Alle Artikel zum Schlagwort: Prednisolon,

Prednisolon für die Substitution bei Patienten mit Nebennierenrinden-Insuffizienz2019, 53, 23

Aktualisierte Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma veröffentlicht2019, 53, 01

Riesenzellarteriitis: Einsparung von Predniso(lo)n durch Tocilizumab2017, 51, 59

Bullöses Pemphigoid: Doxycyclin versus Prednisolon als primäre Therapie2017, 51, 29

Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapie bei akuten und chronischen Kreuzschmerzen2017, 51, 28

Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer?2016, 50, 24DB01

Chronische Sinusitis: Systematisches Review zur medikamentösen Therapie2016, 50, 08DB01

Kein Nutzen von Prednisolon oder Pentoxifyllin bei akuter alkoholischer Fettleberhepatitis2016, 50, 06b

Pyoderma gangraenosum: Vergleich der beiden am häufigsten angewendeten Therapien2015, 49, 54

Ambulant erworbene Pneumonie: zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid2015, 49, 13

Korrektur2014, 48, 48b

Leserbrief: Endokrine Orbitopathie: Prednisolon-Medikation bei Radiojodtherapie wegen M. Basedow2014, 48, 48a

Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz2014, 48, 33

Kortikosteroide bei akuter Exazerbation einer COPD: die REDUCE-Studie2013, 47, 44b

Beim Ischias-Syndrom sind epidurale Steroid-Injektionen wenig wirksam2013, 47, 28a

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

The post Prednisolon für die Substitution bei Patienten mit Nebennierenrinden-Insuffizienz appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Zusammenfassung: Definition und klinische Kriterien zur Sepsis und zum septischen Schock wurden 2016 von Experten international führender Fachgesellschaften auf der Basis einer systematischen Literaturanalyse und eines Delphi-Prozesses neu gefasst. Die Bezeichnungen „Systemic Inflammatory Response Syndrome“ (SIRS) und „schwere Sepsis“ wurden gestrichen. Die Diagnose „septischer Schock“ wurde präzisiert, indem nun zusätzlich zum Kreislaufversagen eine Erhöhung des Serumlaktats auf > 2 mmol/l gefordert wird. Die Änderungen berücksichtigen jetzt stärker pathophysiologische Aspekte und sollen helfen, Patienten genauer zu charakterisieren, u.a. um Studienergebnisse besser vergleichbar zu machen. Die nationalen (AWMF) und internationalen („Surviving Sepsis Campaign“) Leitlinien zur frühzeitigen Erkennung und Behandlung der Sepsis sind 2017 bzw. 2018 aktualisiert worden. Sie enthalten u.a. Empfehlungen zur „kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen“. Die Effektivität qualitätsverbessernder Maßnahmen in der Diagnostik und Therapie der Sepsis (z.B. nach Abnahme von Blutkulturen rasche erste Gabe einer breit wirksamen, evtl. auch kombinierten antimikrobiellen Therapie, Flüssigkeitszufuhr intravenös, ggf. Fokussanierung) gilt heute als etabliert. Demgegenüber ist der therapeutische Stellenwert der zusätzlichen Gabe von Glukokortikosteroiden weiterhin umstritten. Die Hypothese einer „relativen Nebenniereninsuffizienz“ bei Patienten mit Sepsis bzw. septischen Schock, die eine Behandlung mit Glukokortikosteroiden rechtfertigen würde, wird auch durch die Ergebnisse zweier aktueller klinischer Studien nicht bewiesen. In der internationalen Leitlinie zur Behandlung des septischen Schocks wird empfohlen, Hydrokortison (200 mg/d intravenös) nur dann zu verabreichen, wenn trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution und Gabe von Vasopressoren keine hämodynamische Stabilität erreicht werden kann.   Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Septischer Schock,

Sepsis – Neues zur Definition, Nomenklatur und zum weiterhin unklaren Stellenwert der Glukokortikosteroide in der Therapie des septischen Schocks 2018, 52, 25

The post Sepsis – Neues zur Definition, Nomenklatur und zum weiterhin unklaren Stellenwert der Glukokortikosteroide appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz

Zusammenfassung:  Eine schwere primäre oder sekundäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (NNRI) verläuft unbehandelt letal. Durch Glukokortikoid-Substitution mit Hydrokortison (= Kortisol) oder Prednisolon sowie die zusätzliche Einnahme von Fludrokortison (9-alpha-Fluor-Kortisol) als Aldosteronersatz bei primärer NNRI haben solche Patienten grundsätzlich eine normale Lebenserwartung und eine gute Lebensqualität. Bei einem Teil der Frauen mit zusätzlicher … 

Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel:

9-alpha-Fluor-Kortisol, Addison-Krise, Dehydroepiandrosteron, DHEA, Fludrokortison, Glukokortikoide,
Hydrokortison, Kortikosteroide, M. Addison, Mineralokortikoide, Nebenniere,
Nebennierenrinden-Insuffizienz, Prednisolon, 

Alle Artikel zum Schlagwort: Nebennierenrinden-Insuffizienz,

Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz 2014, 48, 33

Nebenniereninsuffizienz und Kortikosteroid-Therapie bei Schwerkranken und Intensiv-Patienten 2003, 37, 57

 AMB 2003, 37, 57  

Hypoglykämien infolge Nebenniereninsuffizienz bei Fluticason inhalierenden Kindern mit Asthma 2002, 36, 87b

Leserbrief: Substitution von Dehydroepiandrosteron bei Nebennierenrindeninsuffizienz 2002, 36, 16b

Günstige Wirkungen der Substitution von DHEA auch bei Männern mit Addison-Krankheit 2001, 35, 61a

Dehydroepiandrosteron-Substitution bei Frauen mit Nebennierenrinden-Insuffizienz 1999, 33, 87

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert.  Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

*9-alpha-Fluor-Kortisol, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz *Addison-Krise, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz *Dehydroepiandrosteron, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz *DHEA, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz *Fludrokortison, *Glukokortikoide,  *Hydrokortison, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz *Kortikosteroide,  *M. Addison, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz *Mineralokortikoide,  *Nebenniere, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz *Nebennierenrinden-Insuffizienz, Substitutionstherapie *Prednisolon, Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz

The post Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Eine schwere NNRI mit Kortisolmangel führt ohne Hormonersatz-Therapie meist schnell zum Tod, besonders, wenn während einer interkurrenten schweren Erkrankung, die eine Streßreaktion der NNR erforderlich macht, die Zunahme der Kortisol-Sekretion ausbleibt.

Ist bei einem schwer erkrankten Patienten die NNRI anamnestisch bekannt und wurde er bereits mit NNR-Hormonen substituiert, dann kann durch deutliche Erhöhung der Kortisol-Zufuhr dieser Mangel behoben werden. Die Überlebens-Chance eines solchen Patienten hängt dann im Prinzip, wie bei NNR-Gesunden, von der Prognose bzw. vom Verlauf der interkurrenten schweren Erkrankung ab.

Ist eine chronische NNRI zuvor nicht diagnostiziert worden und wird dieser Patient akut schwer krank, dann hängt sein Überleben ganz stark davon ab, ob der behandelnde Arzt jetzt aufgrund verdächtiger klinischer Symptome an die Möglichkeit einer präexistenten NNRI denkt und auf Verdacht mit einer Kortikosteroid-Therapie beginnt. Noch schwieriger wird es, wenn im Rahmen einer schweren akuten Erkrankung, z.B. nach Bauchtraumen oder, verbunden mit Koagulopathien, eine bilaterale Nebennierenblutung oder -infarzierung auftritt, wodurch die Kortisolsekretion dramatisch abfallen kann. Im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion wird die Nebenniere nicht selten von opportunistischen Erregern zerstört, so daß bei diesen Patienten immer an die Möglichkeit einer NNRI gedacht werden muß. Bei Schädel-Hirn-Traumen kann die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse im Sinne einer sekundären oder zentralen Störung insuffizient werden. Des weiteren können Medikamente, z.B. Etomidat (Etomidat-Lipuro, Hypnomidate) oder Ketoconazol (Nizoral, Terzolin) die Kortisolsekretion durch direkten Effekt auf die NNR hemmen und eine transiente NNRI verursachen. In solchen Situationen hängt das Schicksal des Patienten oft davon ab, ob der behandelnde Arzt die genannten Störungen in Erwägung zieht und eine entsprechende Diagnostik und Therapie durchführt (1-3).

Ein weiteres schwieriges Thema ist die seit einigen Jahren zunehmend diskutierte Möglichkeit, daß bei Intensivpatienten eine sog. relative oder funktionelle NNRI entsteht, besonders bei solchen mit Septischem Schock (2, 3). Beim Septischen Schock und anderen schweren Infektionen werden inflammatorische Zytokine freigesetzt, die die adrenale Kortisolsekretion hemmen können (4). Darüber hinaus kann Interleukin 10 die Sensitivität der peripheren Zielorgane für Kortisol erhöhen, während der Tumor-Nekrose-Faktor alpha das Gegenteil bewirkt, durch Downregulation der Rezeptorzahl (5).

Die Kortisol-Sekretionsrate (normal: 10-20 mg/d) steigt bei Intensivpatienten, abhängig vom Schweregrad und von der Art der Erkrankung, um das Fünf- bis Zehnfache an, und der zirkadiane adrenale Sekretionsrhythmus ist oft ganz oder teilweise aufgehoben. Auch die Serum/Plasma-Kortisol-Konzentration (bei Gesunden in den Morgenstunden normal ca. 7-23 µg/dl oder ca. 290-635 nmol/l) steigt bei den meisten Intensivpatienten stark an, oft auf Werte von 35-60 µg/dl. Normalerweise sind ca. 90-95% des Gesamt-Kortisols im Serum an Proteine gebunden, überwiegend an das Trägereiweiß Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG), aber locker auch an Albumin. Bei Sepsis fällt die CBG-Konzentration stark ab, so daß ein viel größerer Prozentsatz des Kortisols als freies Hormon vorliegt. Nur das freie Hormon kann die Rezeptoren in den verschiedenen Zielorganen erreichen. Die Messung des freien Kortisols ist jedoch kein für die klinische Routine zur Verfügung stehender Test, so daß man sich mit dem Gesamt-Kortisol im Serum oder Plasma zufrieden geben muß. Hat der Patient jedoch eine Hypoproteinämie, dann kann man annehmen, daß der Prozentsatz des freien Kortisols höher ist als bei normalem Gesamt-Eiweiß.

Mißt man das Serum-Kortisol bei einer Gruppe von Intensivpatienten mit ähnlichen Krankheiten und vergleicht die Werte retrospektiv bei denen, die überleben bzw. sterben, dann haben die gestorbenen Patienten in der Regel die höheren Werte gehabt. Das ist vermutlich Ausdruck der im Mittel schwereren Erkrankung bei den Versterbenden, die ihre Kortisolreserven in stärkerem Maße mobilisieren als die Überlebenden. Es spricht nichts dafür, daß das hohe Serum-Kortisol per se die Prognose der schweren Erkrankung verschlechtert. Ein für einen Intensiv-Patienten relativ niedriges Serum-Kortisol kann also bedeuten, daß er eine relativ günstige Prognose hat. Da wir den individuellen Kortisolbedarf eines Intensiv-Patienten zur Bewältigung seines Krankheitsstresses jedoch nicht kennen, kann ein relativ niedriger Kortisolwert aber auch bedeuten, daß er eine partielle NNRI hat. Dies ist das Dilemma der Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten, besonders bei solchen mit Septischem Schock.

Klinische Indikatoren einer NNRI bei Intensiv-Patienten: Eine präexistente primäre NNRI erkennt man in typischen Fällen an der anamnestischen Angabe einer Leistungsminderung mit vermehrtem Schlafbedürfnis, einer dunklen Pigmentierung der Haut, niedrigem Blutdruck, eventuell assoziierten Autoimmunkrankheiten wie Vitiligo oder aktueller bzw. früher behandelter Basedow-Hyperthyreose oder Hypothyreose. Es fallen Hyponatriämie, Hyperkaliämie, eine leichte Niereninsuffizienz (Volumenmangel) und eine Hypoglykämie-Neigung auf. Bei Intensivpatienten sind solche Befunde aber vieldeutig (1, 3).

Eine präexistente sekundäre (zentrale) NNRI verursacht ebenfalls Leistungsabfall, Müdigkeit und niedrigen Blutdruck. Die Haut ist aber eher zu wenig pigmentiert und die Körperbehaarung ist vermindert, da häufig parallel zur NNRI auch eine Gonadeninsuffizienz besteht, die bei jungen Frauen zur Amenorrhö und bei Männern zu verminderter Libido und Potenz führt (Anamnese). Es finden sich ebenfalls häufig eine Hyponatriämie und eine Hypoglykämie-Neigung, jedoch keine Hyperkaliämie, da die Aldosteronsekretion der NNR weitgehend erhalten ist (1). Bei der sekundären NNRI ist die Hyponatriämie nicht durch Natrium- und Volumenmangel, sondern durch eine Enthemmung der Vasopressinsekretion bei Kortisolmangel bedingt (6).

Ergibt sich bei einem Patienten mit Bauchtrauma oder Koagulopathie (auch bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen) der Verdacht auf eine Nebennieren-Blutung oder Nebennierenvenen-Thrombose, dann kann die Diagnose durch ein CT der Nebennieren erhärtet werden (Vergrößerung und Inhomogenität der Drüsen). Eine gründliche Medikamentenanamnese (Etomidat, Ketoconazol, langzeitige Vorbehandlung mit supraphysiologischen Glukokortikoid-Dosen, Rifampicin oder Phenytoin, die den Kortisolabbau beschleunigen) kann Hinweise geben (3).

Ein allgemeines, wenn auch nicht sehr spezifisches Charakteristikum von Patienten mit NNRI auf der Intensivstation ist die arterielle Hypotension, die auch nach ausreichender Volumengabe (0,9% NaCl mit Glukose) schwer beherrschbar ist und die auf einer peripheren Vasodilatation bei hohem Herzindex (> 4 l/min/m²) beruht (7). Die pathophysiologische Grundlage hierfür ist die verminderte Reaktion der Widerstandsgefäße auf Katecholamine, da bei Kortisolmangel die alpha- und beta-adrenergen Rezeptoren vermindert sind. Ein deutlich reduzierter Katecholamin-Verbrauch nach Beginn einer Kortisol-Substitution kann deshalb als indirektes Zeichen einer bestehenden NNRI-Insuffizienz betrachtet werden (2, 3, 7).

NNR-Tests bei Intensivpatienten und empirische Kortisoltherapie: Bei Verdacht auf eine primäre oder sekundäre NNRI außerhalb der Akut-Medizin gelten relativ allgemein anerkannte diagnostische Empfehlungen (1), die aber bei Intensivpatienten nicht anwendbar sind. In einer Unzahl von Veröffentlichungen sind Vorschläge zur Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten gemacht worden, aber erst in letzter Zeit gibt es Befunde und Vorschläge, die vorerst als konsensfähig betrachtet werden können. Basierend auf umfangreichen klinischen Studien an Patienten mit Septischem Schock, in denen plazebokontrolliert das Überleben mit und ohne Kortisoltherapie bei unterschiedlichen Serum-Kortisol-Konzentrationen untersucht wurde (3, 7-9) schlagen Cooper und Stewart (3) ein diagnostisches und therapeutisches Prozedere vor, das in Abb. 1 sinngemäß wiedergegeben ist. Die wichtigste diesem Schema zugrunde liegende Information ist eine Multicenter-Studie von Annane et al. (9) an 300 Patienten mit Septischem Schock, bei denen das basale Serum-Kortisol und der Kortisol-Anstieg 30 und 60 Minuten nach Injektion von Tetracosactid gemessen wurde und die anschließend doppeltblind randomisiert für 7 Tage entweder mit Hydrokortison (Schema siehe unten) oder Plazebo behandelt wurden. Bei den Patienten, deren Serum-Kortisol nach Tetracosactid (30 oder 60 Minuten) um 9 oder weniger µg/dl angestiegen war („Nonresponder“), war die Letalität 28 Tage nach Einschluß in die Studie bei Behandlung mit Hydrokortison 53%, in der Plazebo-Gruppe hingegen 63% (p = 0,02). Die Number needed to treat (NNT) zur Verhinderung des Todes innerhalb 28 Tagen bei einem Patienten war 7. Die in der Hydrokortison-Gruppe sterbenden Patienten überlebten im Durchschnitt 24 Tage, die in der Plazebo-Gruppe 12 Tage.

In der klinischen Praxis muß bei Sepsis an die Möglichkeit einer präexistenten oder neu aufgetretenen NNRI gedacht werden. Die körperliche Untersuchung und eine spezielle Anamnese können hier Hinweise geben (s.o.). Eine nach Volumen-Substitution absolut oder relativ Katecholamin-refraktäre Hypotension erhärtet den Verdacht auf eine NNRI, ist aber nicht spezifisch. Unabhängig von der Tageszeit sollte auch bei vagem Verdacht auf eine NNRI Blut für die Bestimmung von Serum-oder Plasma-Kortisol entnommen, anschließend 1 Ampulle Tetracosactid (Synacthen = 250 µg synthetisches ACTH) i.v. oder i.m. injiziert und 30 und 60 Minuten später erneut Blut für Kortisol-Messungen abgenommen werden. Nach dieser Diagnostik sollte eine Therapie mit Kortisol (= Hydrokortison) erwogen werden. In der Studie von Annane et al. (9) wurde alle sechs Stunden, also viermal in 24 Stunden, 50 mg Hydrokortison (z.B. Hydrokortison-Ampullen à 100 mg von Hoechst) 7 Tage lang i.v. injiziert. Zusätzlich wurden 50 µg 9-alpha-Fluor-Kortisol (9-alpha-FF, z.B. Astonin H) als Aldosteron-Ersatz oral gegeben. Die Gabe von 9-alpha-FF ist aber wahrscheinlich überflüssig, da große Kortisoldosen auch das Aldosteron ersetzen (1). Mit einer ähnlichen, allerdings kontinuierlich i.v. infundierten Kortisoldosis erreichten Briegel et al. (7) beim Septischen Schock auch unabhängig vom prätherapeutischen Kortisolwert eine hochsignifikante Verkürzung des Zeitraums, in dem der Blutdruck nur mit hochdosierten Katecholaminen im niedrigen Normbereich zu halten war.

Nach Eintreffen der Kortisol-Werte sollte die Fortsetzung oder der Abbruch der Hydrokortison-Therapie erwogen werden. War das Serum-Kortisol > 34 µg/dl, dann ist eine NNRI höchst unwahrscheinlich. War es (unter Intensiv-Bedingungen) < 15 µg/dl, dann ist eine NNRI wahrscheinlich. Das gleiche trifft zu, wenn das basale Serum-Kortisol zwischen 15 und 34 µg/dl lag, der Anstieg in beiden Blutproben nach Injektion von Tetracosactid aber < 9 µg/dl war. Der untere Grenzwert von 15 µg/dl ist unsicherer als die anderen Daten. Er wird aber durch neue Befunde von Diederich et al. (10) gestützt, die bei 28 Patienten mit schwerer Hyponatriämie bei Hypopituitarismus und gesicherter sekundärer NNRI basale Serum-Kortisolwerte zwischen 1 und 16 µg/dl (Mittelwert: 5,7) fanden, während andere Patienten mit schwerer Hyponatriämie (überwiegend Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion = SIADH) Kortisolwerte von 10-63 µg/dl (Mittelwert: 26,5) hatten.

Die Dauer einer solchen Hydrokortisontherapie ist Ermessenssache. Sie sollte vom klinischen Ansprechen und von der Wahrscheinlichkeit einer NNRI (Untersuchungsbefund, Anamnese, Kortisolwerte) abhängig gemacht werden. Bei Patienten mit Septischem Schock kann man sich an die Therapiedauer in der Studie von Annane et al. (9) halten.

Unabhängig vom Verdacht auf eine NNRI und von gemessenen Kortisolwerten sollten Patienten mit schwerem und sich unter der üblichen Therapie nicht besserndem Respiratorischem Distress-Syndrom (RDS) versuchsweise und zeitlich begrenzt mit Kortikosteroiden behandelt werden. In einer Studie von Meduri et al. (11) verbesserte die Gabe von initial 2 mg Methylprednisolon/kg Körpergewicht/d für mehr als 10 Tage bei solchen Patienten die Überlebensrate verglichen mit Plazebo. In ähnlicher Weise kann bei Erwachsenen mit bakterieller Meningitis eine früh begonnene Behandlung mit viermal 10 mg Dexamethason/d für vier Tage das Therapieergebnis verbessern (12, 13).

Einschränkungen und weitere Kortisolsubstitution bei Überlebenden: Die hier wiedergegebenen Empfehlungen basieren überwiegend auf Studien an Patienten mit Septischem Schock. Sie sind nicht ohne weiteres auf andere Intensivpatienten übertragbar, obwohl sie auch hier mangels verläßlicher Daten für solche Patienten eine Entscheidungshilfe sein können. Der Synacthen-Test liefert bei Patienten mit erst kürzlich entstandener sekundärer NNRI (z.B. nach Hypophyseninfarkt oder -blutung, nach Hypophysen-Operationen) trügerisch positive Daten, da die nicht mehr durch eigenes ACTH stimulierte NNR erst nach 2-4 Wochen atrophiert und in der Zwischenzeit noch normal auf exogenes ACTH (hier: Tetracosactid) ansprechen kann (1, 3).

Da supraphysiologische Kortisol- oder Kortikoid-Dosen die Immunabwehr supprimieren, muß bei Patienten mit Infektionen eine solche Therapie immer parallel mit einer angemessenen antibakteriellen Behandlung erfolgen. Hat ein mit Kortikosteroiden behandelter Sepsis-(Intensiv-)Patient die schwere Krankheitsphase überlebt, dann muß nach völliger Rekonvaleszenz geprüft werden, ob er an einer permanenten NNRI leidet und somit weiterhin einer (wesentlich niedriger dosierten) dauerhaften Substitutions-Therapie mit Hydrokortison (und evtl. 9-alpha-FF) bedarf. Für die Diagnose der primären NNRI sind der oben erwähnte Synacthen-Test und die zusätzliche basale Bestimmung von Plasma-ACTH und -Aldosteron die adäquate Methode, jedoch sind die diagnostischen Kriterien völlig verschieden von den weiter oben bei Intensivpatienten gemachten Angaben. Bei Verdacht auf sekundäre (zentrale) NNRI sind der Insulin-Hypoglykämie-Test oder der Metopiron-Test die Methoden der Wahl. Bei diesen Patienten müssen aber auch noch andere von der Hypophyse abhängige Hormonachsen (Schilddrüse, Gonaden, Wachstumshormon etc.) abgeklärt werden, da bei Hypophysen-Insuffizienz oft mehrere Hormone fehlen und substituiert werden müssen (1).

Die basale Substitutionsdosis von Hydrokortison bei erheblicher primärer und sekundärer NNRI außerhalb von Streß-Situationen beträgt 15-25 mg/d, aufgeteilt in 2-3 Dosen (morgens die größte Teildosis). Patienten mit primärer NNRI benötigen zusätzlich 50-200 µg 9-alpha-FF als Aldosteronersatz. In Streß-Situationen und bei Infekten muß die Hydrokortison-Dosis (nicht die von 9-alpha-FF) um das Zwei- bis Fünffache erhöht werden. Bei Erbrechen und Übelkeit muß Hydrokortison parenteral oder Prednisolon oder Hydrokortison in Form von Suppositorien verabreicht werden (nicht bei zusätzlicher Diarrhö!). Patienten mit chronischer NNRI sollten immer einen leicht auffindbaren Notfallausweis mit sich führen und/oder ein Hals- oder Armband tragen, das auf die NNRI hinweist (1, 3).

Literatur

1. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1206.
2. Lamberts, S.W.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1285.
3. Cooper, M.S., und Stewart, P.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 727.
4. Catalano, R.D., et al.: Arch. Surg. 1984, 119, 145.
5. Franchimont, D., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 2834.
6. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1989, 321, 492.
7. Briegel, J., et al.: Crit. Care Med. 1999, 27, 723.
8. Annane, D., et al.: JAMA 2000, 283, 1038.
9. Annane, D., et al.: JAMA 2002, 288, 862.
10. Diederich, S., et al.: Eur. J. Endocrinol. 2003, 148, 609.
11. Meduri, G.U., et al.: JAMA 1998, 280, 159.
12. Lebel, M.H., et al.: N. Engl. J. Med. 1988, 319, 964.
13. de Gans, J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 1549.

The post Nebenniereninsuffizienz und Kortikosteroid-Therapie bei Schwerkranken und Intensiv-Patienten appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Auf somatischer Ebene können Dehydratation oder verminderter venöser Rückstrom durch das sog. „Pooling“ eine Reflexkaskade in Gang setzen (1). Ausgehend von Barorezeptoren im rechten Vorhof und im linken Ventrikel führt ein reflektorisch erhöhter Sympathikotonus zu Vasokonstriktion, Tachykardie und verstärkter linksventrikulärer Kontraktilität. Mechanorezeptoren in den Vorhöfen, Ventrikeln und Pulmonalarterien können in dieser Situation über Impulse zum dorsalen Vaguskern gegenregulatorisch den Vagotonus erhöhen. Daraus resultiert dann eine arterielle Hypotonie mit unterschiedlich stark ausgeprägter Bradykardie. Je nach Ausprägung spricht man von vasodepressorischer (überwiegend Vasodilatation), gemischter oder kardioinhibitorischer (überwiegend Bradykardie) NCS (2).

Die NCS hat klassischerweise Prodromalsymptome, wie uncharakteristisches Unwohlsein („Mir wird so komisch“), Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Herzklopfen, von der Magengrube aufsteigendes Hitzegefühl, Schwitzen und Übelkeit. Die Patienten sind oft blaß. Eine Beschreibung findet man schon bei Wilhelm Busch:

„O Gott, da springt ein grüner, nasser,
erschrecklich großer Frosch ins Wasser,
Adele, die ihn hüpfen sah,
fällt um und ist der Ohnmacht nah!“.

Wichtig sind die Begleitumstände, die zur Synkope geführt haben (1, 3). Lang anhaltende Residualsymptome, wie Übelkeit und Schwäche, sind sehr häufig. Im Gegensatz dazu ist die orthostatische Kreislauf-Dysregulation nicht durch diese komplexen, reflexnervös bedingten pathophysiologischen Abläufe gekennzeichnet. Sie beginnt direkt nach dem Lagewechsel vom Liegen zum Stehen und kann durch den einfachen Schellong-Test diagnostiziert werden (4).

Oft ergibt sich die Diagnose der NCS aus der typischen Anamnese; dann sind weitere diagnostische Maßnahmen nicht erforderlich. Bei vielen Patienten fehlen allerdings typische Begleitsymptome und Auslösesituationen. Dann kann die Kipptisch-Untersuchung (KTU) häufig die Ätiologie aufdecken (5). Während einer Stehperiode von mindestens 45 Minuten mit einem Kippwinkel von 60° (-70°), an die sich eine milde medikamentöse Provokation anschließt (meist ein Hub Glyceroltrinitrat sublingual), werden kontinuierlich Herzfrequenz, Blutdruck und Bewußtseinszustand überwacht.

Allgemeinmaßnahmen: Zur allgemeinen basalen Therapie der NCS gehören:

• Aufklärung über die gutartige Natur der Erkrankung und Erlernen, Prodromi zu erkennen
• Vermeiden NCS-provozierender Situationen und Verhaltensweisen
• Maßnahmen, die bei Prodromi zu ergreifen sind
• Absetzen synkopenfördernder Medikamente
• Ggf. Verordnen von Kompressionsstrümpfen oder -strumpfhosen
• Ggf. psychosomatische Mitbetreuung

Kipptisch-Training: Dies ist eine neue Therapieform. Dabei werden die Patienten in der Klinik seriell gekippt, bis sie durch dieses Training eine Stunde lang ohne Synkope stehen können. Daran schließt sich zu Hause ein Stehtraining an, bei dem die Patienten bis zu zweimal täglich und jeweils bis zu einer halben Stunde lang an eine Wand gelehnt stehen. Bisher sind drei Studien zu dieser Behandlung der NCS mit insgesamt etwa 100 Patienten publiziert; es wird von einem fast hundertprozentigen Therapieerfolg berichtet (9, 10, 11).

Medikamentöse Behandlung: Die der Zahl Studien zur medikamentösen Therapie der NCS ist kaum zu überschauen, aber nur wenige sind randomisiert und plazebokontrolliert. Das Problem aller dieser Studien ist die viel zu kleine Patientenzahl und die zu kurze Nachbeobachtungszeit. Es ist bei der Bewertung der Therapie auch zu bedenken, daß – unabhängig von der Behandlung bzw. spontan – über zwei Drittel der Patienten irgendwann asymptomatisch werden. Die Nachbeobachtungszeit muß mehrere Jahre betragen, da die NCS episodenhaft auftreten kann. Ein weiteres Problem ist die Definition von Studienendpunkten. So gilt z.B. ein Patient, der vor Beginn einer Behandlung sechs Synkopen pro Monat hatte, weiterhin als symptomatisch, wenn er unter Therapie eine einzige Synkope erleidet, obwohl dieser Patient sich deutlich gebessert fühlen kann. Das Ziel ist also häufig nicht die Heilung, sondern ein zufriedener Patient.

Angriffspunkte für eine medikamentöse Therapie der NCS sind an mehreren Stellen im Reflexbogen gegeben (13):

• A. Verbesserung des Volumenstatus
• B. Blockieren des erhöhten Sympathikotonus oder der aktivierten Mechanorezeptoren
• C. Beeinflussen der zentralen Verschaltung
• D. Blockieren des Vagotonus
• E. Blockieren des afferenten (venöses „Pooling“) und efferenten (arterielle Vasodilatation) Schenkels

Eine Studie (14) fand eine Verbesserung der Orthostase-Toleranz während eines Beobachtungszeitraums von 2 Monaten unter zusätzlicher Kochsalzzufuhr (120 mmol NaCl/d), allerdings nur bei den Patienten, die zuvor wenig Salz zu sich genommen hatten. El-Sayed et al. (14) untersuchten doppeltblind, plazebokontrolliert (das Salz war in geschmacksneutralen Kapseln eingeschlossen) insgesamt 31 Patienten mit NCS (20 doppeltblind, 11 in einer offenen Studie) ohne zusätzliche kardiovaskuläre oder andere ödembildende Erkrankungen, die einen erhöhten Salzkonsum verboten hätten. 15 Patienten (70%) der Salzgruppe zeigten eine Verbesserung der orthostatischen Toleranz und eine Zunahme des Plasma- und Blutvolumens. Ähnliches wurde von Younoszai et al. (15) durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr berichtet.

Gesunde Patienten mit NCS profitieren also möglicherweise von höherer Salzzufuhr – wenn auch in den vorliegenden Studien keine statistische Signifikanz diesen ärztlichen Rat stützt.

Haupteffekt des Mineralokortikoids Fludrokortison (9a-Kortison; Astonin H), einem vor allem bei Kindern und Jugendlichen angewendeten Medikament, ist die Zunahme des zirkulierenden intravasalen Volumens infolge vermehrter renaler Natriumrückresorption. Es gibt Hinweise auf zusätzliche Wirkungen im Sinne von Desensibilisierung der Barorezeptoren, Sensibilisierung von Blutgefäßen gegenüber Noradrenalin und Verminderung des Sympathikotonus (16, 17).

In einer Studie von Scott et al. wurden die Patienten randomisiert entweder mit Fludrokortison oder Atenolol unabhängig von der jeweiligen Synkopenform (vasodepressorische oder kardioinhibitorische) behandelt (18). Die Patienten waren aufgrund einer positiven KTU eingeschlossen worden. Nach 6 Monaten berichteten 83% der 58 Patienten über eine Besserung oder völliges Ausbleiben der Synkopen. Die Ergebnisse sind allerdings nicht nach den beiden Substanzen aufgeschlüsselt; es wird lediglich mitgeteilt, daß es in der Erfolgsrate keinen Unterschied gab.

Mehrere andere, nicht randomisierte Studien mit geringen Patientenzahlen beschreiben die Wirksamkeit von Mineralokortikoiden. Eine Studie von Grubb et al. fällt besonders auf (19). Bei 10 von 21 Kindern wurde die KTU nach Behandlung negativ, und nach 20 Monaten hatten 20 Kinder keine Synkopen mehr.

Als Nebenwirkungen können Hypertonie, Ödeme, Akne und Depressionen auftreten, in seltenen Fällen auch Hypokaliämie. Eine generelle Therapieempfehlung kann aus dieser Datenlage nicht abgeleitet werden. Allerdings wird – wohl wegen der großen klinischen Erfahrung in der Behandlung der orthostatischen Hypotonie – Fludrokortison (0,1-0,3 mg/d) auch zur Therapie der NCS bei solchen Patienten versucht, die nach Allgemeinmaßnahmen nicht symptomfrei werden, insbesondere bei rein vasodepressorischer NCS.

B. Betarezeptoren-Blocker; Disopyramid: Das Wirkprinzip der Beta-Blocker in der Behandlung der NCS besteht darin, daß durch die Abnahme der Kontraktilität des Myokards die Mechanorezeptoren vermindert aktiviert werden. Diese Substanzklasse ist bei NCS bisher wohl am häufigsten untersucht worden (insgesamt etwa 25 Studien mit über 800 Patienten). Dennoch gibt es nur eine plazebokontrollierte Studie von Mahanonda et al. mit Atenolol bei 42 Patienten (20; s. Tab. 1). In der Kontroll-KTU nach einem Monat waren in der Verum-Gruppe 62% gegenüber 5% der Patienten in der Plazebo-Gruppe frei von Synkopen. Eine Besserung des Befindens gaben 71% der Patienten unter Atenolol an gegenüber nur 29% unter Plazebo.

In einer anderen Untersuchung war Metoprolol Clonidin überlegen (21), in einer weiteren auch Verapamil (22).

Andere, allerdings nicht kontrollierte Studien bestätigen den positiven Eindruck (23, 24), so daß insgesamt die Wirksamkeit der Beta-Blocker als gesichert gelten kann. Es gibt allerdings auch eine Studie ohne positiven Therapieeffekt (25).

Bei Disopyramid, einem Klasse-Ia-Antiarrhythmikum, werden die negativ inotropen und anticholinergen Nebenwirkungen therapeutisch genutzt. Es gibt nur eine plazebokontrollierte Arbeit aus dem Jahr 1993 (26). Sowohl auf dem Kipptisch als auch während der Nachbeobachtung über 29 Monate war Disopyramid dem Plazebo nicht überlegen. Milstein et al. berichteten dagegen über eine positive Beeinflussung bei der KTU und über Symptomfreiheit bei 9 von 10 Patienten während eines Zeitraums von 20 Monaten (27). Weitere ältere Arbeiten beschreiben die Wirksamkeit von Disopyramid insbesondere bei Patienten, die nicht auf Beta-Blocker angesprochen hatten (28, 29), wobei in einer Untersuchung hohe Tagesdosen (bis zu 1200 mg) erforderlich waren (30).

Die anticholinergen Nebenwirkungen von Disopyramid (Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt) sind erheblich, am schwersten wiegt aber der potentiell proarrhythmische Effekt, der zur Torsades de pointes führen kann. Aufgrund dieser Tatsache und der eher unsicheren Datenlage zur Wirksamkeit, ist Disopyramid kein Mittel der ersten Wahl.

C. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI): Der Neurotransmitter Serotonin spielt eine Rolle in der Blutdruckregulation. Die Aktivierung von Serotonin-Rezeptoren setzt den Sympathikotonus herab und trägt damit vermutlich zur Hypotonie im Moment der Synkope bei.

Kürzlich ist eine plazebokontrollierte Studie mit Paroxetin erschienen (31; s. Tab. 1). Sie wurde an Patienten durchgeführt, bei denen andere Substanzen (Etilefrin, Propranolol, Fludrokortison und Disopyramid) versagt hatten. Bei der Kontroll-KTU nach einem Monat waren 62% in der Verum-Gruppe gegenüber 38% in der Plazebo-Gruppe negativ. Die Nachbeobachtungszeit betrug insgesamt 25 Monate; Endpunkt war das Wiederauftreten von Synkopen, nicht das Verhalten bei weiteren KTU. Auch hier schnitt die Verum-Gruppe mit 18% gegenüber 53% signifikant besser ab. Positive Ergebnisse gibt es auch mit Fluoxetin und Sertralin (32, 33).

Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzgruppe umfaßt Angstzustände, Schlaf- und Appetitlosigkeit sowie Müdigkeit. Auch sind wichtige Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu bedenken, weil sie über dieselben Zytochrome abgebaut werden (vgl. AMB 2000,34,17).

D. Anticholinergika: Nur eine Arbeit mit insgesamt 60 Patienten hat bisher Scopolamin gegenüber Plazebo untersucht. Weder bei KTU noch während der Nachbeobachtungszeit war Scopolamin überlegen (34). Weitere, wenn auch positive, Berichte beruhen auf Beobachtungen bei einzelnen Patienten.

Zwei Studien mit Propanthelin zeigen einen positiven Einfluß bei der KTU und im Hinblick auf Synkopenrezidive (35, 36). Die Patientenzahlen sind aber klein, und es fehlen die Plazebo-Kontrollen.

E. Alpha-Agonisten: Alpha-Agonisten bewirken eine arterielle Vasokonstriktion mit Blutdrucksteigerung und über eine Tonuserhöhung der Venen eine Abnahme des „Pooling“.

In einer nicht randomisierten Studie besserte Ephedrin bei 15 von 16 jugendlichen Patienten während der Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten die NCS-Symptome (37). Dies wurde von anderen Untersuchern bestätigt (20). Auch Etilefrin (Effortil u.v.a.) wurde in dieser Indikation sehr häufig verwendet (38). Skepsis kam durch eine Studie auf, in der beim Vergleich von Etilefrin mit Plazebo schließlich auch in der Plazebo-Gruppe bei seriellen KTU kaum noch Synkopen auszulösen waren (39). Nach einer doppeltblinden, plazebokontrollierten und randomisierten Multicenter-Studie mit 106 Patienten ist man heute überzeugt, daß Etilefrin in der Behandlung der NCS nicht wirksam ist (40; s. Tab. 1).

Anders sind die Ergebnisse mit Midodrin (Gutron); es existieren sowohl plazebokontrollierte (41, 42) als auch nicht plazebokontrollierte Arbeiten (43, 44), welche die Wirksamkeit bei NCS zeigen.

Natale et al. (41; s. Tab. 1) behandelten 30 Patienten sechs Monate lang mit Midodrin; davon erlitten 26 Patienten keine Synkopen mehr, zwei berichteten zusätzlich über eine deuliche Besserung des Allgemeinbefinden und lediglich ein Patient mußte die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen. In der Plazebo-Gruppe wurden nur 4 Patienten symptomfrei und 8 im Allgemeinbefinden gebessert. Ward et al. randomisierten Midodrin gegen Plazebo in einem Cross-over-Design mit jeweils vierwöchiger Dauer (42; s. Tab. 1). Midodrin war sowohl in der KTU als auch in der Besserung des Allgemeinbefindens dem Plazebo überlegen; die „Lebensqualität“ wurde mit einer Skala gemessen.

Midodrin ist ein reiner Alpha-Agonist ohne beta-mimetische Aktivität, was die bessere Wirksamkeit gegenüber Etilefrin erklären könnte.

F. Übrige: Nelson et al. beschrieben die Wirksamkeit von Theophyllin bei NCS (45): 82% der behandelten Patienten waren in der KTU synkopenfrei, und immerhin 50% blieben es während der Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten; allerdings mußten 7 von 14 Patienten die Therapie wegen Unverträglichkeit abbrechen. Clonidin wurde bisher einmal gegen Metoprolol geprüft und hat keine therapeutische Bedeutung erlangt (17); für Verapamil gilt gleiches wie für Clonidin (18). Die Beobachtung, daß ACE-Hemmer die Katecholaminfreisetzung aus sympathischen Nervenenden inhibieren können, führte zu ihrer Anwendung bei der NCS. Die einzige bisher erschienene Studie ist klein; eine Aussage über die Wirksamkeit der ACE-Hemmer bei NCS ist bisher noch nicht möglich (46).

Differentialtherapie und Maßnahmen bei Versagen der Therapie: Es fehlen Studien, in denen Patienten je nach bestimmten Reaktionsmustern während der KTU (z.B. vasodepressorische Synkope) oder nach Altersgruppen oder nach Begleiterkrankungen differenziert behandelt wurden. Deshalb können nur pathophysiologisch begründete Empfehlungen gegeben werden.

Bei begleitender arterieller Hypertonie ist sicher ein Beta-Blocker die primäre Wahl. Ebenso bei Patienten, bei denen adrenerge Stimuli als häufige Auslöser vermutet werden. Besteht eine Neigung zur Hypotonie oder scheint ein Volumenmangel auslösend zu sein, sollte Fludrokortison gegeben werden und auf gute Hydratation geachtet werden. Bei Nichtansprechen kann Midodrin versucht werden. SSRI werden zur Zeit bei Versagen dieser drei Medikamente verwendet; als primäre Therapie der NCS sind sie bei Patienten mit depressiven Begleitsymptomen geeignet. Für die Auswahl der medikamentösen Therapie kann auch das Ergebnis der KTU richtungsweisend sein. So könnte z. B. ein Patient mit rein vasodepressorischer Reaktion bei der Synkope mit Mineralokortikoid und Alpha-Agonist behandelt werden.

Bei therapierefraktären Patienten, insbesondere mit kardioinhibitorischer Form der NCS, kann eine Schrittmachertherapie diskutiert werden. Diese ist allerdings niemals ein frühzeitiger Schritt, vor allem nicht bei jüngeren Patienten (47). Die Ausschöpfung aller konservativer Behandlungsverfahren, inklusive psychosomatischer Mitbetreuung (48), und eine Persistenz der Symptome über mindestens ein Jahr nach Diagnosestellung ist hier zu fordern.

Literatur

1. Sutton, R.: Eur. Heart J. 1999, Suppl. D, 109.
2. Sutton, R., et al.: Eur. J. Pacing Electrophysiol. 1992, 3, 180.
3. Klingenleben, T., et al.: Z. Kardiol. 1995, 84, 137.
4. Thulesius, O., et al.: Z. Kreisl. Forsch. 1961, 61, 742.
5. Benditt, D., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1996, 28, 263
6. Benditt, D., et al.: Circulation 1999, 100, 1242.
7. Grubb, B.P., und Olshansky, B. (Hrsg.): Syncope. Mechanisms and management. Futura Publishing, Armonk (NY), 1998.
8. Bloomfield, D., et al.: Am. J. Cardiol. 1999, 84, 33Q.
9. Ector, H., et al.: PACE 1998, 21, 193.
10. Reybrouck, T., et al.: Eur. Heart J. 1999, 20, 639A.
11. Di Girolamo, E., et al.: Circulation 1999, 100, 1798.
12. Li, H., et al.. Am. J. Cardiol. 2000, 85, 184.
13. Calkins, H.: Am. J. Cardiol. 1999, 84, 20Q.
14. El-Sayed, H., et al.: Heart 1996, 75, 134
15. Younoszai, A.K., et al.: Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1998, 152, 165.
16. Bannister, R.: Multiple system atrophy and pure autonomic failure. In Low, P. (Hrsg.): Clinical autonomic disorders. Little Brown & Co., Boston, 1993. S. 517.
17. Mion, D.R., et al.: Hypertension 1994, 23, 123.
18. Scott, W.A., et al.: Am. J. Cardiol.1995, 76, 400.
19. Grubb, B.P., et al.: PACE 1992, 15, 742.
20. Mahanonda, N., et al.: Am. Heart J. 1995, 130, 1250.
21. Biffi, M., et al.: Heart 1997, 77, 268.
22. Jhamb, D.K., et al.: Am. Heart J. 1996, 132, 608.
23. Cox, M., et al.: J. Am. Coll. Cadiol. 1995, 26, 1293.
24. Natale, A., et al.: PACE 1995, 18, 655.
25. Sheldon, R., et al.: Am. J. Cardiol. 1996, 78, 536.
26. Morillo, C.A., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 22, 1843.
27. Milstein, S., et al.: Am. J. Cardiol. 1990, 65,1339.
28. Leor, J., et al.. Am. Heart J. 1994, 127, 1539.
29. Sra, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 328, 1085.
30. Kelly, P.A., et al.: PACE 1994, 17,573.
31. Di Girolamo, E., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1999, 33, 1227.
32. Grubb, B.P., et al.: PACE 1993, 16, 458.
33. Grubb, B.P., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1994, 24, 490.
34. Lee, T.M., et al.: Am. J. Cardiol. 1996, 78, 480.
35. Yu, J.C., et al.: Cardiovasc. Drugs Ther. 1997, 10, 687.
36. Corbala, F., et al.: Arch. Inst. Cardiol. Mex. 1997, 67, 227.
37. Strieper, M.J., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 22, 594.
38. Raviele, A., et al.: Drug treatment of vasovagal syncope. In Blanc, J.J., et al. (Hrsg.): Neurally mediated syncope. Pathophysiology, investigations and treatment. Futura Publishing, Armonk (NY), 1996.
39. Moya, A., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1995, 25, 65.
40. Raviele, A., et al.. Circulation 1999, 99, 1452.
41. Natale, A., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1999, 269A, 1134.
42. Ward, C.R., et al.: Heart 1998, 79, 45.
43. Sra, J., et al.: J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1997, 8, 42.
44. Benditt, D., et al.: Circulation 1998, Suppl. I, 706A.
45. Nelson, S.D., et al.: Arch. Intern. Med .1991, 151, 2425.
46. Zeng, C., et al.: Am. Heart J. 1998, 136, 852.
47. Connolly, S.J., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1999, 33, 16.
48. Koenig, D., et al.: J. Intern. Med. 1992, 232, 169.

The post Aktuelle Therapie der neurokardiogenen Synkope appeared first on Der Arzneimittelbrief.