Therapie mit Dofetilid waren weniger Krankenhausaufnahmen wegen dekompensierter Herzinsuffizienz erforderlich. Die Sterblichkeit wurde jedoch nicht gesenkt. Die Häufigkeit proarrhythmischer Effekte liegt bei 3% und ist damit höher als beim etablierten Amiodaron. Dofetilid hat jedoch weniger extrakardiale UAW als Amiodaron. Allerdings wurde Dofetilid gegen Plazebo und nicht gegen Amiodaron getestet, und in der Plazebo-Gruppe waren offensichtlich nur wenige Patienten nach den Leitlinien mit Beta-Blockern und/oder Digitalis behandelt. Dies ist ein Defizit im Studiendesign, das möglicherweise Dofetilid (gewollt?) günstiger aussehen läßt. Ob Dofetilid bei schwer herzkranken Patienten mit Vorhofflimmern bzw. -flattern eine sichere Alternative zum Amiodaron darstellt, müssen daher prospektive vergleichende Studien zeigen.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 89.
2. AMB 2001, 35, 60.
3. Torp-Pedersen, C., et al. (DIAMOND-CHF = Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide in Congestive Heart Failure): N. Engl. J. Med. XAMB 2001, 35, 60.
4. Køber, L., et al. (DIAMOND-MI = Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide – Myocardial Infarction): Lancet, 2000, 356, 2052.
5. Pedersen, O.D., et al.: Circulation 2001, 104, 292.

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Im März diese Jahres ist im J. Am. Coll. Cardiol. eine Studie (1) mit Editorial (2) erschienen, in denen das Auftreten von ventrikulären Tachykardien unter Dofetilid über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr evaluiert wird. Zu diesem Zweck wurden 174 im Hinblick auf Alter, Geschlecht, NYHA-Klasse, Ejektionsfraktion und Begleitmedikation gleiche Patienten mit implantiertem Kardioverter-Defibrillator (ICD) randomisiert mit Dofetilid (zweimal 500 µg/d) oder Plazebo behandelt. Bei Niereninsuffizienz oder einem Anstieg der QT_c-Zeit > 15% wurde die Dosis reduziert. TdP und die QT-Zeit können nur mit Hilfe eines Oberflächen-EKG sicher diagnostiziert werden; die intrakardialen Ableitungen des ICD sind dazu nicht geeignet. Im Rahmen dieser Studie wurde jedoch auf diese Ableitungen ein Modell angewendet, das eine Korrelation von TdP mit dem Muster des Beginns der polymorphen ventrikulären Tachykardien (PVT) herstellte.

In dem Beobachtungszeitraum von einem Jahr intervenierten die ICD in 620 Fällen und speicherten auch diese Episoden. 266 Ereignisse traten bei 59 Patienten in der Dofetilid- und 354 Ereignisse bei 72 Patienten in der Plazebo-Gruppe auf. Mehr als 60% der intrakardialen Ableitungen wurden weitergehend ausgewertet (166 bzw. 228 Episoden), da sie sowohl die Kriterien für ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern erfüllten als auch den Beginn der Tachykardie anzeigten. Monomorphe ventrikuläre Tachykardien (MVT) mit der Notwendigkeit der ICD-Intervention traten tendenziell bei weniger Patienten in der Verum- als in der Plazebo-Gruppe auf (45% vs. 54%). Multiple MVT waren in der Dofetilid-Gruppe signifikant seltener.

38 PVT zeigten sich bei 15 Patienten in der Dofetilid- und 32 PVT bei 5 Patienten in der Plazebo-Gruppe (p < 0,05). In dieser Gruppe traten die PVT nach mehr als 3 Tagen auf (im Mittel nach 99 Tagen). In der Verum-Gruppe war dies anders: während der Aufdosierung erlitten 5 Patienten und zu einem späteren Zeitpunkt (im Mittel nach 22 Tagen) 10 Patienten eine PVT. Vergleicht man die Dofetilid- mit der Plazebo-Gruppe, so fällt auf, daß in der frühen und auch in der späten Phase signifikant häufiger PVT (als Hinweis auf eine TdP) unter der Verum-Therapie auftraten. Die Autoren erklären dies damit, daß Dofetilid entweder per se ein höheres Risiko für TdP schafft oder die Morphologie der ventrikulären Tachykardien verändert. Ein anderer Punkt ist auch interessant: bei den mit Dofetilid behandelten Patienten waren nicht nur die ICD-Interventionen seltener (s.o.), sondern auch erfolgreicher (99% vs. 91%; p = 0,02). Fazit: Dofetilid wird trotz seiner formalen Zulassung bisher ausschließlich im Rahmen von Studien angewendet. Die publizierten Studien (3-5) bestätigen chronisches symptomatisches Vorhofflimmern oder -flattern als Indikation für diese Substanz. Eventuell wird uns in Zukunft mit Dofetilid ein weiteres Klasse-III-Antiarrhythmikum zur Verfügung stehen für ICD-Patienten mit problematischen supra- und ventrikulären Tachykardien und häufigen adäquaten Interventionen des ICD. Leider scheint Dofetilid aber auch proarrhythmische Effekte zu haben, die noch weiter geklärt werden müssen.

Literatur

1. Mazur, A., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1100.
2. Lauer, M.R.: J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1106.
3. Torp-Pedersen, C., et al. (DIAMOND-CHF = Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide in Congestive Heart Failure): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 857.
4. Torp-Pedersen, C., et al.: Eur. Heart J. 2000, 21, 1204.
5. Singh, S., et al. (SAFIRE-D = Symptomatic Atrial Fibrillation Investigation and Randomized Evaluation of Dofetilide): Circulation 2000, 102, 2385.

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