Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

The post Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012 appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität

Venöse Thromboembolien sind eine gefürchtete Komplikation bei Patienten, die im Krankenhaus behandelt werden (1). Es wird geschätzt, dass ohne medikamentöse Thromboseprophylaxe 10-20% der internistischen und 40-60% der Patienten nach größeren orthopädischen Eingriffen eine tiefe Beinvenenthrombose entwickeln (2). Bei beiden Patientengruppen kann diese Komplikation durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe vermindert werden (2, 3), bei chirurgischen Patienten darüber hinaus auch Lungenembolien und Todesfälle unterschiedlicher Ursachen (4). Eine Metaanalyse von fünf Studien ergab Hinweise, dass durch die medikamentöse Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten zwar die Zahl von Lungenembolien gesenkt werden kann, nicht aber die der Todesfälle (5). Trotz dieser nicht eindeutigen Datenlage empfehlen die meisten Richtlinien eine Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus (2, 6). In einer aktuellen Studie wurde nun der wichtigen Frage nachgegangen, ob durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten Todesfälle verringert werden (7).

Hierzu wurden multizentrisch 8.307 internistisch kranke Patienten in zwei Gruppen randomisiert und doppeltblind prospektiv mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (40 mg/d s.c.) plus Kompressionstrümpfen bzw. mit Plazebo plus Kompressionsstrümpfen 10 ± 4 Tage lang behandelt. Die Patienten waren 40 Jahre oder älter und lebten in China, Indien, Korea, Malaysia, Mexiko, den Philippinen und Tunesien. Sie litten an dekompensierter Herzinsuffizienz, schweren systemischen Infektionen aber auch Krebserkrankungen. Der primäre Endpunkt der Studie war Tod während 30 Tagen nach Beginn der Teilnahme. Der primäre Sicherheitsendpunkt der Intervention war das Auftreten großer Blutungen während der Behandlung bis zu 48 Stunden danach.

Die Letalität innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Intervention war 4,9% in der Enoxaparin- und 4,8% in der Plazebo-Gruppe (Risiko-Ratio = RR: 1,0; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,8-1,2; p = 0,83). Große Blutungen traten bei 0,4% der Patienten in der Enoxaparin- und bei 0,3% in der Plazebo-Gruppe auf (RR: 1,4; CI: 0,7-3,1; p = 0,35). Durch Enoxaparin konnte also die Letalität bei diesen akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht gesenkt werden.

Die Studie hat allerdings einen Schwachpunkt. Die Teilnehmerzahl wurde auf eine erwartete Letalität von 7% berechnet. Tatsächlich betrug sie aber nur 5%. Dadurch verringerte sich die „statistische Power” auf nur noch 77%, um eine 25%ige Reduktion der Letalität durch die Intervention zu entdecken. Allerdings war die Letalität an den Tagen 14, 30 und 90 in beiden Gruppen gleich hoch, was doch dafür spricht, dass das niedermolekulare Heparin die Gesamtletalität nicht beeinflusst hat. Tatsächlich konnten nur ein Todesfall in der Kontroll- und zwei in der Enoxaparin-Gruppe auf eine Lungenembolie zurückgeführt werden. Möglicherweise werden durch Heparin bei internistischen Patienten nicht so sehr Lungenembolien, sondern eher Myokardinfarkte verhindert. Dies könnte den Vorteil von Heparin in anderen Studien erklären (4). Unterschiede in der Inzidenz von Lungenembolien zwischen Asiaten und Europäern könnten ebenfalls theoretisch zu diesem Ergebnis beigetragen haben, obwohl in neueren Untersuchungen kein großer Unterschied gefunden wurde (8, 9). Das Ziel dieser Studie war es allerdings nicht, zu widerlegen, dass Enoxaparin bei asymptomatischen tiefen Beinvenenthrombosen die Inzidenz von Lungenembolien verringert (3, 12). Ein möglicher positiver Effekt von Heparin bei diesen Patienten auf eventuelle spätere Komplikationen, z.B. postthrombotisches Syndrom oder thromboembolisch verursachte pulmonale Hypertonie, wurden in dieser Studie nicht untersucht.

Die Wirksamkeit des Tragens von Kompressionsstrümpfen allein zur Thromboseprophylaxe sollte nicht unterschätzt werden. In mehreren Studien wurden tiefe Beinvenenthrombosen auch bei chirurgischen Patienten mit moderatem Risiko für Thrombosen dadurch reduziert (10, 11).

Fazit: In dieser großen prospektiven plazebokontrollierten Studie (LIFENOX) konnten s.c. Injektionen des niedermolekularen Heparins Enoxaparin (zehn Tage lang je 40 mg/d) die 30-Tage-Letalität bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht senken.

Literatur

1. Anderson, F.A. Jr., et al.: Arch.Intern. Med. 1992, 152, 1660. 
2. Geerts, W.H., et al.:Chest 2008, 133 (6 Suppl.), 381S. 
3. Samama, M.M., et al. (MEDENOX = MEDical Patients with ENOXaparin):N. Engl. J. Med. 1999, 341, 793. 
4. Collins, R., et al.: N.Engl. J. Med. 1988, 318, 1162. 
5. Dentali, F., et al.: Ann.Intern. Med. 2007, 146,278. 
6. Nicolaides, A.N., et al.:Int. Angiol. 2006, 25, 101. 
7. Kakkar, A.K., et al. (LIFENOX = Study to evaluate the mortalityreduction of Enoxaparin in hospitalized acutely Ill medical receivingENOXaparin): N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2463. 
8. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian Registryin Thrombosis): J.Thromb. Haemost. 2005, 3, 28. 
9. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian RegistryinThrombosis):Haematologica 2007, 92, 1194. 
10. Clagett, G.P., und Reisch, J.S.:Ann. Surg. 1988, 208, 227.
11. Sachdeva, A., et al.:Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 7, CD001484. 
12. Leizorovicz, A., etal. (PREVENT = PRospective EValuation of dalteparin Efficacyfor preveNtion of VTE in immobilized patients Trial): Circulation 2004, 110, 874. 

Schlagworte zum Artikel:

Beinvenenthrombose, Enoxaparin, Heparin, Kompressionsstrümpfe, LIFENOX-Studie, Lungenembolie, Thromboembolie, Thrombose, Thromboseprophylaxe,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert.  Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

*Beinvenenthrombose, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Enoxaparin, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Heparin, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Kompressionsstrümpfe, Wirksamkeit zur Thromboseprophylaxe *LIFENOX-Studie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität *Lungenembolie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thromboembolie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thrombose, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thromboseprophylaxe, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie

The post Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten mit hohem Risiko: Apixaban für einen Monat versus Enoxaparin für eine Woche

Apixaban (Eliquis^®) ist ein oraler, direkter Inhibitor von Faktor Xa. Er wurde zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven orthopädischen Operationen zugelassen. Wir haben kürzlich über die wahrscheinliche Indikationsausweitung zur Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern berichtet (1).

Grundlage der Zulassung von Apixaban waren drei ADVANCE-Studien, bei denen zweimal 2,5 mg/d Apixaban p.o. mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (Clexane^®) einmal 40 mg/d s.c. bzw. zweimal 30 mg/d bei orthopädischen Patienten verglichen wurde (2-4). Dabei zeigte sich eine Nicht-Unterlegenheit von Apixaban gegenüber Enoxaparin bei etwas weniger Blutungen.

Nun sollte in einer sehr aufwändigen Studie mit dem Akronym ADOPT eine Überlegenheiteiner längeren Einnahme von Apixaban (einen Monat lang) gegenüber einer Standardprophylaxe mit Enoxaparin nachgewiesen werden (5). Hierfür erhielten stationäre internistische Patienten mit hohem Thromboserisiko in einem Doppeltblind- und Doppelt-Dummy-Design entweder Apixaban (zweimal 2,5 mg/d p.o.) 30 Tage lang oder Enoxaparin (einmal 40 mg/d s.c.) für die Zeit des Krankenhausaufenthalts. Es handelte sich um Patienten mit manifester Herzinsuffizienz (39%), akuter pulmonaler Erkrankung (37%), Infektionen (22%), rheumatischer Erkrankung oder entzündlichen Darmerkrankungen mit mindestens einem weiteren Risikofaktor für Thrombosen: z.B. Alter ≥ 75 Jahre, anamnestische Thromboembolie, Krebserkrankung, BMI ≥ 30, moderate bis vollständige Immobilisation. Ausgeschlossen wurden u.a. Patienten mit einer GFR < 30 ml/min oder mit laufender dualer Plättchenhemmung.

Der primäre Effektivitäts-Endpunkt war zusammengesetzt aus: Tod in Folge einer Thromboembolie, jede Lungenembolie, jede symptomatische oder asymptomatische tiefe Venenthrombose. Hierfür sollte bei jedem Patienten nach 30 Tagen eine bilaterale Kompressions-Sonografie durchgeführt werden. Primäre Sicherheitsendpunkte waren größere Blutungen, alle Blutungen, Herzinfarkt, Schlaganfall u.a.

Ergebnisse: Insgesamt wurden in dreieinhalb Jahren 6.758 akut kranke Patienten an 302 Zentren eingeschlossen. Davon konnten nur 4.495 (2211 Apixaban, 2284 Enoxaparin) hinsichtlich des primären Endpunkts nach 30 Tagen evaluiert werden. Zu der hohen „Drop-out Rate” (33,5%; in beiden Gruppen etwa gleich hoch) kam es überwiegend dadurch, dass die vorgesehene Beinvenen-Sonografie gänzlich fehlte oder unzureichend war. Die basalen Risiken waren gleich verteilt (mittleres Alter 66,7 Jahre, 29,7% ≥ 75 Jahre, 50% Männer). Die mittlere Expositionszeit von Apixaban betrug 25 Tage, die von Enoxaparin 7,3 Tage. Nach 30 Tagen erreichten 2,71% in der Apixaban- und 3,06% in der Enoxaparin-Gruppe den primären zusammengesetzten Endpunkt (RR: 0,87; 95%-CI: 0,62-1,23; p = 0,44). Keiner der einzelnen klinischen oder ultrasonografischen Endpunkte trat in der Apixaban-Gruppe seltener auf als in der Enoxaparin-Gruppe. Dem gegenüber wurden unter der längeren Prophylaxe mit Apixaban signifikant häufiger schwerwiegende Blutungen beobachtet: 0,47% vs. 0,19% (RR: 2,58; CI: 1,02-7,24; p = 0,04). Auch waren die Blutungen insgesamt unter Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin häufiger (7,73% vs. 6,81%; RR: 1,13; CI: 0,95-1,34; p = 0,18). Alle übrigen untersuchten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen gleich häufig auf.

ADOPT ist eine reine Herstellerstudie. Die Autoren sind allesamt als Berater, durch Forschungsunterstützung oder auf andere Weise eng mit den Herstellern von Apixaban verbunden oder direkte Mitarbeiter von Bristol Myers Squibb.

Fazit: Bei akutkranken internistischen Risikopatienten treten Thrombosen unter einer entsprechenden Prophylaxe eher selten auf: Lungenembolien bei 0,2%, symptomatische Beinvenenthrombosen bei 0,5% und asymptomatische bei 2%. Eine 30-tägige Thromboseprophylaxe mit dem oralen Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban (zweimal 2,5 mg/d) ist nicht wirksamer als eine einwöchige Standardprophylaxe mit Enoxaparin (einmal 40 mg/d s.c.). Unter Apixaban traten jedoch mehr schwerwiegende Blutungen auf (0,47% vs. 0,15%). Daher besteht keine Veranlassung, Patienten, die niedermolekulares Heparin gut vertragen, mit dem viel teureren Apixaban zu behandeln.

Literatur

1. AMB 2011, 45,73. 
2. Lassen, M.R., et al. (ADVANCE-1 = Apixaban Doseorally Versus ANtiCoagulant withEnoxaparin 1): N.Engl. J. Med. 2009, 361, 594. 
3. Lassen, M.R., et al. (ADVANCE-2 = Apixaban Doseorally Versus ANtiCoagulation with injectable Enoxaparin2): Lancet 2010, 375, 807. 
4. Lassen, M.R., et al. (ADVANCE-3 = Apixaban Dosedorally Versus ANtiCoagulation with injectable Enoxaparinto prevent venous thromboembolism 3): N. Engl. J. Med. 2010, 363, 2487  . Vgl. AMB 2011, 45, 73. 
5. Goldhaber, S.Z., et al. (ADOPT = Apixaban Dosing to OptimizeProtection fromThrombosis): N. Engl. J. Med. 2011, online 2011. 

Schlagworte zum Artikel:

ADOPT-Studie, Antikoagulanzien, Apixaban, Beinvenenthrombose, Enoxaparin, Lungenembolie, Thromboembolie, Thrombose,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert.  Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

 Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten mit hohem Risiko

*ADOPT-Studie, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin *Antikoagulanzien, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin, ADOPT-Studie Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten mit hohem Risiko *Apixaban, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin, ADOPT-Studie Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten mit hohem Risiko*Beinvenenthrombose, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin, ADOPT-Studie *Enoxaparin, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin, ADOPT-Studie Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten mit hohem Risiko *Lungenembolie, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin, ADOPT-Studie *Thromboembolie, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin, ADOPT-Studie *Thrombose, Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, Apixaban vs. Enoxaparin, ADOPT-Studie

Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten mit hohem Risiko

The post Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten mit hohem Risiko: Apixaban für einen Monat versus Enoxaparin für eine Woche appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Wirkstoffe und Wirkweise: Bei den Hirudinen handelt es sich um einsträngige, 65 bis 66 Aminosäuren große Polypeptide mit einem Molekulargewicht um 7000 Dalton. Die rekombinanten Formen (r-Hirudine) der verschiedenen Hersteller unterscheiden sich strukturell jeweils an einzelnen Positionen im Molekül oder durch Koppelung an unterschiedliche Trägermoleküle (PEG-Hirudin). Hiruloge sind kleinere Eiweiße mit 17 bis 18 Aminosäuren, bei denen nur die thrombinbindende Sequenz des Hirudinmoleküls synthetisiert wird. Aus den jeweiligen Strukturdifferenzen ergeben sich geringe Unterschiede in der Pharmakokinetik und -dynamik.

Die entscheidende Wirkung der Hirudine besteht in einem direkten Thrombin-Antagonismus. Das bedeutet, daß Hirudine – im Gegensatz zu Heparinen – Thrombin unabhängig von plasmatischen Kofaktoren (wie AT III) inaktivieren. Hirudine binden auch an einer anderen Position an Thrombin als die Heparine. Dadurch ist auch eine Aktivitätsminderung von fibringebundenem Thrombin möglich. Hirudine sind damit im Gegensatz zu Heparinen in der Lage, auch die prokoagulatorische Wirkung von bestehenden GerinnseIn, etwa auf die Blutplättchen, zu hemmen.

Hirudine werden i.v. oder s.c. verarbreicht. Die i.v. Therapie wird in der Regel mit einem Bolus eingeleitet. Hirudine sind zu weniger als 10% an Plasmaeiweiße gebunden; neutralisierende Plasmafaktoren sind nicht bekannt. Daher besitzen sie eine lineare Pharmakokinetik mit vergleichsweise kurzen und dosisabhängigen HaIbwertszeiten (1-2 Stunden). Die Plasmakonzentrationen sind aus diesen Gründen im Vergleich zu Heparinen stabiler und die Steuerbarkeit besser. Hirudine kumulieren nicht in tieferen Kompartimenten. Sie werden ausschließlich renal metabolisiert und ausgeschieden. Von einer verabreichten Dosis werden im Urin ca. 45% wiedergefunden. 35% der Dosis werden nicht metabolisiert ausgeschieden. Damit hängt ihre Clearance linear von der Nierenfunktion ab. Bei Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten muß die Dosis reduziert werden. Eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz mit Kreatininkonzentrationen über 6 mg/dl wird als Kontraindikation für die Anwendung von Hirudinen genannt; andererseits können Dialysepatienten durchaus mit Hirudinen behandelt werden (s.u.).

Als spezifische Therapiekontrolle für Hirudin wird die Ecarin-Zeit genannt; allerdings hat sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) als praktikablere Meßmethode etabliert. Bei der aPTT werden 2- bis 3fache Verlängerungen der Basiszeiten angestrebt; bei höheren Dosierungen treten vermehrt Blutungskomplikationen auf.

Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen und Gegenmaßnahmen: Blutungen sind die häufigste unerwünschte Wirkung. Sie traten in den bislang durchgeführten klinischen Studien (ohne Thrombolyse) dosisabhängig in bis zu 22% auf (1). Davon waren immerhin bis zu 10% transfusionsbedürftig (2), und 0,2% waren intrakranielle Blutungen. Diese Raten liegen z.T. deutlich über denen von Heparin. Das therapeutische Fenster des Hirudins ist also enger als anfänglich durch die günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften angenommen wurde. Als besonders gefährlich und als nicht zu überschreiten wird eine mehr als 3fach verlängerte aPTT vom Hersteller (Hoechst Marion Roussel) genannt.

Ein Antidot gegen Hirudin, wie z.B. Protamin-HCI gegen Heparin, existiert bisher nicht. Bei bedrohlichen Überdosierungen kann Prothrombinkomplex oder azetyliertes Thrombin (selbst wirkungslos) infundiert werden, um Hirudin zu binden, oder es kann eine Elimination von Hirudin durch Hämodialyse/Hämofiltration mit High-Flux-Membranen erfolgen.

Häufig werden Antikörper gegen Hirudin gebildet, bei Patienten mit HIT Typ II sogar in über 40% der Fälle (3). Die Bedeutung dieser IgG-Antikörper ist unklar. In den beobachteten Fällen kam es nicht zu einer Wirkabschwächung des Hirudins, sondern tendenziell eher zu einer vermehrten antikoagulatorischen Wirkung mit der Notwendigkeit einer Dosisreduktion. Daher rät der Hersteller bei HIT-Il-Patienten zu häufigen aPTT-Kontrollen. Mit allergischen Hautreaktionen ist bei 4%, mit Fieber bei 7% und mit lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle bei 0,5% der Patienten zu rechnen (4). Einzelfallberichte existieren über anaphylaktische Schocks, Stridor; Bronchospasmus, Husten und Angioödem (Zunge, Larynx). Meist aber konnte ein eindeutiger Zusammenhang nicht bewiesen werden. Erfahrungen bei wiederholten bzw. Langzeitabgaben von Hirudin existieren z.Z. nicht.

Neben den üblichen Interaktionen mit anderen Antikoagulanzien und Thrombolytika ist besonders auf einen überadditiven Effekt bei der Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Azetylsalizylsäure (ASS) hinzuweisen. Als wichtige Kontraindikationen sind Schwangerschaft und Stillzeit zu nennen, da derzeit keine sicheren Daten über mögliche Schädigungen des Feten bzw. des Kindes vorliegen.

Dosierung: Prinzipiell ist die Dosierung an die aPTT anzupassen. Diese sollte wegen der Gefahr von Blutungen den 3fachen Normalwert nicht überschreiten. Ansonsten wird die Dosis nach dem Körpergewicht errechnet. Die i.v. Therapie ist in einen niedrigen (0,1 mg/kg/h), einen mittleren (0,15-0,2 mg/kg/h) und einen hohen (0,3-0,6 mg/kg/h) Dosisbereich einzuteilen, wobei die hohe Dosierung wegen der häufigeren Blutungskomplikationen kaum noch angewendet wird. Der Dauerinfusion geht jeweils ein Bolus voraus (0,2-0,4 mg/kg). Für die s.c. Thromboseprophylaxe mit Desidurin werden 2mal 15 mg/d empfohlen (7). In der HELVETICA-Studie wurden nach koronarer Ballondilatation 2mal 40 mg Hirudin s.c. verabreicht (5).

Kosten: Der offizielle Preis für 10 Flaschen Refludan à 50 mg beträgt laut Roter Liste 1670 DM, d.h., 1 mg Lepirudin kostet 3,30 DM. Hieraus ergeben sich Tagestherapiekosten für eine Antikoagulation bei einem 70 kg schweren Patienten bei mittlerer Dosis von über 800 DM. Im Vergleich hierzu würde eine entsprechende Antikoagulation bei konventionellem Heparin etwa 6 DM/d kosten, bei niedermolekularem Heparin etwa 100 DM/d (z.B. 120 mg/d Enoxaparin; 6) und bei Danaparoid etwa 60 DM/d.

Klinische Studien: HIT Typ II: Bei der HIT Typ II (s.a. AMB 1996, 30, 85) besteht ein Risiko für Kreuzreaktionen mit niedermolekularen Heparinen; daher sind alternative Antikoagulanzien notwendig. Cumarin-Derivate sind problematisch wegen initialer Hyperkoagulabilität und vermehrten Cumarin-Nekrosen. Danaparoid-Natrium war bislang in Deutschland die gängigste Alternative, wobei die größte Studie mit dieser Substanz nur 230 Patienten umfaßte. Immerhin wurden auch bei HIT Typ II in 10% der Fälle Kreuzallergien mit Danaparoid gefunden (s. AMB 1997, 31, 16). Weitere Nachteile von Danaparoid sind die unpraktikable Therapiekontrolle (Messung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität), die lange Halbwertszeit (8 h), das Fehlen eines Antidots und die fehlende Zulassung der Substanz in Deutschland. Hirudin ähnelt chemisch den Heparinen nicht; daher ist eine Kreuzreaktion kaum möglich. Die ersten Studien mit Hirudinen bei HIT Typ II zeigten zufriedenstellende Resultate, wobei die bislang größte Untersuchung allerdings nur 198 Patienten mit einer historischen Kontroll-Gruppe verglich (3). Die gewählte Infusionsgeschwindigkeit betrug 0,1 bis 0,2 mg/kg/h. Die aPTT sollte über 1,5fach erhöht sein. Immerhin konnte mit dieser Therapie die Letalität auf 8% (vormals 22%) und die Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen auf 18% (vormals 32%) gesenkt werden.

Zur Zeit sind Hirudin und Danaparoid-Natrium bei HIT Typ II Mittel der Wahl. Hirudin ist allerdings erheblich teurer als Danaparoid. Dafür ist bei Hirudin nicht mit einer Kreuzallergie zu rechnen, und auch die Steuerbarkeit ist besser. Da nur Hirudin in Deutschland eine Zulassung für die Indikation HIT Typ II besitzt, wird hier die Hauptindikation für Hirudine liegen.

Prophylaxe und Therapie venöser Thrombosen und Thromboembolien: In mehreren Untersuchungen wurden Hirudine und Heparine zur Thromboseprophylaxe verglichen. Die aktuellste ist eine schwedische Studie (7) mit über 2000 Patienten, in der die Wirksamkeit von 2mal 15 mg Desidurin/d s.c. mit 2mal 40 mg Enoxaparin/d s.c. zur Verhinderung thromboembolischer Komplikationen bei Hüftgelenkersatz verglichen wurde. Dabei wurden signifikant weniger proximale tiefe Beinvenenthrombosen in der Hirudin-Gruppe gefunden (4,5% vs. 7,5%). Lungenembolien und Todesfälle waren jedoch in beiden Gruppen gleich selten. Die breite Anwendung von Hirudinen zur Prophylaxe venöser Thrombosen ist in Anbetracht der erheblichen Mehrkosten daher nicht gerechtfertigt (s.a. AMB 1997, 31, 92b). Über die Behandlung von Lungenembolien mit Hirudinen gibt es derzeit kleine klinischen Studien.

Koronare Ischämiesyndrome. Instabile Angina pectoris: Die wichtigste Studie zur instabilen Angina pectoris ist OASIS (1). Es wurden über 900 Patienten mit instabiler Angina pectoris mit ASS und einem intravenösem Antikoagulans 72 Stunden lang behandelt: entweder mit aPTT-gesteuerter Vollheparinisierung oder mit Hirudin in niedriger Dosierung (0,2 mg/kg Bolus, gefolgt von 0,1 mg/kg/h als Infusion) oder mit Hirudin im mittleren Dosisbereich (0,4 mg/kg Bolus, gefolgt von 0,15 mg/kg/h als Infusion). In den Hirudin-Gruppen kam es innerhalb einer Woche zu signifikant weniger klinischen Ereignissen, besonders zu weniger Myokardinfarkten (2,3% vs. 4,9%, RR = 0,46). Nach dem Absetzen von Hirudin nahmen allerdings, besonders im mittleren Dosisbereich, die Ereignisse deutlich zu. Daher soll in der OASIS-Studie (10000 Patienten geplant) Hirudin im mittleren Dosisbereich 72 Stunden lang verabreicht und nachfolgend weiter oral mit Warfarin antikoaguliert werden. Als stärkste Konkurrenz zu den Antikoagulanzien bei instabilen koronaren Ischämiesyndromen sind jedoch die modernen Thrombozyten-Rezeptor-Antagonisten, z.B. Abciximab/c7E3 (ReoPro) oder Lamifiban (s.a. AMB 1995, 29, 93 u. 1996, 30, 94) zu nennen.

Adjunktiv zur Thrombolyse bei akutem Myokardinfarkt: In der HIT-ll-Studie (8) wurde rtPA mit Lepirudin-Infusion in verschiedenen Dosierungen untersucht. Hierbei konnte eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Hirudin und den „Patency-Raten“ nach 60 bzw. 90 Minuten nachgewiesen werden. Im Gegensatz hierzu wurde bei TIMI 5 (9) kein eindeutiger Unterschied zwischen vier verschiedenen Desidurin-Dosierungen als Adjunktiv zur rtPA-Lyse gefunden; allerdings schnitt Hirudin insgesamt im Vergleich zu Heparin klinisch und im angiographischen Resultat besser ab. Keine dieser beiden Phase-Il-Studien ergab Hinweise auf häufigere Blutungskomplikationen. Es folgten daraufhin drei große multizentrische Studien mit Hirudin als Adjunktiv zur Thrombolyse, denn es bestand die Hoffnung, daß Hirudin die Thrombolyseergebnisse verbessert und die Reokklusionsraten senkt. Alle drei Studien endeten jedoch vorzeitig mit einer großen Enttäuschung. Die HIT-Ill-Studie (10) sollte bei 7000 Patienten Heparin oder Lepirudin (0,4 mg/kg Bolus; 0,15 mg/kg/h Infusion 48-72 h lang) als Adjuvans zur rtPA-.Lyse testen. Nach Einschluß von 300 Patienten erfolgte der Abbruch wegen vermehrten Blutungskomplikationen unter Hirudin, besonders Hirnblutungen (3,4% vs. 0). TIMI 9a (11) wurde nach Einschluß von 757 Patienten abgebrochen. Die Behandlung mit Desidurin (0,6 mg/kg Bolus; 0,2 mg/kg/h Infusion 96 h lang) und auch mit Heparin zusätzlich zur rtPA-Lyse hatte jeweils zu vermehrten intrazerebralen Blutungen geführt (Heparin 1,9%, Hirudin 1,7%). Schließlich wurde auch GUSTO lla (12) nach 2584 Patienten vorzeitig beendet. In der Desidurin-Gruppe (0,6 mg/kg Bolus; 0,2 mg/kg/h Infusion 96 h lang) waren signifikant mehr Hirnblutungen als erwartet aufgetreten (1,3% bei Hirudin). Es war also die Lehre zu ziehen, daß Hirudine zumindest in Kombination mit Thrombolytika ein deutlich engeres therapeutisches Fenster besitzen als bislang angenommen.

Es folgten Neuauflagen dieser Studien mit reduzierten Dosen. In TIMI 9b (13) mit 3000 Patienten fand sich kein klinischer Unterschied zwischen der Heparin- und der Hirudin-Gruppe (0,1 mg/kg Bolus; 0,1 mg/kg/h Infusion), auch nicht bei den Blutungskomplikationen. Ebenfalls konnten HIT-IV- (Publikation steht noch aus) und HERO-Studie (14) keine eindeutigen klinischen Vorteile von Hirudin bzw. Hirulog als Adjunktiv zu Streptokinase-Lyse zeigen. Einzig in GUSTO 2b (2) mit über 12000 Patienten (Hirudin: 0,1 mg/kg Bolus; 0,1 mg/kg/h Infusion) fand sich eine leicht signifikante und anhaltende Reduktion der klinischen Ereignisse (Myokardinfarkt und Tod) nach 30 Tagen (8,9% vs. 9,8%). Unter der gewählten Dosis traten nicht vermehrt schwere Blutungskomplikationen oder Schlaganfälle auf.

Diese Ergebnisse zeigen, daß Hirudin das Problem einer rascheren Gefäßeröffnung als Adjunktiv zur Thrombolyse und vor allem die Verhinderung der Reokklusion nicht hat lösen können. Eine intensivere Thrombozytenfunktionshemmung, etwa durch Abciximab/c7E3 oder andere Antagonisten, ist wahrscheinlich erfolgversprechender.

Bei Koronarinterventionen zur Reokklusionsprophylaxe: In der HELVETICA-Studie (5; s.a. AMB 1995, 29, 93) wurden 1141 Patienten nach Ballondilatation entweder mit i.v. Heparin oder mit Hirudin antikoaguliert. Dabei erhielt eine Hirudin-Gruppe nur i.v. Hirudin (40 mg Bolus, gefolgt von 0,2 mg/kg/h Infusion 24 h lang, danach 2mal tgl. Plazebo 3 Tage lang) und eine zweite Hirudin-Gruppe statt des Plazebos 3 Tage lang 2mal 40 mg Hirudin s.c. Es fand sich eine signifikant geringere Ereignisrate für Tod, Myokardinfarkt und erneute Intervention: 11% für Heparin, 7,9% bzw. 5,6% für Hirudin, ohne vermehrte Blutungskomplikationen. Nach 6 Monaten bestand allerdings kein Unterschied zwischen den drei Gruppen bezüglich der angiographischen Restenoserate. Allerdings sind diese Effekte gering, gemessen an den publizierten Erfolgen von Thrombozyten-Rezeptor-Antagonisten wie Abciximab/c7E3 (EPIC-, EPILOG-, CAPTURE-Studie). Hirudin wird daher wohl auch bei der Indikation Ballondilatation keinen ersten Platz einnehmen.

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG): Wegen des Verbrauchs von AT III bieten Heparine keinen ausreichenden Schutz mehr vor Thrombosen bei DIG. Bei diesen Patienten zeigten Pilotstudien mit Hirudinen in niedriger Dosierung (0,005-0,01 mg/kg/h i.v. oder 0,1 mg/kg alle 8 h s.c.) einen effektiven Anstieg von Fibrinogen und Abfall der Spaltprodukte ohne Zunahme von Blutungskomplikationen (15). Da die Prognose der Patienten mit DIG jedoch wesentlich von ihrer Grunderkrankung abhängt, sind klinische Daten über die Wirksamkeit von Hirudin bei DIG schwer zu erheben. Daher ist die Gabe von Hirudin bei DIG derzeit nur experimentell.

Extrakorporale Zirkulation und Hämodialyse: Die chronische Heparinexposition bei der Hämodialyse schafft mehrere klinische Probleme wie Allergien, HIT, Osteoporose, gestörter Lipoproteinstoffwechsel. In einer Phase-ll-Studie konnte mit einer Einzeldosis von 0,08 mg/kg Hirudin in den arteriellen Schenkel des Dialyse-Schlauchsystems ein ausreichender antikoagulatorischer Effekt erzielt werden (16). Daher könnte Hirudin bei Problempatienten eine Alternative zum Heparin und zu Cumarin-Derivaten sein. Größere Studien müssen diese Indikation jedoch noch prüfen.

In der Herzchirurgie stellen besonders Patienten mit HIT Typ II ein nahezu unlösbares Problem dar. Zum einen ist die Antikoagulation an der Herz-Lungen-Maschine schwierig und zum anderen besteht die Gefahr einer postoperativen thromboembolischen Komplikation. Für diese Patienten scheint Hirudin eine gangbare Alternative zu sein, wobei derzeit nicht mehr als Einzelfallberichte publiziert sind.

Literatur

1. OASIS (Organization to Assess Strategies for lschemic Syndromes): Circulation 1997, 96, 769.
2. GUSTO 2b: N. Engl. Med. 1996, 335, 775. Greinacher, A., et al.: Hematology 1997, 74 Suppl II, A 97.
3. Refludan Fachinformation Hoechst Marion Roussel, 1997.
4. Serruys, P.W., et al. (HELVETICA = Hirudin in a European Trial versus Heparin in the Prevention of Restenosis after PTCA): N. Engl. J. Med. 1995, 333, 757.
5. Levine, M., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 677.
6. Eriksson, B.I., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1329.
7. Neuhaus, K.L., et al. (HIT II = Hirudin for lmprovement of Thrombolysis II): Circulation 1993, 88,I-292.
8. Cannon, C.P., et al. (TIMI 5 = Thrombolysis In Myocardial lnfarction 5): J. Am. Coll. Cardiol. 1994, 23, 993.
9. Neuhaus, K.L., et al.: Circulation 1994, 90, 1638.
10. Antman, E.M., et al.: Circulation 1994, 90, 1624.
11. GUSTO 2a: Circulation 1994, 90, 1631.
12. Fergusson, J.J., et al. (TIMI 9b): Circulation 1996, 93, 843.
13. White, H.D., et al. (HERO = Hirulog Early Reperfusion/Occlusion trial): Circulation 1997, 96, 2155.
14. lnvestigators Brochure HBW 023, Behringwerke, 1996.
15. Vanholder, R., et al.: Kidney Intern. 1994, 45, 1754.

The post Hirudine appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Vor diesem Hintergrund ist die Arbeit zu verstehen, die jetzt das neue Antikoagulans Hirudin mit niedermolekularem Heparin in der prophylaktischen Wirkung nach Hüftgelenkersatz vergleicht. Hirudin ist das Antikoagulans des europäischen Blutegels (Hirudo medicinalis). Es ist ebenso wie Heparin ein Antithrombin, jedoch mit völlig anderer Struktur. Daher könnte es durchaus ein interessantes Medikament sein, wenn spezielle Nebenwirkungen der bisherigen Antikoagulanzien (z.B. Heparin-induzierte Thrombopenie Typ 2) vermieden werden könnten

In einer kürzlich erschienenen Arbeit (Eriksson, B.I., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1329), die von der schweizerischen Pharmafirma Novartis unterstützt wurde, wurden Patienten in Schweden, Dänemark, Deutschland, Frankreich und Österreich eingeschlossen, die sich einem Hüftgelenkersatz unterziehen mußten. Sie erhielten entweder das niedermolekulare Heparin Enoxaparin (Clexane) am Abend vor der Operation oder das rekombinante Hirudin Desidurin 30 min vor der Operation. Die Prophylaxe wurde 8 bis 12 Tage lang nach der Operation fortgeführt. Bei allen Patienten wurde am Ende der Beobachtungsperiode eine Thrombose durch Venographie bewiesen oder ausgeschlossen. In der Hirudin-Gruppe wurden signifikant weniger tiefe Beinvenenthrombosen beobachtet als in der Gruppe, die mit niedermolekularem Heparin behandelt worden war (18,4% vs. 25,5%). Blutungen traten in beiden Gruppen gleich häufig auf, nämlich bei ca. 2%. Ob die Überlegenheit von Hirudin sich wirklich auch in weiteren Studien bewahrheitet, muß abgewartet werden; es fällt die relativ hohe Thromboserate in der Gruppe auf, die mit niedermolekularem Heparin behandelt wurde.

Fazit: Es sieht so aus, als ob sich Hirudin als Alternative anbieten könnte, wenn andere Antikoagulanzien wegen individueller Nebenwirkungen nicht eingesetzt werden können. Der Preis in Deutschland ist allerdings z.Z. noch sehr hoch: Tagestherapiekosten etwa 400 DM.

The post Hirudin, ein neues Antikoagulans in der Bewährungsprobe appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Aber auch zur Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose sind sie bereits mit Erfolg eingesetzt worden. DER ARZNEIMITTELBRIEF hat darüber berichtet (AMB 1996, 30, 35). Nun sind weitere Arbeiten erschienen, die zeigen, daß unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine sich in ihrer klinischen Wirkung nicht wesentlich unterscheiden.

Eine internationale, randomisierte Untersuchung (COLUMBUS-Studie; 1) schloß 1021 Patienten mit venöser Thromboembolie ein. Es wurde entweder intravenös mit unfraktioniertem Heparin behandelt, dessen Dosierung an die partielle Thrombinzeit (PTT) angepaßt wurde, oder mit einer konstanten, an das Körpergewicht adaptierten Dosis niedermolekularen Heparins, in diesem Fall Reviparin (Clivarin), das von der Firma Knoll bereitgestellt wurde. Gleichzeitig begann die orale Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten, die 12 Wochen lang fortgesetzt wurde. Patienten mit Rezidivthrombosen oder Lungenarterienembolie wurden nicht ausgeschlossen. Endpunkte waren Rezidivthrombosen, größere Blutungen oder Tod. 5,3% der Patienten, die mit niedermolekularem Heparin behandelt wurden, erlebten ein Rezidiv und 4,9% der Patienten unter nicht fraktioniertem Heparin. 3,1% bzw. 2,3% erlitten größere Blutungen und 7,1% bzw. 7,6% starben. Insgesamt war also kein Wirkungsunterschied zwischen den beiden Behandungsarten festzustellen.

Im selben Heft findet sich ein weiterer Wirksamkeitsvergleich zwischen niedermolekularem und unfraktioniertem Heparin (THÉSÉE-Studie; 2) bei Patienten mit akuter Lungenarterienembohe. 612 Patienten, die weder thrombolysiert noch embolektomiert werden mußten, wurden eingeschlossen. Die Gabe oraler Antikoagulanzien wurde zwischen dem 1. und dem 3. Tag begonnen und mindestens drei Monate lang fortgesetzt. Der Therapieeffekt wurde am 8. und 90. Tag verglichen. Endpunkte waren Rezidivthromboembolie, größere Blutung und Tod. 2,9% (unfraktioniertes Heparin) bzw. 3% der Patienten (niedermolekulares Heparin) erreichten einen dieser Endpunkte in den ersten acht Tagen. Bis zum 90. Tag waren es 7,1% bzw. 5,9%. Auch das Risiko einer größeren Blutung war gleich. Niedermolekulares Heparin, in diesem Fall Tinzaparin (Innohep), war also auch hier gleich stark wirksam wie unfraktioniertes Heparin. In einer weiteren Arbeit geht es um den Wirkungsvergleich der beiden Heparine bei einer nicht so sicheren Indikation (vgl. AMB 1995, 29, 55), nämlich bei der instabilen Angina pectoris (ESSENCE-Studie; 3). In einer doppeltblinden plazebokontrollierten Untersuchung wurden 3171 Patienten mit Ruhe-Angina oder inkomplettem Myokardinfarkt ohne Q-Zacke entweder mit 1 mg Enoxaparin (Clexane)/kg Körpergewicht 2mal/d oder unfraktioniertem Heparin als Infusion behandelt. Die Therapie wurde über 48 Stunden bis maximal 8 Tage fortgesetzt. Die Endpunkte nach 30 Tagen waren Tod, Myokardinfarkt oder Rezidiv der Angina pectoris. Nach 14 Tagen waren die Endpunkte in der Enoxaparin-Gruppe seltener als in der Heparin-Gruppe (16,6% vs. 19,8%), nach 30 Tagen waren es 19,8% vs. 23,3%. Blutungskomplikationen waren häufiger in der Enoxaparin-Gruppe.

Ein Editorial im selben Heft weist darauf hin, daß rezidivierende Angina pectoris, in deren Diagnose ein stark subjektives Element eingeht, besonders häufig war in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin und daß es im übrigen keine signifikanten Unterschiede in der Letalität und nur eine Tendenz der Verminderung des akuten Myokardinfarktes gab. Während die Dosis des niedermolekularen Heparins konstant und nur dem Körpergewicht angepaßt war; mußte die Dosierung des nichtfraktionierten Heparins der Gerinnungshemmung angepaßt werden. In weniger als der Hälfte der Patienten gelang es, die angestrebte therapeutische PTT von 55 bis 85 Sekunden in den ersten 12 bis 24 Stunden zu erreichen. Das benachteiligt natürlich diese Gruppe. Das Editorial zitiert darüber hinaus eine weitere Studie an 1482 Patienten, in der ebenfalls niedermolekulares Heparin, in diesem Fall Dalteparin (Fragmin), mit unfraktioniertem Heparin verglichen wurde (FRIC-Studie; 4). Hier waren beide Therapieschemata gleichwertig. Insgesamt sind also auch bei dieser Indikation die Wirkungsunterschiede bestenfalls marginal.

Übrigens: sowohl im N. EngI. J. Med. vom 4. als auch vom 18. September 1997 findet sich eine ganzseitige Werbung für Fragmin bei instabiler Angina pectoris. Dargestellt ist ein zerbrechendes, fast explodierendes Rotweinglas, das wohl die Ruptur eines atheromatösen Plaque gleichnishaft darstellen soll. Man fragt sich, was hat Heparin damit zu tun? Man fragt sich auch, wie weit in den hoch angesehenen medizinischen Zeitschriften der Welt die strikte Trennung von Werbung und fachlichem Inhalt eingehalten wird.

Fazit: Bei den meisten Indikationen haben sich die niedermolekularen Heparine den unfraktionierten Heparinen als gleichwertig erwiesen. Der wesentliche Unterschied liegt in der besseren Praktikabilität und im höheren Preis.

Literatur

1. The COLUMBUS Investigators: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 657.
2. Simonneau, G., et al. (THÉSÉE Study Group = Tinzaparine ou HEparine Standard: Evaluations dans l Embolie pulmonaire): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 663.
3. Cohen, M., et al. (ESSENCE Study Group = Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 447.
4. Klein, W., et al. (FRIC-Studie = FRagmin lnstability Coronary Artery Disease): Circulation 1997, 96, 61.

The post Neue Indikationen für niedermolekulare Heparine? appeared first on Der Arzneimittelbrief.