Am Ende war die Zahl der Reinfarkte in beiden Gruppen gleich und auch die Zahl der kardialen Todesfälle in der Verum-Gruppe nicht signifikant niedriger. Auch bei den sekundären Endpunkten Schlaganfall, TIA, Thrombosen, Lungenembolien, Mamma- und Uterus-Karzinome sowie Frakturen ergaben sich in dieser Zwei-Jahres-Studie keine Unterschiede zwischen den Gruppen, was angesichts der zu kleinen Patientinnenzahl nicht wundert. Insgesamt war die ”statistische Power” dieser Studie zu gering, um in zwei Jahren zu verläßlichen Aussagen zu kommen. Das Besondere an ESPRIT ist aber die Tatsache, daß Östradiol und nicht CEE eingesetzt wurden und daß zusätzlich kein Gestagen (z.B. MPA) gegeben wurde, das eventuelle günstige kardiovaskuläre Effekte des Östrogens hätte antagonisieren können. Viele Kritiker der HERS- und WHI-Studien vermuten nämlich, daß die ungünstigen Ergebnisse durch die spezielle Östrogen-Mischung der CEE und das zusätzliche Gestagen MPA mitbedingt sind. Aber auch in der ESPRIT-Studie gab es keine Unterschiede: 62 Reinfarkte in der Verum- und 61 in der Plazebo-Gruppe. Damit ist wegen der geringen statistischen Power von ESPRIT die Hypothese, daß Östradiol besser für die Gefäße ist als CEE zwar nicht völlig vom Tisch; die Verschreibung von CEE zur Kardioprotektion ist aber dennoch nicht indiziert und schon gar nicht ohne Gestagen bei Frauen mit Uterus, die sich durch diese ”Therapie” nur Unannehmlichkeiten einhandeln.

Fazit: In der ESPRIT-Studie (mit geringer ”statistischer Power”) erwies sich Östradiol-Valerat als ungeeignet für die Sekundärprophylaxe von Herzinfarkten bei Frauen nach der Menopause.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 67 und 68.
2. The ESPRIT (OEStrogen in the Prevention of ReInfarction Trial) team: Lancet 2002, 360, 2001.
3. Rossouw, J.E.: Lancet 2002, 360, 1996.

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Richtig ist auch der Hinweis, daß bei der elektiven PTCA heute nur noch im Ausnahmefall ein GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist gegeben wird und dann selten über 12 Stunden. Das Szenario aus der ESPRIT-Studie entspricht also nicht der gängigen Praxis. Für die Hochrisiko-Interventionen (z.B. akuter Myokardinfarkt oder akuter thrombotischer Verschluß nach PTCA) gibt es nur positive Daten für das teure Abciximab, nicht aber für Tirofiban oder Eptifibatid. Es ist zwar (finanziell) verständlich aber bisher nicht durch Studien abgesichert, wenn in den Katheterlabors Abciximab durch billigere Präparate ersetzt wird. In Anbetracht der guten Ergebnisse, die mittlerweile mit Stents erzielt werden und der neuen Studienergebnisse mit ADP-Blockern (Clopidogrel) wird die Bedeutung von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten für diese Indikation und die damit verbundenen Kosten in Zukunft sicherlich geringer werden. <<

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Die „ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group“ hat sich kürzlich in einer sehr sorgfältigen Metaanalyse mit der praktisch wichtigen Frage befaßt, ob es bei der Wirkung der ACE-Hemmer auf die Albuminurie einen Schwellenwert gibt und ob andere Faktoren diese Wirkung beeinflussen (4). Es wurden bei der Suche in MEDLINE und in anderen Bibliographien 12 Studien (5-16) zu diesem Problem gefunden und Daten von insgesamt 698 Patienten ausgewertet. Die zur Auswahl stehenden Studien mußten folgende Kriterien erfüllen: mindestens 10 normotensive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Mikroalbuminurie, Einschluß einer Plazebo- bzw. einer nicht-interventionellen Gruppe sowie eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr. Zur Bewertung des Behandlungseffekts nach zwei Jahren fanden sich insgesamt 10 Studien mit zusammen 646 Patienten. Die Besonderheit dieser Metaanalyse besteht darin, daß die Originalunterlagen aller Patienten über die jeweiligen Leiter der Einzelstudien angefordert wurden, damit die Einschlußkriterien jedes einzelnen Patienten überprüft und die Daten auf ein vergleichbares Format gebracht werden konnten. Dies geschah wohl in der Absicht, der gelegentlich boshaft geäußerten Meinung zu entgehen, die Analyse verhalte sich zur Metaanalyse wie die Physik zur Metaphysik. Folgende ACE-Hemmer wurden eingesetzt: Captopril (269 Patienten; 5, 6, 10), Enalapril (41 Patienten; 11, 14), Lisinopril (168 Patienten; 7-9, 13), Perindopril 34 Patienten; 12), Ramipril (186 Patienten; 15, 16).

Ergebnisse: ACE-Hemmer verlangsamen die Progression von Mikroalbuminurie zur Makroalbuminurie bei Typ-1-Diabetikern (Odds Ratio = OR = 0,38; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,25-0,57; p < 0,001). Bis auf die PRIMA-Studie (15) fand sich diese Tendenz in allen Studien. Unter ACE-Hemmer-Therapie war auch ein Rückgang von der Mikroalbuminurie zur Normoalbuminurie häufiger als unter Plazebo (OR = 3,07; CI = 2,15-4,44; p < 0,001). In den 10 Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren war die Albumin-Ausscheidungs-Rate in den Verum-Gruppen zu diesem Zeitpunkt 50,5% geringer als in den Plazebo-Gruppen (CI = 29,2%-65,5%). Dieser errechnete antialbuminurische Effekt der ACE-Hemmer war abhängig vom Ausmaß der Mikroalbuminurie zu Beginn der Behandlung: die Albumin-Ausscheidungs-Rate war 74,1% geringer bei Patienten mit 200 µg/min. (oberer Grenzbereich der Mikroalbuminurie) bzw. 17,8% geringer bei 20 µg/min. (unterer Grenzbereich der Mikroalbuminurie; p = 0,04) im Vergleich mit Plazebo. Diese Abhängigkeit wurde in allen Patienten-Untergruppen gefunden. Da es möglich schien, daß auch Veränderungen des systemischen Blutdrucks unter den ACE-Hemmern Einfluß auf die Albumin-Ausscheidung nehmen, wurde auch diese Variable in einem speziellen Analyse-Modell separat untersucht: der antialbuminurische Effekt war auch unter Berücksichtigung der Blutdruckunterschiede deutlich, wenn auch etwas geringer ausgeprägt (45,1% geringere Albumin-Ausscheidungs-Rate im Vergleich zu Plazebo; CI = 18,6%-63,1%; p < 0,001). Lebensalter, Dauer des Diabetes, Güte der Diabeteseinstellung und Geschlecht hatten keinen Einfluß auf diese ACE-Hemmer-Wirkung. Fazit: Diese sorgfältige Metaanalyse zeigt, daß verschiedene ACE-Hemmer die Mikroalbuminurie bei normotensiven Typ-1-Diabetikern verringern und die Progression zur Makroalbuminurie verlangsamen. Dieser als günstig einzuschätzende Effekt ist um so größer je stärker die Mikroalbuminurie ist. Veränderungen im systemischen Blutdruck allein können diese Wirkung der ACE-Hemmer nicht erklären. ACE-Hemmer können beim Typ-1-Diabetes unter dem Gesichtspunkt der Nephroprotektion empfohlen werden.

Literatur

1. Coper, M.E.: Lancet 1998, 352, 213.
2. Kasiske, B.L., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 118, 129.
3. Stephenson, J.M., und Fuller, J.H.: J. Diabetes Complications 1994, 8, 166.
4. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group: Ann. Intern. Med. 2001, 134, 370.
5. Viberti, G., et al.: JAMA 1994, 271, 275.
6. Laffel, L.M., et al.: Am. J. Med. 1995, 99, 497.
7. O Donnell, M.J., et al.: J. Hum. Hypertens. 1993, 7, 327.
8. Crepaldi, G., et al. (IMSG = Italian Microalbuminuria Study Group): Diabetes Care 1998, 21, 104.
9. EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes): Lancet 1997, 349, 1787.
10. Mathiesen, E.R., et al.: Brit. Med. J. 1991, 303, 81.
11. Marre, M., et al.: Brit. Med. J. 1988, 297, 1092.
12. MDNSG (Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group): Brit. Med. J. 1991, 302, 210.
13. Ebbehoj, E., et al.: Diabetologia 1998, 41 Suppl. 1, A5.
14. Barnes, L.A., et al. (ESPRIT = European Study for the Prevention of Renal disease In Type 1 diabetes): Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15, 239.
15. Bojestig, M., und Karlberg, B.E. (PRIMA = Project with Ramipril on Insulin dependent patients with MicroalbuminuriA): Diabetologia 1997, 40 Suppl. 1, A544.
16. ATLANTIS = ACE-inhibitor Trial to Lower Albuminuria in NormoTensive Insulin-dependent Subjects: Diabetes Care 2000, 23, 1823.

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Seit unserer Übersicht zu den ”Superaspirinen” (1) hat sich bei den GP-IIb/IIIa-Blockern einiges ereignet. So wurde nach Abciximab und Tirofiban (Aggrastat) im Juli 1999 von der EMEA Eptifibatid (Integrilin) für die Indikation ”Prävention eines frühzeitigen neuen Myokardinfarkts bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt” zugelassen.

Bei koronaren Katheterinterventionen war Eptifibatid im indirekten Vergleich weniger wirksam in der Prophylaxe von Komplikationen als Abciximab in den entsprechenden Studien (2, 3, 4). Als ein Grund hierfür wurde diskutiert, daß die gewählten Eptifibatid-Dosierungen zu niedrig waren.

Nun liegen die Ergebnisse der ESPRIT-Studie (5) vor, in der Eptifibatid in einer höheren Dosierung als bislang empfohlen verabreicht wurde. 2064 Patienten (mittleres Alter 62 Jahre, 27% Frauen) wurden multizentrisch über 9 Monate bis Februar 2000 eingeschlossen. Bei allen Patienten war eine elektive PTCA mit Stent-Implantation (freie Stent-Auswahl) geplant. Die Gründe für die PTCA waren: stabile Angina pectoris (39%), instabile Angina pectoris (46%), Myokardinfarkt innerhalb der vergangenen Woche (5%) und positiver Streßtest ohne Angina pectoris (9%). Nicht eingeschlossen wurden Hochrisiko-Patienten, also Menschen in thrombotisch instabilen Situationen, wie z.B. akuter Myokardinfarkt oder anhaltende Angina pectoris.

Bis auf wenige Ausnahmen wurden alle Patienten mit ASS und einem Thienopyridin (Ticlopidin, Clopidogrel) vorbehandelt. Während der Intervention wurde zudem gewichtsadaptiert Heparin gegeben. Je die Hälfte der Patienten wurde im Katheterlabor doppeltblind mit Plazebo oder hochdosiert mit Eptifibatid behandelt: ein Doppelbolus mit 180 µg/kg im 10minütigen Abstand und eine Dauerinfusion von 2 µg/kg/min bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bzw. maximal 24 Stunden lang. Dies entspricht bei einem 70 kg schweren Patienten und der mittleren Infusionsdauer von 18 Stunden einer Gesamtdosis von 175 mg.

Um bei einem Mißlingen der Intervention, einer sog. ”Bailout-Situation” (akuter Gefäßverschluß, No-Reflow-Phänomen, intrakoronarer Thrombus u.a.), die Verblindung nicht aufheben zu müssen, wurde ein Notfall-Set bereitgestellt. Die Patienten aus der Plazebo-Gruppe erhielten in einer solchen Situation Eptifibatid und die Patienten aus der Verum-Gruppe Plazebo. In jedem Fall erfolgte dann eine offene Weiterbehandlung mit einer Eptifibatid-Dauerinfusion.

Ergebnisse: Die geplanten PTCA wurden bei 99% der Patienten tatsächlich durchgeführt. Zu einer ”Bailout-Situation” kam es bei 3,8% der Eingriffe (Eptifibatid-Gruppe: 3,3%, Plazebo-Gruppe: 4,2%). In der Eptifibatid-Gruppe traten signifikant weniger Myokardinfarkte auf als in der Plazebo-Gruppe (Tab. 1); dies galt für alle untersuchten Subgruppen. Auch nach 30 Tagen hielt dieser positive Effekt von Eptifibatid an (kombinierter Endpunkt: 6,8% vs. 10,4%). Die Kaplan-Meier-Kurven für den primären Endpunkt verlaufen etwa ab der 24. Stunde parallel. Es gab einen nicht signifikanten Trend zu häufigeren Blutungskomplikationen (Tab. 1), und bei zwei mit Eptifibatid behandelten Patienten trat eine kritische Thrombopenie auf.

Fazit: Eptifibatid, in einer höheren Dosis als bislang empfohlen, reduziert im Vergleich mit Plazebo die Häufigkeit von Komplikationen nach elektiven Koronarangioplastien mit Stent-Implantationen, besonders Komplikationen durch Myokardinfarkt. Dabei scheint das Medikament auch in der verwendeten höheren Dosierung sicher zu sein. Die Fragen, ob Eptifibatid auch bei Interventionen mit höherem Risiko (akuter Myokardinfarkt, anhaltende Angina pectoris) ähnlich wirksam und ob es Abciximab gleichwertig ist, werden von der ESPRIT-Studie nicht beantwortet. Vielerorts wird Eptifibatid jedoch längst als kostengünstigere Alternative zu Abciximab eingesetzt (bei 70 kg Körpergewicht ca. 450 DM vs. 2000 DM).

Literatur

1. AMB 1999, 33, 33.
2. EPIC-Studie (Evaluation of c7E3 Fab in Preventing Ischemic Complications of high-risk angioplasty): N. Engl. J. Med. 1994, 330, 956.
3. Topol, E.J., et al. (EPIC-Studie): Lancet 1994, 343, 881.
4. IMPACT-II-Studie (Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II): Lancet 1997, 349, 1422.
5. ESPRIT-Studie (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy): Lancet 2000, 356, 2037.

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