Behandlung von Schlaflosigkeit im Alter

Zusammenfassung: Schlaflosigkeit (Insomnie) ist im Alter ein sehr häufiges Problem, und gerade ältere Menschen werden deswegen vorwiegend medikamentös behandelt. Nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen, wie z.B. kognitive Verhaltenstherapie, sind ebenfalls wirksam, werden aber wenig genutzt. Typische „Schlafmittel“ (meist Agonisten des Benzodiazepinrezeptors) und andere sedierende Pharmaka sollten bei alten Menschen wegen des ungünstigen Verhältnisses von Nutzen und Risiken prinzipiell sehr zurückhaltend eingesetzt werden, d.h. nach Prüfung, ob eine medikamentöse Behandlung die beste Wahl ist, und wenn ja, dann zeitlich begrenzt. Erscheint die Verordnung eines Schlafmittels indiziert, müssen die Betroffenen über Dosierung, Wirkungen sowie potenzielle Neben-, Wechsel- und Nachwirkungen gut aufgeklärt werden. Dazu gehört auch die Information über die zeitliche Begrenzung der Therapie… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Melatonin – ein Schlafmittel für Ältere? 2008, 42, 96

Melatonin gegen Schlafstörungen? 2006, 40, 37

Ist Plazebo wirkungslos? 2001, 35, 55b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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In Deutschland sterben jährlich etwa 90000-140000 Menschen an den Folgen des Tabakkonsums; weltweit sind es nach WHO-Angaben 4 Millionen, und unzählige leiden an den quälenden Symptomen der klassischen Raucherkrankheiten (2). Während in Deutschland bei Männern der Anteil der Raucher in den vergangenen Jahren gesunken ist (auf 35%), steigt die Quote bei den Frauen stetig an (auf 21%). Besonders besorgniserregend ist, daß trotz aller Aufklärungsmaßnahmen immer mehr Jugendliche rauchen. Heute geben 46% der jungen Männer und 39% der jungen Frauen an, Raucher/innen zu sein. Dies verwundert nicht angesichts der Tatsache, daß die Tabakindustrie weiterhin starke direkte und indirekte Werbung betreibt und wie im Film „Titanic“ z.B. über 150 Raucherszenen plazieren konnte, ein Film, in dem sich beide Helden ihren jungen Fans als Kettenraucher präsentieren (3). Die gesundheitlichen und ökonomischen Folgen des Rauchens sind nicht nur für die Raucher selbst, sondern auch für ihre Umgebung und für die Gesellschaft katastrophal. Es muß daher eines der obersten gesundheitspolitischen Ziele sein, möglichst viele Raucher zur Entwöhnung zu bringen und möglichst wenige Jugendliche zu Rauchern werden zu lassen.

Entwöhnungsversuche und Entzugssyndrom: 70-85% aller US-amerikanischen Zigarettenraucher möchten mit dem Rauchen aufhören; in Deutschland sind es dagegen nur 40% (4). Dies muß wohl als Indiz dafür gewertet werden, daß die Ächtung der Raucher in öffentlichen Räumen, wie dies in den USA üblich ist, doch zu einem Umdenken der Raucher führt.

Ein entwöhnungswilliger Raucher versucht in der Regel mehrfach, von der Droge Nikotin loszukommen. Die Wahrscheinlichkeit, daß der spontane Entwöhnungsversuch ohne Unterstützung durch Dritte oder durch Medikamente in dauerhafte Abstinenz übergeht, beträgt nur etwa 5%. Von den Ex-Rauchern, die dauerhaft abstinent bleiben, haben weniger als 25% dieses Ziel beim ersten Versuch erreicht. Man darf jedoch nicht locker lassen, denn schließlich erreichen doch 45% der entwöhnungswilligen Raucher irgendwann das Ziel, vom Rauchen loszukommen (5). Die Gefahr des Rückfalls ist in den ersten Tagen des Entzugs am größten. Schon ein einziger Zug an einer Zigarette bedeutet zumeist den kompletten Rückfall. Als wichtigster Grund für den frühen Rückfall werden die Entzugsbeschwerden angesehen. Das Nikotinentzug-Syndrom beginnt nach wenigen Stunden Abstinenz und hält bis zu 4 Wochen an. Die Symptome sind nach 1-2 Tagen am stärksten: Angst, Unruhe, Nervosität, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Tachykardie, Konzentrationsschwäche, depressive Verstimmung, Appetitsteigerung und Schlafstörungen. Die körperliche Abhängigkeit vom Nikotin ist relativ rasch zu überwinden; die psychische Abhängigkeit kann Jahre anhalten. Ein weiteres großes Problem der Nikotinentwöhnung und ein häufig genannter Grund für Rückfälle ist die Gewichtszunahme; sie beträgt durchschnittlich 3-5 kg im ersten Jahr.

Welche Hilfestellungen können geleistet werden? Es wird als Pflicht des Arztes angesehen, seine rauchenden Patienten auf die Konsequenzen des Rauchens hinzuweisen und sie zu motivieren, Nichtraucher zu werden. Umfragen unter Rauchern ergaben jedoch, daß nur etwa die Hälfte der Raucher sich erinnern kann, je von ihrem Arzt auf ihre Rauchgewohnheiten angesprochen worden zu sein. Dabei könnten gerade die Ärzte eine Schlüsselrolle bei der Bekämpfung des Rauchens einnehmen. Schließlich haben zwei Drittel der Raucher mindestens einmal im Jahr Kontakt mit einem Arzt oder Zahnarzt, und die meisten Ex-Raucher geben an, daß die Aufforderung ihres Arztes, nun endlich mit dem Rauchen aufzuhören, für sie eine ganz entscheidende Motivation war.

Nach dem US-amerikanischen Krebsinstitut (ACI) kann jeder Hausarzt ein einfaches Programm durchführen, das als „4A-Intervention“ bekannt ist: Ask/Advise/Assist/Arrange (Fragen Sie bei der Visite nach den Rauchgewohnheiten! Weisen Sie den Patienten unmißverständlich an, mit dem Rauchen aufzuhören! Bieten Sie psychologische Unterstützung bei der Entwöhnung an und klären Sie über pharmakologische Hilfen auf! Vereinbaren Sie Folgevisiten zur Erfolgskontrolle oder rufen Sie die Patienten zu Hause an!).

Die nordamerikanische Federal Agency for Health Care Policy and Research (FAHCPR) hat 1996 gemeinsam mit der Fachgesellschaft für Psychiatrie Richtlinien für alle Mitarbeiter im Gesundheitswesen erarbeitet (1). Die Hausärzte spielen in diesen Empfehlungen eine zentrale Rolle. Ihnen wird ein Vorgehen nach der 4A-Intervention empfohlen. Wenn ein Raucher entwöhnen will, soll ein bestimmter Tag vereinbart werden. Der Raucher soll ermutigt werden, eine Nikotinersatz-Therapie durchzuführen, da dies die Erfolgsrate erhöht. Es sollten Informations- und Selbsthilfematerialien zur Verfügung gestellt werden. Im Verlauf der Entwöhnung muß der Kontakt vom Arzt durch zuvor abgesprochene Telefonate und Folgevisiten gehalten werden; in der ersten Zeit wöchentlich. Dabei ist Fingerspitzengefühl nötig, denn bei zu plumpem Nachsetzen kann das Vertrauen des Patienten verloren gehen (6). Bei Patienten, die schon häufiger eine Entwöhnung abgebrochen haben, kann die Konsultation eines Spezialisten oder einer Spezialklinik sinnvoll sein. Nichtraucher-Kurse, die häufig von den Krankenkassen angeboten werden, führen zu Ein-Jahres-Abstinenz-Raten von 15% und mehr und sind besonders bei wiederholten Rückfällen zu empfehlen. Es gibt weitere vielfältige Angebote, deren Wert leider nicht immer klar ist. Hilfreich ist eine Kontaktaufnahme mit der zuständigen Krankenkasse, der Deutschen Krebshilfe oder der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, die sich sehr für das Nichtrauchen engagieren und auch Informationsmaterial zur Verfügung stellen (s. Tab. 1).

Pharmakotherapie: Die Pharmakotherapie wird heute in zwei Kategorien unterteilt: Nikotinersatz-Therapie und Nicht-Nikotin-Therapie.

Nikotinersatz-Therapie: Eine Zigarette enthält im Durchschnitt 6-11 mg Nikotin; davon werden 1-3 mg resorbiert. Ein Raucher, der pro Tag eine Packung raucht, nimmt also etwa 20-40 mg Nikotin/d auf. Nach Inhalation des Zigarettenrauchs steigt die arterielle Nikotinkonzentration in wenigen Sekunden an. Die Plasma-Halbwertszeit des Nikotins beträgt 2 Stunden (7). Schon nach wenigen Stunden Nikotinkarenz treten die typischen Entzugserscheinungen auf. In diesen ersten Stunden und Tagen werden die meisten Raucher wegen der Entzugsbeschwerden wieder rückfällig. Es liegt daher nahe, die Entzugssymptomatik durch Nikotinzufuhr über andere – leichter kontrollierbare – Wege aufzufangen („Nikotinersatz-Therapie“). In der rauchfreien Zeit können die Raucher dann lernen, wieder ohne Zigaretten zu leben und zu kommunizieren. Eine weitere Intention für die Nikotinersatz-Therapie war, daß viele Raucher das Nikotin als regelmäßiges Stimulans einsetzen. Durch den Nikotinersatz fallen sie beim Entzug nicht in ein psychisches Loch.

1984 wurde erstmals in den USA ein nikotinhaltiger Kaugummi zugelassen; 1991 kamen die Nikotinpflaster auf den Markt und mittlerweile gibt es auch einen Nasenspray und (in den USA) einen Inhaler (s. Tab. 2). Der Unterschied der verschiedenen Präparate besteht neben der Applikationsform in der Dosis und der Pharmakokinetik. Die Nikotinersatzmittel werden langsamer resorbiert als der Zigarettenrauch und wirken demnach nicht so rasch.

Das Nikotin im Kaugummi wird je nach Präparat unterschiedlich stark im Mund freigesetzt. Es kann davon ausgegangen werden, daß etwa 50% der Dosis über die Mundschleimhaut resorbiert wird (7). Durch die Einnahme saurer Getränke oder auch Kaffee kann die Resorption vermindert werden. Bei starken Rauchern sind daher pro Tag 10-15 Kaugummis à 4 mg oder 30 Kaugummis à 2 mg notwendig, um das Dosisäquivalent einer Packung Zigaretten (ca. 30 mg) zu erreichen (7).

Die Nikotinpflaster geben pro Stunde etwa 0,9 mg Nikotin ab, unabhängig vom Klebeort, vorausgesetzt er ist unbehaart. Der Körper wird dadurch kontinuierlich mit Nikotin aufgesättigt bis nach etwa 2-3 Tagen konstante Serumspiegel erreicht sind. Dieser Spiegel liegt in der Regel unter denen von Rauchern, die pro Tag eine Packung Zigaretten konsumieren. Daher sollte der Wechsel vom Rauchen auf ein Nikotinpflaster nicht abrupt erfolgen, sondern überlappend (7).

Der Nasenspray gibt etwa 0,5 mg Nikotin pro Hub ab. Ein Vorteil ist, daß hierbei, wie auch beim Rauchen, rasch wirksame Serumspiegel erreicht werden können. Nach 2 Hub kommt es bereits innerhalb weniger Minuten zu wirksamen Serumspiegeln. Daher wird der Spray als „Notfalltherapie“ empfohlen, wenn dem entziehenden Raucher ein starkes Bedürfnis nach einer Zigarette überkommt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Nikotinersatz-Therapie ist in vielen Studien nachgewiesen. Sie zeigen, daß sich durch den Nikotinersatz über ein Jahr Abstinenzraten zwischen 10-15% erzielen lassen (Plazebo 5%). Diese Beobachtungen haben dazu geführt, daß viele Nikotinpflaster und Kaugummis heute rezeptfrei erhältlich sind und in den USA in Supermärkten verkauft werden dürfen. Mit Begleitmaßnahmen, z.B. Nichtraucherkurse oder Gruppentherapie, läßt sich der langfristige Entwöhnungserfolg sogar auf bis zu 30% steigern (s. Tab. 3).

In einer Untersuchung aus einer Raucherklinik in London wurden alle 4 erhältlichen Nikotin-Systeme (Pflaster, Kaugummi, Spray, Inhaler) miteinander verglichen. Dabei stellte sich heraus, daß bei korrekter Anwendung die Erfolgsraten mit allen Systemen etwa gleich groß sind (8). Die Cochrane Collaboration kam 1999 nach Sichtung von insgesamt 94 randomisierten Studien mit unterschiedlichen Nikotinersatz-Systemen zu dem Schluß, daß alle verfügbaren Systeme als Teil einer Strategie zur Beendigung des Rauchens effektiv sind (9).

Zur Dosierung von Nikotinkaugummi wird empfohlen, für 2 gerauchte Zigaretten einen Kaugummi à 2 mg zu benutzen. Bei starken Rauchern (> 20 Zigaretten/d) sollte die 4 mg-Dosierung gewählt werden mit einem Kaugummi als Ersatz für 3-4 Zigaretten. Nach einem Monat wird die Dosis reduziert, wobei ein Kaugummi pro Woche weggelassen wird.

Für die Pflaster wird empfohlen, daß Raucher, die mehr als 10 Zigaretten/d rauchen, mit der höchsten Dosis eines Präparates beginnen sollten (z.B. 30 mg). Nach 4 Wochen wird die jeweils nächst niedrigere Dosis 2 Wochen lang eingesetzt. In Einzelfällen (z.B. stark Abhängige mit Rückfällen selbst bei Benutzen eines Nikotinersatz-Systems) können verschiedene Applikationsformen auch kombiniert werden. Insbesondere die Kombination Pflaster plus Kaugummi oder Spray bei akutem Rauchbedürfnis hat in einzelnen Untersuchungen die frühen Rückfälle vermindert. Die Behandlung mit Nikotinersatzmitteln sollte nicht wesentlich länger als 12 Wochen dauern, da der Nutzen einer noch längeren Therapie nicht nachgewiesen ist. Das Körpergewicht nimmt auch unter der Nikotinersatz-Therapie zu.

Bei der Anwendung von Nikotinersatz-Systemen während der Schwangerschaft können Risiken nicht ausgeschlossen. Trotzdem ist der Einsatz nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Abwägung zu empfehlen, wenn die Schwangere mehr als 10-15 Zigaretten/d raucht und andere, nicht-medikamentöse Interventionen erfolglos bleiben (10). Auch bei manifest Herz- und Gefäßkranken scheint die Nikotinersatz-Therapie sicher zu sein. In einer plazebokontrollierten Studie fand sich kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (11). Bei psychiatrischen Patienten ist starkes Rauchen sehr verbreitet und die Entwöhnung mit besonderen Problemen verbunden. Es gibt nur wenige Berichte über den Nutzen von Nikotinersatz bei diesen Patienten (1), aber auch mehrere Berichte über Überdosierungen. In einem Fall führte dies sogar zum Tode, nachdem sich ein psychotischer Patient 27 Nikotinpflaster zugleich aufgeklebt hatte (12).

In der Regel ist der Nikotinersatz eine sichere Therapie, obwohl bis zu 80% der Anwender über unerwünschte Wirkungen berichten (Tab. 5). Dabei ist jedoch oft schwer zwischen Entzugssymptomen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu unterscheiden. Alle Nikotinapplikationen bergen ein gewisses Abhängigkeitspotential, insbesondere die Systeme mit schneller Wirkstoffabgabe (Spray, Kaugummi). So nahmen in einer Untersuchung etwa 5% der Entwöhnungswilligen und 15-20% der Langzeit-Abstinenten Nikotinkaugummis länger als ein Jahr (13).

Andere Wirkstoffe: Zur Raucherentwöhnung werden neuerdings auch Antidepressiva eingesetzt. Als eine der Begründungen wird genannt, daß Nikotin von Rauchern als Stimulans und Antidepressivum verwendet wird und daß beim Nikotinentzug Depressionen auftreten. Kleinere Studien mit Substanzen wie Nortryptilin, Doxepin, Fluoxetin und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer kamen allerdings zu unterschiedlichen Ergebnissen.

Ein Nikotinantagonist (Mecamylamin) wurde in 2 kleinen Studien mit 48 und 80 Freiwilligen von einem Autor positiv getestet (Ein-Jahres-Abstinenzraten von bis zu 40%) und könnte, wenn sich diese Ergebnisse in großen Studien bestätigen, ein Therapeutikum werden (14). Bislang waren aber nur die Ergebnisse mit einer retardierten Form des Antidepressivums Bupropion (Zyban) so überzeugend, daß es in den USA vor 2 Jahren zur Raucherentwöhnung zugelassen wurde. Bupropion ist ein zentraler Hemmstoff der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin – nicht jedoch Serotonin. Es gilt als atypisches Antidepressivum und wird weder den trizyklischen Antidepressiva noch den Serotonin-Wiederaufnahme- oder MAO-Hemmern zugeordnet.

Laut Herstellerwerbung haben mittlerweile über 5 Millionen Amerikaner (unkontrollierte) Erfahrungen mit Bupropion zur Raucherentwöhnung. In Deutschland ist die Markteinführung von Bupropion für den Sommer dieses Jahres vorgesehen. Die Werbemaschinerie läuft schon, wie gewohnt lange zuvor, auf vollen Touren, um eine möglichst große Nachfrage zu schaffen. Sogar ein Nachrichtenmagazin titelte bereits mit der „Nichtraucherpille“ (3). Im Internet sind schon euphorische Selbsterfahrungsberichte nachzulesen, die sehr wahrscheinlich fingiert aber wegen ihrer Machart lesenswert sind (15). Der Tagestherapiepreis wird sicherlich, wie üblich bei dieser Indikation, im Bereich von 1-2 Packungen Zigaretten liegen. Es ist auch davon auszugehen, daß die Kosten wie beim Nikotinersatz nicht von der Krankenkasse übernommen werden.

In der ersten großen Bupropion-Studie aus der Mayo-Klinik (16) wurden 615 Freiwillige, die mindestens ein Jahr lang 15 Zigaretten/d geraucht hatten und aufhören wollten zu rauchen mit Plazebo oder Bupropion in 3 Dosierungen 7 Wochen lang behandelt. Die Medikamenteneinnahme wurde 8 Tage vor dem Entzugstermin begonnen, um zu diesem Zeitpunkt bereits ausreichende Wirkspiegel zu haben. Während der ersten Wochen fand eine ärztliche Begleitung gemäß der 4A-Regel statt. Zudem wurden allen Studienteilnehmern Broschüren der amerikanischen Krebsgesellschaft mit Strategien zum Nichtrauchen ausgehändigt. Nikotinersatzmittel waren nicht erlaubt. Die Probanden wurden ein Jahr lang nachbeobachtet; die Ergebnisse sind in Tab. 4 dargestellt. Zusammengefaßt zeigte sich, daß mit Bupropion in den Dosierungen 150 und 300 mg/d nahezu doppelt so viele Raucher zu Nichtrauchern wurden als mit Plazebo (23%).

Kritisch muß angemerkt werden, daß es sich hier um ein Momentergebnis zum Zeitpunkt 12 Monate handelte. Die Autoren erwähnen nicht, wie viele der Studienteilnehmer tatsächlich während des gesamten Jahres abstinent geblieben waren. Die höhere Abstinenzrate unter Bupropion war nur nach 6 Wochen, nicht aber nach einem Jahr mit einer geringeren Gewichtszunahme verbunden (Plazebo: + 5,5 kg; 300 mg Bupropion/d: + 4,5 kg).

Die höheren Dosierungen des Antidepressivums (300 mg/d) führten häufiger zu unerwünschten Wirkungen (Tab. 5). Ein Proband erlitt eine schwere Panikattacke, ein weiterer eine heftige allergische Reaktion mit Angioödem, Atemnot und petechialen Blutungen und ein Patient starb unter den Umständen eines Plötzlichen Herztods. Dabei liegt der Verdacht nahe, daß das Antidepressivum zu einer fatalen QT-Zeit-Verlängerung geführt haben könnte. Leider wird auf diesen Punkt weder von den Autoren noch von den Kommentatoren eingegangen. Die zweite Studie zu Bupropion erschien 2 Jahre später und war ähnlich konzipiert (17). Diesmal wurde jedoch auch ein Behandlungsarm mit Nikotin-Pflaster und einer mit Bupropion plus Pflaster mitgeführt. Die Ergebnisse sind in Tab. 4 zusammengefaßt. Es zeigten sich mit Bupropion ähnliche Ein-Jahres-Abstinenzraten wie in der ersten Studie (30,3%). Die Kombination Bupropion plus Nikotinpflaster schnitt noch etwas besser ab (35,5%). Die Rate der kontinuierlich über das gesamte Jahr Abstinenten lag jedoch deutlich niedriger (20-22%) und ist damit ähnlich wie in den Nikotinersatz-Studien. Wie in der ersten Studie war die Gewichtszunahme nur in den ersten Wochen geringer, danach verlor sich dieser Effekt wieder. Unerwünschte Wirkungen traten in der kombiniert behandelten Gruppe (Bupropion plus Pflaster) am häufigsten auf (Tab. 5). Außer einer schweren allergischen Reaktion unter Bupropion wurden keine lebensbedrohlichen Komplikationen mitgeteilt.

Bupropion ist nach den gegenwärtig vorliegenden Studien eine wirksame Therapie zur unterstützenden Raucherentwöhnung. Wenn ein Raucher von seinem Arzt nach der 4A-Regel betreut wird, hat er theoretisch eine Chance von 20%, mindestens ein Jahr lang kontinuierlich abstinent zu bleiben. Bupropion ist offenbar wirksamer als Nikotinersatz allein, und die Kombination beider Mittel addiert sich möglicherweise in ihren Effekten. Vor einer generellen Empfehlung von Bupropion müssen jedoch mehr Daten zur Sicherheit vorliegen. Schwere allergische Reaktionen können auftreten und möglicherweise auch fatale Veränderungen der kardialen Reizleitung. Daher ist zumindest bei herzkranken Rauchern große Vorsicht geboten. Kontraindikationen für Bupropion sind Anfallsleiden, Eßstörungen (Bulimie, Anorexie) und instabile somatische oder psychiatrische Erkrankungen.

Abschließende Überlegungen: Rauchen muß als Sucht mit verheerenden Folgen für die Gesundheit von allen Mitarbeitern im Gesundheitswesen aktiv und durch persönliches Vorbild bekämpft werden (25% der deutschen Ärzte rauchen). Ärzte sind im Besonderen dazu verpflichtet und auch geeignet, gegen das Rauchen vorzugehen. Die Rechnung ist einfach: wenn ein Hausarzt pro Jahr 10% seiner rauchenden Patienten zum Aufhören bewegen könnte, würden pro Jahr etwa 10 Nichtraucher resultieren. Wenn 10000 Hausärzte dies tun, gäbe es pro Jahr 100000 Raucher weniger. Schon nach wenigen Jahren würde ein deutlicher Rückgang an Krankheiten und Todesfällen resultieren, die durch Rauchen bedingt sind. Mit keiner anderen ärztlichen Intervention läßt sich ein so großer Nutzen mit einem verhältnismäßig geringen Aufwand erzielen (geschätzte Kosten 2000 DM/Patient). Warum aber ist – in Deutschland – die Gesellschaft und die Mehrheit der deutschen Ärzte so „lethargisch und ignorant“? Sind es die Erfahrungen mit den vielen vergeblichen Versuchen, einen Raucher zur Abstinenz zu bringen, oder wird Rauchen (noch) zu sehr als Ausdruck persönlicher Freiheit verstanden, in die man sich nur ungern einmischen möchte? Wahrscheinlich ist es schlicht nicht opportun, gegen diese Sucht vorzugehen, weil zu viele Systeme von der gegenwärtigen Situation profitieren und die Konsequenzen des Nichtrauchens gefürchtet werden: weniger Umsatz und längeres gesundes Leben.

Literatur

1. Smoking Cessation. A clinical Guidline. from the Federal Agency for Health Care Policy and Research: JAMA 1996, 275, 1270.
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