Ist Paracetamol bei Patienten mit Fieber auf der Intensivstation hilfreich?

Fazit: In dieser Studie war die i.v. Behandlung mit Paracetamol zur Fiebersenkung bei Patienten, die mit vermuteter Infektion auf Intensivstation aufgenommen wurden, nicht hilfreich. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Paracetamol bei Rückenschmerzen und Osteoarthritis – keine klinisch relevante Wirksamkeit 2015, 49, 37b

Leserbrief 2009, 43, 64

Durch Medikamente induzierte Hepatopathien am Beispiel von Antikoagulanzien 2007, 41, 17

Leserbrief: Einnahme von Ibuprofen während der Stillzeit 2004, 38, 48a

Analgetika und Antiphlogistika in der Schwangerschaft 2004, 38, 25

Leserbrief: Wirksamkeit von Interferon bei Multipler Sklerose durch Ibuprofen oder Paracetamol beeinflußt? 2003, 37, 32b

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie 2000, 34, 15a

Auch Paracetamol, nicht nur Azetylsalizylsäure, verstärkt den antikoagulatorischen Effekt von Coumarinen 1998, 32, 60b

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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In einer Anfang 2002 publizierten randomisierten, multizentrischen, von Pfizer unterstützten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Voriconazol mit liposomalem Amphotericin B (L-AMB; AmBisome) in der empirischen antimykotischen Therapie bei Patienten mit Neutropenie und persistierendem Fieber verglichen (2). Diese Studie, deren Ziel es war, eine ”Nicht-Unterlegenheit” von Voriconazol im Vergleich mit L-AMB zu zeigen, ergab, daß Voriconazol in allen Endpunkten mit Ausnahme der Verhinderung von Durchbruchinfektionen dem L-AMB unterlegen war und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), wie Sehstörungen und Halluzinationen, unter Voriconazol signifikant häufiger auftraten. Aufgrund dieser Ergebnisse empfahl die ”Food and Drug Administration” (FDA), Voriconazol keine Zulassung für die Indikation empirische antimykotische Therapie bei Patienten mit Fieber und Neutropenie zu erteilen (3).

Kürzlich wurde eine weitere randomisierte, multizentrische, ebenfalls von Pfizer finanziell unterstützte Phase-III-Studie publiziert, die Wirksamkeit und Sicherheit von Voriconazol mit konventionellem Amphotericin-B-Desoxycholat (K-AMB; Amphotericin B) zur Behandlung der invasiven Aspergillose (IA) verglich (4). In diese Studie wurden 277 Patienten mit gesicherter oder wahrscheinlicher IA, basierend auf histopathologischen, mikrobiologischen und radiologischen Kriterien, eingeschlossen. Nach Randomisierung erhielten die Patienten Voriconazol zunächst 7 Tage lang i.v. und anschließend per os oder K-AMB i.v. Die geplante Therapiedauer betrug 12 Wochen, wobei Patienten mit Unverträglichkeit der Studienmedikation oder keinem Ansprechen auf die initiale Therapie mit anderen zugelassenen Antimykotika behandelt werden durften. Die mediane Dauer der Gabe von Voriconazol betrug 77 Tage, demgegenüber von K-AMB nur 10 Tage. Etwa 70% der Patienten in beiden Gruppen hatten die IA im Rahmen der intensiven Behandlung ihrer hämatologischen Grunderkrankung (akute Leukämien, allogene oder autologe Stammzell-Transplantationen) erworben. Nur ca. 45% der Patienten hatten zu Beginn der Studie eine Neutropenie (Neutrophile < 0,5/nl). Primäres Zielkriterium der Studie war es zu zeigen, daß Voriconazol dem K-AMB im Therapieerfolg (komplette bzw. partielle Rückbildung der IA) nach 12 Wochen antimykotischer Behandlung nicht unterlegen ist. Sekundäre Endpunkte waren die Verträglichkeit, Dauer des Überlebens und der Nachweis einer Überlegenheit im Therapieansprechen von Voriconazol gegenüber K-AMB. Für diese Auswertungen wurde eine ”Modified intention-to-treat”-Population herangezogen, d.h. nur Patienten, die zumindest eine Dosis des Antimykotikums erhalten hatten und deren Ausgangsdiagnose (gesicherte oder wahrscheinliche IA) durch ein ”Data-review committee” bestätigt wurde. Sowohl Therapieansprechen (52,8% versus 31,6%) als auch Überlebensrate (70,8% versus 57,9%) waren für Patienten, die mit Voriconazol behandelt wurden, signifikant besser. Leider enthält die Publikation keine Angaben zur genauen Dauer der Neutropenie in den beiden Gruppen, einem Faktor, der den Therapieerfolg entscheidend beeinflußt. Schwere UAW (z.B. generalisierte Störungen wie Fieber, Schüttelfrost, anaphylaktische Reaktionen; Nierenfunktionsstörungen; Hypokaliämie) traten unter K-AMB, Sehstörungen (45% versus 4%) und Halluzinationen unter Voriconazol häufiger auf.

Fazit: Voriconazol war in einer multizentrischen Studie bei Patienten mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose konventionellem Amphotericin B hinsichtlich Therapieansprechen und Überleben überlegen. Die unter Amphotericin B bekannten schweren UAW traten unter Voriconazol signifikant seltener, Sehstörungen und Halluzinationen jedoch signifikant häufiger auf. Weitere randomisierte Studien unter vergleichbaren Bedingungen (z.B. hinsichtlich Dauer der antimykotischen Therapie und der Neutropenie) müssen diese Ergebnisse bestätigen. In der empirischen antimykotischen Therapie bei Patienten mit Fieber und Neutropenie exisitieren bisher keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien, die eine Überlegenheit von Voriconazol gegenüber Amphotericin B zeigen.

Literatur

1. Hoffman, H.L., und Rathbun, R.C.: Expert. Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 409.
2. Walsh, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 225.
3. Powers, J.H., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 289.
4. Herbrecht, R., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 408.

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Die Ergebnisse dieser Studie veranlaßten die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA, L-AMB für die empirische Therapie febriler neutropenischer Patienten zuzulassen. Trotz der für eine Studie dieser Art bemerkenswert großen Patientenzahl und des aufwendigen Studiendesigns erscheint, auch angesichts der extrem hohen Kosten von L-AMB, eine kritische Betrachtung angebracht.

1. Die Ansprechraten von knapp 50% in beiden Gruppen sind im Vergleich zu anderen Studien mit ähnlichem Design, z.B. der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zur antimikrobiellen Therapie febriler neutropenischer Patienten (3, 5), ungewöhnlich niedrig.

2. Der Zeitpunkt der Sicherung der Durchbruch-Pilzinfektion ist nicht genau angegeben. Sind diese bereits kurz nach Beginn der empirischen AMB-Therapie aufgetreten, kann man sie nicht als Therapieversagen, sondern lediglich als Manifestation einer bereits bestehenden Pilzinfektion werten. Sind sie jedoch unter bereits länger andauernder AMB-Therapie aufgetreten, muß gefragt werden, ob vor allem die Patienten (27%) betroffen waren, bei denen aufgrund von Verträglichkeitsproblemen das K-AMB in einer noch geringeren Dosis als 0,6 mg/kg KG täglich verabreicht wurde. Dies ist jedoch ebenfalls nicht angegeben.

3. Die Dosierung von K-AMB ist bemerkenswert niedrig. In ähnlichen Studien (3-5) wurden jeweils 0,75 bis 1,0 mg/kg KG täglich eingesetzt und waren mit Anprechraten bis zu 75% verbunden. L-AMB wurde hingegen in der bisher durch prospektive klinische Studien nicht belegten hohen ”Standard-Dosierung“ von 3,0 mg/kg KG täglich und bei 33% der Patienten sogar in höherer Dosis gegeben, wobei neuere Daten darauf hinweisen, daß bei gesicherten Pilzinfektionen L-AMB in einer Dosierung von 1 mg/kg KG täglich nicht weniger wirksam ist als in einer Dosierung von 4 mg/kg KG täglich (10).

4. Die hier beschriebene Reduktion gesicherter Durchbruch-Pilzinfektionen durch L-AMB war nicht mit einer signifikanten Verringerung der infektionsbedingten Letalität assoziiert. Es erhebt sich die Frage, ob die nach wie vor extrem hohen Therapiekosten für L-AMB gerechtfertigt sind, wenn ca. 100 Patienten mit L-AMB statt mit K-AMB behandelt werden müssen, um eine pulmonale Aspergillose zu vermeiden.

Fazit: Liposomales und konventionelles Amphotericin B sind als empirische antimykotische Therapie bei neutropenischen Patienten mit Fieber unklarer Genese gleich wirksam. Die bessere Verträglichkeit und geringere Nephrotoxizität sprechen für, die sehr hohen Therapiekosten gegen die Gabe des liposomalen Amphotericin B. Eine drastische Senkung des Preises von liposomalem Amphotericin B würde die Entscheidung für den klinischen Einsatz dieser Substanz wesentlich erleichtern.

Literatur

1. Pizzo, P.A., et al.: Am. J. Med. 1982, 72, 101.
2. EORTC-IATCG: Am. J. Med. 1989, 86, 668.
3. Link, H., et al.: Ann. Hematol. 1994, 69, 231.
4. Silling-Engelhardt, G., et al.: Onkologie 1994,17 Suppl. 2, 142.
5. Cornely, O.A., et al.: Haematol. Blood Transfus. 1998, 39, 1045.
6. Viscoli, C., et al.: Eur. J. Cancer 1996, 32A, 814.
7. Prentice, H.G., et al.: Br. J. Haematol. 1997, 98, 711.
8. Maschmeyer, G., et al.: Ann. Hematol. 1997, 75, 9.
9. Walsh, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 764.
10. Ellis, M., et al.: Clin. lnfect. Dis. 1998, 27, 1406.

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