US-amerikanische Urologen veröffentlichten kürzlich im N. Engl. J. Med. (3) die Ergebnisse einer multizentrischen Langzeitstudie an 3047 > 50 Jahre alten BPH-Patienten, mit der doppeltblind und randomisiert die Wirkung von Plazebo (P) mit der von Doxazosin (DO), Finasterid (FI) sowie von DO plus FI verglichen wurde. Der Beschwerdegrad durch die BPH wurde mit der Symptomskala der American Urological Association (AUA-Score) erfaßt und verfolgt. Der AUA-Score umfaßt 6 Schweregrade von insgesamt 7 Symptomen, wie Häufigkeit des Wasserlassens, Nykturiefrequenz, Harndrang, Abschwächung des Harnstrahls usw. Die Beobachtungszeit nach Einschluß der Patienten in die Studie betrug im Mittel 4,5 Jahre. Die FI-Dosis war immer 5 mg/d. DO wurde in wöchentlichen Abständen von 1 mg auf 8 mg hochtitriert. Wurde diese oder eine kleinere Dosis nicht vertragen (Schwindel, niedriger Blutdruck), dann betrug die Dosis permanent 4 mg. Wurden 4 mg nicht vertragen, dann wurde dies als Studienabbruch gezählt.

Der mittlere AUA-Score betrug in allen Gruppen ca. 17. Der Score besserte sich in allen Gruppen, auch unter P. Das Risiko einer klinischen Verschlechterung (definiert als Zunahme des AUA-Scores um mindestens 4 Punkte oder akuter Harnverhalt, Harninkontinenz, Niereninsuffizienz, wiederholte Harnwegsinfekte) wurde im Beobachtungszeitraum durch DO um 39% (p < 0,001), durch FI um 34% (p = 0,002) und durch DO plus FI um 66% (p < 0,001) im Vergleich mit P reduziert. Das Risiko eines akuten Harnverhalts oder der Notwendigkeit einer urologischen Operation wurde interessanter Weise aber nur durch FI und durch FI plus DO, jedoch nicht durch DO allein, signifikant reduziert. Die absolute Inzidenz einer klinischen Verschlechterung war mit 17% in der P-Gruppe innerhalb von 4 Jahren allerdings gering.

Die Ergebnisse werden in einem ausführlichen Editorial von E.D. Vaughan jr. ausführlich und kompetent kommentiert (4). Der Kommentator empfiehlt, zunächst die derzeitige Praxis des Therapiebeginns mit Alpha-Blockern beizubehalten, wobei er wegen geringerer UAW als mit anderen Alpha-Blockern Tamsulosin den Vorzug gibt. Er begründet das Vorgehen verständlicherweise mit der relativ geringen Progressionsrate der BPH-Beschwerden von nur 17% in der P-Gruppe, wobei 80% der Progressionen lediglich auf eine Zunahme des AUA-Scores entfielen. FI sollte, wie bisher, für Prostatae > 40 ml reserviert werden. Eine unkritisch häufige Langzeittherapie mit FI lehnt der Kommentator auch deshalb ab, weil FI in einer anderen Studie die Inzidenz von Prostata-Karzinomen zwar verringerte, aber um den Preis einer relativen Zunahme von undifferenzierten Karzinomen mit möglicherweise schlechter Prognose (5, s.a. 6).

Es wird gelegentlich auch empfohlen, Patienten mit sehr großer Prostata und erheblichen Beschwerden neben FI für einige Monate einen Alpha-Blocker zu verordnen und ihn abzusetzen, wenn nach der bekannten Latenzzeit der Wirkung von FI auf die Beschwerden diese Kombinationstherapie nicht mehr notwendig ist.

Da viele Männer > 50 Jahre einer solchen Therapie bedürfen, müssen die hohen Kosten berücksichtigt werden. In Deutschland kosten 100 Tagesdosen Tamsulosin zu 0,4 mg 116 EUR, 100 Tagesdosen Doxazosin zu 4 mg als Generikum ca. 60 EUR, 100 Tagesdosen Finasterid 168 EUR. DO und die meisten anderen Alpha-Blocker müssen nach Wirkung und UAW langsam hochtitriert werden, Tamsulosin dagegen nicht. Finasterid wird nur in der Dosis von 5 mg/d empfohlen. Sieht man sich jedoch in der ersten Publikation über Effekte von FI bei BPH die Dosis-Wirkungs-Beziehung an (7), dann überrascht es nicht, daß sich der Effekt von FI nach einigen Monaten Volldosierung auch mit einer halben Tablette (Tablettenteiler) erhalten läßt, d.h. zum halben Preis und wahrscheinlich auch mit weniger UAW. Dies ist jedoch eine aus Mitteilungen von Experten resultierende Meinung der Redaktion des AMB.

Fazit: Die Studie von McConnell ist klinisch wertvoll. Sie zeigt, daß die Kombination von Finasterid und Doxazosin die Beschwerden bei BPH stärker reduziert als beide Substanzen allein. Allerdings senkt nur die Behandlung mit Finasterid die Frequenz notwendig werdender urologischer Interventionen. Da jedoch die Reduktion des absoluten Risikos solcher Interventionen gering war, muß die Kombinationstherapie die Ausnahme bleiben, auch unter dem Gesichtspunkt, kombinierte UAW zu vermeiden und wegen der hohen Kosten bei dieser häufigen Erkrankung.

Literatur

1. AMB 1998, 32, 23.
2. AMB 1995, 29, 75.
3. McConnell, J.D., et al. (MTOPS = Medical Therapy Of Prostatic Symptoms): N. Engl. J. Med. 2003, 349, 2387.
4. Vaughan, E.D.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 2449.
5. Thompson, I.M., et al. (PCPT = Prostate Cancer Prevention Trial): N. Engl. J. Med. 2003, 349, 215.
6. AMB 2003, 37, 66.
7. AMB 1993, 27, 6.

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Die Therapie des krankhaften Schwitzens ist schwierig und häufig unbefriedigend. Ein aktueller Übersichtsartikel aus der Hyperhidrosis-Ambulanz der Dermatologischen Universitätsklinik Zürich befaßt sich diesem Thema und liegt dieser Darstellung zu Grunde (4).

Zunächst ist ärztlicherseits zu klären, ob eine sekundäre Hyperhidrosis vorliegt und somit eine kausale Therapie möglich ist: endokrine Erkrankungen (z.B. Hyperthyreose, Phäochromozytom, Karzinoid, Diabetes mellitus), hormonelle Umstellungen (z.B. Menopause, Schwangerschaft), neurologische Erkrankungen (z.B. degenerative Veränderungen des Rückenmarks) oder ein Malignom. Weiterhin sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen, da viele Wirkstoffe zu einer vermehrten Schweißabsonderung führen (s. Tab. 1). Hier sollten Auslaßversuche Klärung und eventuell Heilung bringen.

Die primäre Form der Hyperhidrose hat ein typisches körperliches Verteilungsmuster. Die Patienten schwitzen besonders stark an den Handinnenflächen, an den Füßen, unter den Achseln, im Gesicht oder auf der Kopfhaut, oft verbunden mit starker Gesichtsrötung. Das Schwitzen tritt überwiegend bei emotionalem Streß auf, z.B. bei Vorstellungsgesprächen, Vorträgen, Rendezvous etc. und verunsichert die Betroffenen stark.

Der normale Wasserverlust durch Schwitzen beträgt im Mittel 500 ml/d. Patienten mit extremer Hyperhidrosis können dagegen mehrere Liter/d verlieren. Die ekkrinen Schweißdrüsen werden durch den Sympathikus versorgt; die zentralnervösen Zentren liegen im Hypothalamus und im limbischen System. Die synaptische Transmittersubstanz ist Acetylcholin.

Die Therapie der emotional getriggerten Hyperhidrosis ist schwierig. In Einzelfällen kann gegen starke Aufgeregtheit autogenes Training, Biofeedback oder auch eine Psychotherapie hilfreich sein. Hausmittel wie Salbei-Tee oder Homöopathika oder Akupunktur können unterstützend eingesetzt werden; die Datenlage über deren Wirksamkeit ist jedoch völlig unzureichend. Die systemische medikamentöse Therapie der Hyperhidrosis ist wegen der möglichen Nebenwirkungen der in Frage kommenden Pharmaka (Tranquilizer, Anticholinergika, Betablocker, einzelne Antidepressiva) problematisch. Die Dämpfung der Sympathikus-Wirkungen durch Betarezeptoren-Blocker, z.B. Propranolol, besonders vor wichtigen Auftritten oder Prüfungssituationen, kann das Schwitzen deutlich reduzieren. Allerdings sollte beachtet werden, daß einige Betablocker selbst eine Hyperhidrosis verursachen können. Clonidin als Dauertherapie scheint zumindest bei einigen Patienten ein wirksames Mittel zu sein (5). Größere klinische Studien fehlen jedoch.

Aluminiumchlorid-haltige Externa (Konzentration 20%) werden axillär (als Roll-on-Stift) oder auch palmar/plantar angewendet. Die Lösung wird nach den Empfehlungen der Zürcher Dermatologen vier Wochen lang jeweils abends vor dem Zubettgehen auf die trockene Haut aufgetragen. Danach nur noch 1-2 mal wöchentlich. Die Wirkung wird auf eine Blockierung der Schweißdrüsenausgänge zurückgeführt. Über 80% der Patienten haben in einer Serie so eine deutliche Besserung erfahren (6). Allerdings erleiden bis zu 50% der Patienten Irritationen der Haut; auch werden dauerhafte Effekte angezweifelt (3).

Bei der Iontophorese werden Hände oder Füße täglich 20 Minuten auf einer Metallplatte in Wasser gebadet während ein Gleichstrom (20 mA) durch das Wasserbad fließt. Nach einer Initialtherapie von zwei Wochen nimmt die Schweißbildung deutlich ab und soll nach jeder Behandlung 3-4 Tage anhalten. Diese einfache und sehr effektive Methode kann zu Hause von den Patienten angewendet werden (7).

Als relativ neue Therapie ist die Injektion von Botulinus-Toxin (BTX) zu nennen (8). Intradermal eingebrachtes BTX (6-12 Einstichspunkte pro Axillla oder etwa 25 Einstiche pro Handfläche) blockiert irreversibel die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin („Chemodenervierung“) und reduziert die Schweißmenge um 70-90%. Allerdings wird die Wirkung durch neu einsprießende Nervenenden während der folgenden 6-9 Monate abgeschwächt, und BTX muß dann erneut injiziert werden. Die genauen Injektionspunkte können durch Anwendung der Jod-Stärke-Reaktion oder der Minorschen Schweißprobe (Violettfärbung der schwitzenden Hautareale) markiert werden. In der Achselhöhle soll das BTX-Verfahren gut toleriert werden; zur Behandlung der Handflächen wird eine Leitungsanästhesie empfohlen. Bei streng intradermaler Injektion sind keine systemischen Wirkungen zu erwarten. Trotzdem wird empfohlen das BTX nicht bei Patienten mit schweren neuromuskulären Erkrankungen anzuwenden (z.B. Myasthenia gravis).

Als chirurgische Behandlungsmethoden kommen die axilläre Schweißdrüsenextraktion oder Liposuktion und die endoskopische thorakale Sympathektomie (ETS) in Frage. Als großer Vorteil dieser Methoden wird die definitive Lösung des Problems genannt; nachteilig sind die möglichen Komplikationen, wie Infektion oder auch neurologische Ausfälle. In den USA und in Fernost gibt es Chirurgen, die sich nur auf die endoskopische Sympathektomie spezialisiert haben. Als Nachteil dieser Methode wird eine kompensatorische Hyperhidrose der nicht denervierten Gebiete bei bis zu 70% der Patienten genannt.

Fazit: Zur Behandlung der primären Hyperhidrose bieten sich mehrere Therapieformen an: medikamentöse, physikalische und operative. Die Auswahl der am besten geeigneten Methode richtet sich nach dem körperlichen Verteilungsmuster der übermäßigen Schweißabsonderung, den Triggermechanismen und nach dem Leidensdruck des Betroffenen. Versagen die wichtigsten nicht invasiven Methoden (Iontophorese, Aluminiumchlorid-Externa) kann neuerdings in Fachambulanzen auch mit gutem Erfolg Botulinus-Toxin s.c. injiziert werden.

Literatur

1. Deutsches Forum für Hyperhidrose: www.insideweb.com/mbs.cgi/mb826456
2. Hyperhidrose Hilfe:www.schweiss-problem.de
3. Hyperhidrosis Clinic USA: www.camelot.hiwd.net/customers/hcu/default.html
4. Kreyden, O.P., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 2000, 130, 1084.
5. Feder, R.: J. Clin. Psychiatry 1995, 56, 35.
6. Hilbrans, J., et al.: Akt. Dermatol. 1994, 20, 303.
7. Raulin, C.: Hautarzt 1988, 39, 504.
8. Heckmann, M., et al.: Dt. Ärztebl. 2000, 97, B 2415.
9. Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hrsg.: Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.. Urban & Fischer, München, Jena 1999.
10. Vom Verdacht zur Diagnose. ABC der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. A.T.I. Arzneimittelinformationen Berlin GmbH u. Co. KG. 1998. S. 413.

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Etwa 9000 Patienten wurden dem Doxazosin-Arm zugelost und erhielten den Alpha-Blocker in einer Dosierung von 2, 4 oder 8 mg/d. Der Zielblutdruck sollte unter 140/90 mmHg liegen. Wenn die Monotherapie hierfür nicht ausreichend war, wurde mit zuvor definierten Kombinationspartnern (Atenolol, Reserpin, Clonidin, Hydralazin) eine eskalierende Kombinationsbehandlung durchgeführt.

Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 3,3 Jahren wurde der Doxazosin-Arm abgebrochen, weil im Vergleich zur Diuretika-Gruppe vermehrt sekundäre Endpunkte eingetreten waren. Dabei handelte es sich vor allem um die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (8,1% vs. 4,4%; Relatives Risiko = RR: 2,04). Aber auch Schlaganfälle (RR: 1,19), Angina pectoris (RR: 1,16) und notwendige koronare Revaskularisationen (RR: 1,15) waren signifikant häufiger. Insgesamt war das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, um 25% erhöht. Diese Beobachtung war konstant in allen untersuchten Subgruppen (Alter über oder unter 65 Jahre, farbige oder weiße Patienten, Diabetiker oder Nicht-Diabetiker). Der primäre Endpunkt Tod blieb unbeeinflußt (RR: 1,03). Da die demographischen und klinischen Parameter in beiden Gruppen gleich waren, wird nun angenommen, daß das häufigere Auftreten von Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Ereignissen bei hypertensiven Patienten mit der Substanz Doxazosin in ursächlichem Zusammenhang steht.

Zudem ist erwähnenswert, daß die Blutdruckeinstellung mit Doxazosin etwas ungünstiger war. So wurde der mittlere systolische Blutdruck nach 3 Jahren um 2 mmHg höher gemessen als in der Referenzgruppe mit Chlortalidon (138/78 mmHg vs. 136/78 mmHg). Die Senkung des Blutdrucks unter den Zielwert gelang zudem bei 58% der Patienten nur mit der höchst möglichen Doxazosin-Dosis (8 mg/d) und bei 44% auch nur mit einem oder zwei weiteren Kombinationspartnern (29% Atenolol, 5% Reserpin, 14% Clonidin, 10% Hydralazin). Die korrespondierenden Daten für Chlortalidon waren: Maximaldosis (25 mg/d) bei 53% und Kombinationstherapie bei 37% erforderlich.

Fazit: Doxazosin ist als Erst-Stufen-Antihypertensivum nicht effektiver, tendenziell sogar etwas schwächer wirksam als die Standardtherapie mit einem Thiazid-Diuretikum. Zudem führt Doxazosin offenbar häufiger zur Herzinsuffizienz oder verhindert nicht im selben Maße wie ein Chlortalidon die Entwicklung einer Herzinsuffizienz oder anderer kardiovaskulärer Ereignisse. Ob die etwas stärkere systolische Blutdrucksenkung um 2 mmHg durch Chlortalidon in der ALLHAT-Studie alleine diesen Unterschied erklärt, ist mehr als fraglich. Vermutlich spielen auch hämodynamische und neurohumorale Veränderungen eine Rolle.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 1999. Springer Berlin, Heidelberg 2000.
2. ALLHAT Trialists (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2000, 283, 1967.

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1. Rhabdomyolyse bei Kombination von Ciprofibrat und Ibuprofen (Brit. Med. J. 1997, 314, 1593)
Ein 29jähriger Asiate mit schwerer Hyperlipidämie wurde mit zunächst 100 mg, später mit 200 mg Ciprofibrat/d behandelt. Sechs Monate nach Behandlungsbeginn nahm er wegen eines schmerzhaften Fußes 200 mg und einige Tage später 400 mg/d eines freiverkäuflichen Ibuprofen-Präparates ein. Kurz danach trat rötlicher Urin auf, und er hatte ein steifes Gefühl im ganzen Körper. Es entwickelte sich eine hochgradige Niereninsuffizienz (Kreatinin 647 mmol/l, Kalium 6,2 mmol/I) bei starker Erhöhung der Kreatinkinase im Blut. Nach Absetzen von Ibuprofen normalisierte sich die Nierenfunktion. Ciprofibrat wie auch andere Fibrate können zur Rhabdomyolyse und zur Niereninsuffizienz führen. Die Dosis von 200 mg/d war überhöht. Durch Zugaben von Ibuprofen wurde offenbar Ciprofibrat aus seiner Eiweißbindung verdrängt, wodurch die schwere Nebenwirkung des Ciprofibrats ausgelöst wurde. Diese Fallmitteilung ist wichtig, da Fibrate und Ibuprofen häufig verwendete Medikamente sind.
2. Nervus-opticus-Schädigung durch Protonenpumpen-Hemmer (Brit. Med. J. 1997, 314, 1805)
Nach intravenöser Gabe von Omeprazol (Antra, Gastroloc) wurde über Sehstörungen berichtet. P.S. Schönhöfer und B. Werner aus Bremen und Magdeburg berichten über zwei Fälle von Sehstörungen infolge einer vorderen ischämischen Optikusneuropathie bei Patienten, die wegen Magenulzera 20 bis 40 mg Omeprazol/d fünf bzw. sechs Wochen lang oral eingenommen hatten. Nach Absetzen von Omeprazol waren die mit einem mäßigen Visusverlust und Gesichtsfelddefekten einhergehenden Störungen nicht reversibel. Ein ähnlicher Fall soll kürzlich nach Einnahme von Pantoprazol beobachtet worden sein. Tierexperimentelle Studien an Hunden mit Lansoprazol zeigten ebenfalls irreversible ischämische Schäden am Nervus opticus. Die Autoren vermuten, daß der Effekt nicht über eine Hemmung von Protonenpumpen, sondern über eine Hemmung einer Natrium-Proton-ATPase im ZNS mit konsekutiver Vasokonstriktion und Ischämie zurückzuführen ist. Obwohl es sich offenbar um eine seltene Nebenwirkung handelt, sollten mit Protonenpumpen-Hemmern behandelte Patienten aufgefordert werden, im Falle von Sehstörungen sofort das Medikament abzusetzen und einen Augenarzt aufzusuchen.

3. Halluzinatorische Psychose unter Doxazosin (Brit. Med. J. 1997, 314,1869)
Doxazosin (Cardular, Diblocin) ist ein Alpharezeptoren-Blocker, der in letzter Zeit häufig als Antihypertensivum eingesetzt wird. Er ist chemisch verwandt mit Prazosin (Adversuten, duramipress, Eurex, Minipress, Prazosin ratiopharm), nach dessen Einnahme Depressionen und Halluzinationen berichtet wurden. Eine 71 jährige Frau mit Typ-2-Diabetes mellitus und Hypertonie nahm schon seit längerer Zeit Nizatidin (Gastrax, Nizax LiIIy) und Nitrazepam (Dormalon, Dormo-Puren, Eatan, Novanox, Radedorm) ein, seit einiger Zeit zusätzlich auch 8 mg/d Doxazosin. Ein bis zwei Wochen nach Verdoppelung der Dosis auf 16 mg hatten die Patienten akustische Halluzinationen und paranoide Vorstellungen. Wegen des Verdachts, daß Doxazosin das auslösende Medikament war, wurde die Dosis zunächst auf 4 mg reduziert und dann abgesetzt, worauf die psychotische Symptomatik völlig verschwand. Eine solche Nebenwirkung von Doxazosin wurde bisher noch nicht mitgeteilt. Dem britischen Committee on Safety of Medicines liegen jedoch andere Meldungen über Nebenwirkungen von Doxazosin im psychiatrischen Bereich vor, wie Depression, Agitation, Aggression und Depersonalisation. Auch diese Nebenwirkungen sollten bekannt sein. Sie treten offenbar bei besonders hoher Dosierung von Doxazosin auf.

4. Simvastatin und Impotenz (Brit. Med. J. 1997, 315, 31)
Simvastatin (Denan, Zocor) ist eine wirksame Hemmsubstanz der Cholesterinsynthese. G. Jackson aus London berichtet über fünf Männer mit koronarer Herzerkrankung, die innerhalb einer Woche nach Beginn einer Therapie mit 10 oder 20 mg Simvastatin/d starke Müdigkeit, Antriebslosigkeit und eine komplette Impotenz entwickelten. Eine Woche nach Absetzen von Simvastatin war die Sexualfunktion wieder normal. Bei zwei Patienten, bei denen eine Re-Exposition mit Simvastatin versucht wurde, trat die Impotenz erneut auf. Nach Einnahme eines anderen Cholesterinsenkers (Fluvastatin: Cranoc, Locol) bei vier Patienten und Fenofibrat (durafenat, Fenofibrat ratiopharm, Lipanthyl, Lipidil, Normalip) bei einem Patienten trat die Impotenz nicht auf. Diese Nebenwirkung von Simvastatin ist wenig bekannt. Sie scheint spezifisch für dieses Medikament zu sein, wenn auch selten aufzutreten. Das Australische „Adverse Drug Reactions Committee“ hat 42 Fälle von Impotenz nach Simvastatin-Einnahme registriert. Das Symptom trat zwischen 48 Stunden und 27 Monaten nach Beginn der Therapie auf. In den meisten Fällen war Simvastatin das einzige eingenommene Medikament, so daß eine Arzneimittelwechselwirkung als Mechanismus unwahrscheinlich ist Es ist wichtig, auf diese Nebenwirkung zu achten. Bei Umsetzen auf ein anderes „Statin“ tritt diese Wirkung offenbar nicht auf.

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