Frakturrisiko bei anti-osteoporotisch behandelten Frauen korreliert mit der Änderung der Knochendichte

Fazit: Eine retrospektive Beobachtungsstudie aus dem kanadischen Bundesstaat Manitoba, in dem das gut organisierte staatliche Gesundheitssystem u.a. die Ergebnisse von Messungen der Knochendichte (BMD), anti-osteoporotischen Therapiemaßnahmen und Frakturen erfasst, ergab eine gute Korrelation zwischen Abnahme der BMD an der Hüfte – trotz anti-osteoporotischer Therapie – und häufigeren Hüftfrakturen im Verlauf von im Mittel 9,2 Jahren. Blieb die BMD stabil oder nahm sie zu, waren Hüftfrakturen gleich häufig. Bei Abnahme der BMD unter anti-osteoporotischer Therapie sollte die Therapietreue überprüft und die bisherige Therapie überdacht, d.h. gegebenenfalls beendet bzw. geändert werden. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Frakturen, Frauen, Knochendichte, Knochen-Mineralgehalt, Osteoporose, Schenkelhalsfrakturen, Bisphosphonate,

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Wenig überzeugender Effekt einer Vitamin-D-Supplementierung bei gesunden Frauen nach der Menopause 2015, 49, 95

Leserbrief: Stellenwert von Bisphosphonaten bei Frauen mit Brustkrebs 2015, 49, 07

Erneute Warnung vor Hypokalziämien unter Denosumab 2014, 48, 95

Osteoporosetherapie mit Bisphosphonaten über 4-5 Jahre hinaus? 2014, 48, 53b

Strontiumranelat soll nicht mehr angewendet werden 2014, 48, 15b

Vitamin-D-Dosen von = 800 IE/Tag reduzieren möglicherweise bei älteren Menschen nicht-vertebrale Frakturen 2012, 46, 70

Screening auf Osteoporose bei Frauen über 67 Jahre 2012, 46, 15a

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Erhöhen orale Kalzium-Supplemente das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse? Eine Metaanalyse zur Osteoporosetherapie 2010, 44, 59

Zementinjektionen in osteoporotisch frakturierte Wirbelkörper? 2009, 43, 88

Denosumab, ein Antikörper gegen Osteoporose 2009, 43, 79

Tibolon-Studie bei älteren Frauen wegen häufigerer Schlaganfälle abgebrochen 2008, 42, 98

Strontiumranelat – bedenkliches UAW-Profil 2008, 42, 92c

Teriparatid (Parathormon-Analogon) versus Alendronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose 2008, 42, 68

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Vitamin-D-Dosen von = 800 IE/Tag reduzieren möglicherweise bei älteren Menschen nicht-vertebrale Frakturen

Erneut ist eine Metaanalyse zum Thema Einnahme von Vitamin D (VD) zur Prävention von Frakturen erschienen (1). Wir haben zuletzt im Jahr 2008 über dieses Thema einschließlich Subgruppenanalysen referiert (2). Frau Bischoff-Ferrari aus Zürich, zusammen mit 16 internationalen Ko-Autoren, re-evaluierte elf kontrollierte randomisierte Studien, in denen der Effekt unterschiedlicher Dosen VD mit oder ohne zusätzlicher Kalzium-Einnahme versus Plazebo oder versus Kalzium allein im Hinblick auf die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen geprüft worden war (1). Die insgesamt ca. 31.000 Teilnehmer(innen), 91% Frauen, waren ≥ 65 Jahre alt (mittleres Alter 76 Jahre). Die mittlere Dauer der Interventionen ist nicht klar. Neue vertebrale Frakturen wurden wegen unzureichender Dokumentation nicht erfasst. Alle gemeldeten nicht-vertebralen Frakturen wurden durch individuelle Prüfung der ärztlichen Unterlagen verifiziert.

Hauptanliegen der Studie war es, eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der VD-Zufuhr/Tag und der Inzidenz von Frakturen zu erkennen. Hierfür wurde nicht nur die geplante VD-Interventionsdosis, sondern auch die in den meisten Studien eruierte, d.h. individuell erfragte Adhärenz auf der Dosis-Achse berücksichtigt. Zwei Studien war allerdings nur die mittlere Adhärenzrate zu entnehmen. Zusätzlich wurden auf der Dosis-Achse kleinere VD-Mengen berücksichtigt, die die Teilnehmer in einigen Studien durch Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen durften. Die VD-Zufuhr konnte in den analysierten Studien täglich, wöchentlich oder alle vier Monate erfolgen. Leider wurde nur bei einer kleinen Minderheit der Teilnehmer die Serum-Konzentration von 25-OH-Vitamin D vor Beginn der Intervention gemessen, so dass nicht klar ist, ob die Studienteilnehmer bereits ausreichend mit VD versorgt waren oder bei Beginn einen VD-Mangel hatten.

Bezogen auf die VD-Dosis/Tag wurden die Effekte auf das Frakturrisko folgender Quartilen evaluiert: I: 0-360 IU (median: 340 IU); II: 361-637 IU (median: 547 IU); III: 638-791 IU (median: 693 IU); IV: 792-2000 IU (median: 800 IU).

Wichtigste Ergebnisse:

• Im Studienzeitraum ereigneten sich insgesamt 3770 nicht-vertebrale Frakturen, davon 1111 Hüftfrakturen.
• Nur in Quartile IV war die VD-Einnahme mit einer signifikanten Abnahme von Hüftfrakturen (Relatives Risko: 0,70; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,58-0,86) und nicht-vertrebralen Frakturen (RR: 0,86; CI: 0,76-0,96) assoziiert. In Quartile III war der Effekt auf die nicht-vertrebralen Frakturen nahezu signifikant.
• In Quartile IV war die Reduktion des Risikos für Frakturen deutlicher bei Bewohnern von Heimen als bei noch selbständig lebenden älteren Menschen.
• Bei Personen mit niedriger 25-OH-VD-Konzentration im Serum (< 30 nmol/l) war der Effekt in Quartile IV größer als bei höheren Konzentrationen. Der Unterschied war wegen zu kleiner Zahlen (geringe „statistische Power”) nicht signifikant.
• In Quartile IV war der Effekt von VD auf die Frakturrate im Gesamtkollektiv in Studien mit oder ohne zusätzliche Einnahme von Kalzium fast identisch.

Vermutlich wegen der sehr unterschiedlichen Teilnehmerzahlen in den Interventions- und Kontroll-Gruppen ergab sich statistisch noch ein weiterer Effekt: Bei zusätzlicher Einnahme von > 1 g Kalzium/Tag war in Quartile IV die Einnahme von VD ohne Einfluss auf das Frakturrisiko. Dagegen war der Effekt bei Einnahme von < 1 g Kalzium/Tag hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen insgesamt mit einem RR von 0,62 (CI: 0,39-0,97) signifikant. Die Autoren verweisen aber auf eine ihrer früheren Publikationen, in der gezeigt wurde, dass Kalzium-Supplementation allein (ohne VD) das Risiko für Hüftfrakturen steigert (3). Kalziumeinnahme ohne VD scheint auch das Risiko für arteriosklerotische Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall) zu erhöhen (4). Generell kann man davon ausgehen, dass Personen, die regelmäßig Milchprodukte konsumieren, nicht zusätzlich Kalzium brauchen.

In einem lesenswerten, kritischen Editorial erklärt der VD-Experte R.P. Heaney aus den USA (5) den Unterschied zwischen der Einnahme von Arzneimitteln einerseits und der Einnahme von Wirkstoffen wie VD oder anderen Vitaminen andererseits. Letztere haben eine S-förmige Dosis-Wirkungs-Kurve mit steilem Anstieg im Mittelbereich und flachem Sättigungsbereich bei großen Dosen oder Konzentrationen. In diesem oberen Bereich sind zusätzliche physiologische Effekte nicht zu erwarten. Angewandt auf die hier besprochene Metaanalyse, in der die 25-OH-VD-Konzentrationen vor der VD-Supplementierung nur bei einem kleinen Teil der Studienteilnehmer bekannt waren, ist die VD-Dosis der IV. Quartile möglicherweise noch im steil ansteigenden Bereich der Dosis-Wirkungs-Kurve und somit die optimal wirksame Dosis jeweils nicht bekannt. Dies erklärt wahrscheinlich auch teilweise die recht unterschiedlichen Studienergebnisse zum Thema VD und Frakturverhinderung. Heaney rät auch ab von zu langen Dosierungsintervallen bei VD-Supplementierung, da die Halbwertszeit von VD im Körper ca. einen Monat beträgt. Eine tägliche, wöchentliche oder monatliche Dosierung von VD müsste bei geeigneter Dosierung und normaler Resorption im Darm also ihren Zweck erfüllen.

Fazit: In einer neuen, methodisch zum Teil angreifbaren Metaanalyse ergab sich, dass nur Vitamin-D-Dosen von ≥ 800 IU/d (1 IU = 0,0025 µg Vitamin D₃) das Risiko für Hüft- und nicht-vertebrale Frakturen ohne wesentliches Trauma bei Menschen über 65 Jahre signifikant reduzieren. Die Autoren empfehlen bei gleichzeitiger Kalziumgabe Tagesdosen von < 1 g. Diese Ergebnisse bedeuten nicht, dass ältere Menschen, die sich ausgewogen ernähren und sich der Sonne aussetzen, zusätzlich Vitamin D und/oder Kalzium in Tablettenform einnehmen sollten.

Literatur

1. Bischoff-Ferrari, H.A. et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 40 . Erratum: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 481.
2. AMB 2008, 42,44.
3. Bischoff-Ferrari, H.A., et al.:Am. J. Clin. Nutr. 2007, 86, 1780.
4. AMB 2010, 44,59.
5. Heaney, R.P.: N. Engl.J. Med. 2012, 367, 77.

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Frakturen, Kalzium, Osteoporose, Vitamin D,

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Vitamin-D-Dosen von = 800 IE/Tag reduzieren möglicherweise bei älteren Menschen nicht-vertebrale Frakturen

Fazit: In einer neuen, methodisch zum Teil angreifbaren Metaanalyse ergab sich, dass nur Vitamin-D-Dosen von ≥ 800 IU/d (1 IU = 0,0025 µg Vitamin D₃) das Risiko für Hüft- und nicht-vertebrale Frakturen ohne …

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Leserbrief: Vitamin D 3 oder Vitamin-D 3 Derivate zur Behandlung der Osteoporose? 1997, 31, 24

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*Frakturen, Dosierung von Vitamin D zur Verminderung osteoporotischer Frakturen *Kalzium, Dosierung von Vitamin D und Kalzium zur Verminderung osteoporotischer Frakturen *Osteoporose, Dosierung von Vitamin D zur Verminderung von Frakturen *Vitamin D, Dosierung zur Verminderung osteoporotischer Frakturen

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Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig

Zusammenfassung: Bei Analyse einer großen britischen Hausärzte-Datenbank mit mehr als 60.000 älteren Patienten mit Depression fand sich unter der Behandlung mit Antidepressiva (AD) statistisch eine deutliche Assoziation mit erhöhter Sterblichkeit sowie vermehrt Suizidversuchen, Stürzen, Frakturen und Hyponatriämie. Dabei schnitten die bei älteren Menschen als sicherer geltenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und neueren anderen Antidepressiva (AAD) zum Teil erheblich schlechter ab als die im Alter als inadäquat geltenden nichtselektiven Monoamino-Wiederaufnahme-Hemmer (NSMRI; früher: trizyklische Antidepressiva), möglicherweise weil diese im Mittel relativ niedrig dosiert wurden. Die Ergebnisse dieser retrospektiven Kohortenstudie beweisen zwar keine Kausalität, sollten jedoch mahnen, AD speziell bei älteren Patienten immer kritisch und von gutem Monitoring begleitet zu verordnen, zumal ihre Wirkung bei leichten und mittelschweren Depressionen nicht größer ist als die von Plazebo. Primum nil nocere!

Die Prävalenz von Depressionen im höheren Lebensalter wird auf 8-10% geschätzt. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Komorbiditäten wie Schmerzen, Demenz, Schlaganfall und bestimmte soziale Umstände, wie z.B. Vereinsamung, erhöhen das Risiko für Depressionen. Bei Menschen in Pflegeheimen sollen depressive Symptome bei bis zu 50% und schwere Depressionen bei 15-20% vorkommen (1). Vor diesem Hintergrund gehören AD mittlerweile zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln bei älteren Menschen überhaupt. Neben depressiven Störungen werden AD aber auch bei Angst- und Zwangsstörungen, chronischen Schmerzen, Essstörungen und zur Raucherentwöhnung eingesetzt. Sie sind offenbar das Allheilmittel der letzten 20 Jahre mit massiven jährlichen Verordnungssteigerungen. Die Verordnungen in Deutschland betrugen in Tagesdosen (DDD) 2001/2010: SSRI: 256/530 Mio. DDD, NSMRI: 256/294 Mio. DDD, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SNRI): 16/149 Mio. DDD (3). Die Autoren des diesjährigen Arzneiverordnungs-Reports fordern deshalb auch, dass geklärt werden muss, wer diese steigenden Antidepressiva-Mengen an wen und wofür verordnet (3).

Die „Responderquote” der AD-Therapie liegt zwischen 50% und 70% – je stärker die Depression, desto größer der Effekt. Aber auch durch Plazebo kann bei 30% bis 40% der Patienten eine Besserung erzielt werden. Klinisch relevante Unterschiede zwischen AD und Plazebo sind praktisch nur bei den schweren Formen der Depressionen nachgewiesen (2, 3, 8).

Nach Zahlen der oberösterreichischen Gebietskrankenkasse erfolgten 20% aller Neuverordnungen von AD im Jahre 2009 bei Menschen über 70 Jahren (4). Dabei wurden zu 61% SSRI, zu 5% NSMRI und zu 34% AAD verordnet, z.B. Mianserin, Trazodon, Mirtazapin, Venlafaxin, Milnacipran, Duloxetin. Über zwei Drittel der Erstverschreibungen stammen von Hausärzten und nicht von Psychiatern (5). Patienten, die wegen einer Depression in der Hausarztpraxis behandelt werden, leiden jedoch ganz überwiegend an leichteren Formen, bei denen in Studien kein Vorteil gegenüber Plazebo nachgewiesen ist (2, 3, 8).

Da keine gravierenden Wirkunterschiede zwischen den über 50 zugelassenen AD nachgewiesen sind und wegen des hohen Plazebo-Effekts auch kaum nachweisbar sein dürften, sollte die Wahl eines AD, gerade bei älteren Patienten, vorzugsweise nach dem Nebenwirkungsprofil erfolgen. Über die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von AD bei älteren Menschen ist aber leider wenig bekannt. In den so genannten PIM-Listen (Potenziell inadäquate Medikamente; z.B. PRISCUS-Liste), in denen Arzneimittel benannt werden, die im höheren Lebensalter mehr Gefahren als Nutzen haben, werden von Experten die NSMRI („trizyklischen Antidepressiva”) wegen ihrer peripheren und zentral anticholinergen Eigenschaften als gefährlich eingeordnet und eher SSRI oder AAD empfohlen (6). Diese Empfehlungen basieren jedoch nur auf geringer Evidenz, da in den klinischen Studien zu AD ältere Patienten erheblich unterrepräsentiert oder gar nicht einbezogen sind. Zudem beträgt in Studien zu AD die Behandlung oft nur wenige Wochen, dagegen findet im realen Leben bei Älteren oft eine jahrelange Dauertherapie statt, die im Sinne einer Erhaltungstherapie bzw. Stabilisierung der Remission bei vielen Patienten auch durchaus leitliniengerecht sein kann.

Etwas Licht in diese Finsternis bringt nun eine große retrospektive Kohortenstudie aus Großbritannien. Die Arbeit wurde aus öffentlichen Geldern im Rahmen des „United Kingdom’s National Institute of Research Health Technology Assessment Program” finanziert (7).

Bei dieser Studie wurden aus der „QResearch primary care research database”, einer großen Hausärzte-Datenbank, mehr als 88.000 Patienten über 65 Jahre identifiziert, bei denen zwischen 1996 und 2007 die Diagnose „Depression” gestellt wurde (Indexdiagnose). 27.900 Patienten wurden ausgeschlossen, weil sie weitere psychiatrische Diagnosen hatten (Psychosen, Schizophrenie) oder weil sie schon lange an einer depressiven Erkrankung litten und mit AD vorbehandelt waren.

60.746 Patienten aus 570 Arztpraxen wurden so bis Ende 2008 über eine mediane Zeit von fünf Jahren ab Diagnosestellung in den Krankenakten (305.188 Personenjahre) retrospektiv verfolgt. Das mittlere Alter betrug 75 Jahre und 66,7% waren Frauen. Der Schweregrad der Depression war leider aus der Datenbank nicht ersichtlich, jedoch Komorbiditäten und Komedikation.

Nach Diagnosestellung erhielten 89% der Patienten mindestens einmalig eine AD-Verordnung, nur 11% wurden nicht medikamentös behandelt. 11% erhielten einmalig ein AD und 11% mehr als 60 Verschreibungen. Die mediane AD-Exposition betrug 364 Tage. 55% erhielten einen SSRI, 32% einen NSMRI und 13% ein neueres AD. Die 11 am häufigsten verordneten Medikamente waren: Citalopram, Fluoxetin, Amitriptylin, Dosulepin, Paroxetin, Venlafaxin, Sertralin, Mirtazapin, Lofepramin, Escitalopram und Trazodon. Diese AD machten 96% aller Verordnungen aus.

Auffallend war, dass die AD, insbesondere die NSMRI, sehr häufig in niedrigerer Dosis als es den üblichen Empfehlungen für Erwachsene entspricht, verordnet wurden. 70% der NSMRI-Verordnungen unterschritten die empfohlene Tagesdosis um 50% und mehr. Eine relativ niedrige Dosierung fand sich auch bei 13,8% der SSRI und bei 19,2% der anders klassifizierten AD. Im Hinblick auf die oft reduzierte Leberfunktion bei älteren Patienten mag dies sinnvoll sein, jedoch könnte nur das regelmäßige Messen der Arzneimittelspiegel (Therapeutic Drug Monitoring = TDM) hier weitere Klarheit schaffen (9).

Beim Vergleich der UAW (s. Tab. 1) mit und ohne AD-Exposition innerhalb der Kohorte zeigte sich, dass die Raten erheblich differierten. In den Behandlungsphasen nahmen die UAW teilweise erheblich zu. So stieg die Jahresletalität von 7% ohne AD auf teilweise über 11% mit AD an. Die Suizidrate vervierfachte sich, das Risiko für Schlaganfall, Sturz, Fraktur und Hyponatriämie erhöhte sich um 20-50%. Die meisten UAW traten innerhalb der ersten vier Wochen nach Beginn und in den ersten vier Wochen nach Ende der Behandlung auf.

Zwischen den verschiedenen AD-Gruppen gab es teilweise erhebliche Unterschiede bei den UAW. So hatten Patienten unter NSMRI wesentlich weniger klinische Ereignisse als die Patienten, die mit einem SSRI oder einem AAD behandelt wurden. Auch wurde bei den SSRI und den NSMRI eine positive Korrelation zwischen der gewählten Dosis und dem Auftreten einer UAW (Tod, Stürze, Krampfanfälle) gefunden.

Es liegt der Verdacht nahe, dass der bessere bzw. schlechtere klinische Verlauf etwas mit den gewählten AD zu tun hat. Unter SSRI war das Risiko für Stürze und Hyponatriämie, bei den AAD das Risiko für Tod, Suizid, Myokardinfarkt, Frakturen und Krampfanfälle am höchsten. Die drei AD, unter denen es am häufigsten zu UAW kam, waren Trazodon, Mirtazapin und Venlafaxin.

Besonders überrascht hat der Befund, dass NSMRI scheinbar verträglicher waren als die anderen, neueren AD. Dass 70% der Patienten weniger als 50% der empfohlenen NSMRI-Tagesdosis erhielten, könnte hier das günstigere Abschneiden erklären.

Es ist zu bedenken, dass es sich bei diesen Register-Ergebnissen lediglich um eine Assoziation zwischen dem Gebrauch bestimmter AD und klinischen Ereignissen handelt. Eine Kausalität ist damit nicht bewiesen. Andererseits sind randomisierte kontrollierte Studien, die verlässlich auch seltene UAW erfassen, praktisch nicht durchführbar. Es wäre z.B. denkbar, dass SSRI oder AAD besonders häufig solchen Patienten verordnet wurden, die bereits ein höheres Komplikationsrisiko hatten. Solch ein Behandlungsbias lässt sich nur im Rahmen einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie ausschalten. Die Risikoadjustierung in dieser Studie beseitigt diesen Bias nicht ganz. Auch könnte der leider nicht dokumentierte und daher auch nicht bekannte Schweregrad der Depressionen bei Behandlungsbeginn die unterschiedlichen Komplikationsraten bestimmter AD erklären. Möglicherweise sind Patienten mit schweren Depressionen bevorzugt und höher dosiert mit SSRI oder den AAD behandelt worden. Auch ist die Gruppe von Patienten, die keine AD verordnet bekommen hat, und als Kontrolle diente, vergleichsweise klein. Trotz dieser methodischen Bedenken ist aber festzuhalten, dass der Einsatz von AD im höheren Lebensalter wohlüberlegt sein muss, insbesondere bei leichten und mittelschweren Depressionen. Gerade bei älteren Menschen kommt dem regelmäßigen, sorgfältigen Monitoring der Therapie (inkl. TDM), die sich auf gute pharmakologische und klinische Kenntnisse stützen sollte, eine große Bedeutung zu. Auch die Beherzigung der alten Empfehlung, generell nur wenige und nur solche Arzneimittel zu verordnen, mit deren Eigenschaften man gut vertraut ist, trägt sicher zur Sicherheit der Therapie bei.

Literatur

1. Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2009: 
2. AMB 2010, 44,33. 
3. Lohse, M.J., undMüller-Oerlinghausen, B., in Schwabe, U., und Paffrath, D. (Hrsg.):Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2011. S.813.
4. vertragspartner.ooegkk.at/mediaDB/753696_Antidepressiva.pdf 
5. http://www.hauptverband.at/…  
6. Holt, S., et al.:Dtsch. Arztebl. Int. 2010, 107,543. 
7. Coupland, C., et al.: BMJ2011, 343, d4551. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/Archiv/20113.pdf 
9. Hiemke, C., et al.:Pharmacopsychiatry 2011, 44, 195. 

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Alter, Amitriptylin, Antidepressiva, Citalopram, Depression, Dosulepin,Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Frakturen, Geriatrie, Geriatrische Patienten, Hyponatrieämie, Lofepramin, Mianserin, Milnacipran, Mirtazapin, Nichtselektive Monoamino-Wiederaufnahme-Hemmer, Paroxetin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin, SSRI, Stürze, Suizidalität, Suizidversuche, Trazodon, Trizyklische Antidepressiva, Venlafaxin,

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Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva

*Alter, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Amitriptylin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Antidepressiva, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Citalopram, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Depression, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Dosulepin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Duloxetin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Escitalopram, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Fluoxetin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Frakturen, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Geriatrie, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Geriatrische Patienten, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Hyponatrieämie, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Lofepramin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Mianserin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Milnacipran, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Mirtazapin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Paroxetin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Sertralin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Stürze, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Suizidalität, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Suizidversuche, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Trazodon, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Trizyklische Antidepressiva, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen *Venlafaxin, Antidepressiva bei älteren Patienten zu häufig verordnet, Nebenwirkungen

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Der Therapiearm mit Frauen ohne Uterus, die nur konjugierte Östrogene (versus Plazebo) einnahmen (hier WHI 2 genannt), wurde zunächst weitergeführt. Er wurde jetzt aber auf Beschluß des US National Institute of Health ein Jahr vor dem ursprünglich geplanten Ende nach einer Behandlungsdauer von im Mittel 6,8 Jahren (5,7-10,7 Jahre) ebenfalls abgebrochen. Die Veröffentlichung (4) wurde mit Spannung erwartet, denn wegen der Ergebnisse des 2002 beendeten Studienteils 1 lieferten sich Gegner und Befürworter der HRT erbitterte verbale und schriftliche Schlachten, geht es doch um die weitere Gesundheit bisher überwiegend gesunder Frauen und um Milliardenumsätze im Pharmabereich und in gynäkologischen Praxen. Die Ergebnisse sind überraschend und günstiger als die des Studienarms Östrogen-MPA versus Plazebo von WHI 1.

Ergebnisse: Bei 10176 von 10739 Frauen der Östrogen-versus-Plazebo-Studie, die die Studienmedikamente mindestens 5,7 Jahre lang eingenommen hatten, lagen alle zur Auswertung erforderlichen Daten vor. Die definitive „Dropout-Rate” betrug nur 5,2%.

Das Risiko für KHK war bei alleiniger Östrogen-Therapie im Vergleich mit Plazebo bei einem RR von 0,91 nicht signifikant niedriger (Konfidenz-Intervall = CI: 0,75-1,12); das Risiko für Schlaganfall war mit RR 1,39 (CI: 1,10-1,77) signifikant erhöht (p= 0,007). Tödliche Schlaganfälle waren mit RR von 1,13 nicht signifikant erhöht. Das erhöhte Schlaganfallrisiko war offenbar der Hauptgrund für die Beendigung der Studie. Das RR für tiefe Beinvenenthrombosen war mit 1,47 (CI: 1,04-2,08) gerade eben signifikant erhöht (p = 0,03). Das leicht erhöhte Risiko für Lungenembolien verfehlte die Signifikanz. Interessanterweise war das RR für invasiven Brustkrebs mit 0,77 (CI: 0,59-1,01) erniedrigt, aber noch nicht signifikant, während das RR für Kolonkarzinom bei einem RR von 1,08 in beiden Gruppen gleich war (in WHI 1 waren Kolonkarzinome in der Hormongruppe seltener). Wie in WHI 1 hatte Östrogen einen signifikant protektiven Effekt hinsichtlich Schenkelhals- und Wirbelfrakturen (RR: 0,61 bzw. 0,62). Todesfälle traten bei einem RR von 1,08 unter Östrogenbehandlung kaum erhöht auf, und der „Globale Outcome-Index” (alle erstmals auftretenden Ereignisse im Beobachtungszeitraum zusammen) hatte ein RR von 1,01 (CI: 0,91-1,12).

Die von den Autoren gezogenen Schlüsse sollen hier in Übersetzung wiedergegeben werden: „Der Gebrauch konjugierter Östrogene für im Mittel 6,8 Jahre steigert das Schlaganfallrisiko, senkt das Risiko für Schenkelhalsfrakturen und beeinflußt nicht die Inzidenz der KHK bei hysterektomierten postmenopausalen Frauen. Eine mögliche Verminderung des Brustkrebsrisikos bedarf weiterer Studien. Die Belastung mit neuen Erkrankungen war in der Östrogen- und in der Plazebo-Gruppe gleich, so daß sich durch Östrogene kein Vorteil ergab. Konjugierte Östrogene sollten Frauen nach der Menopause deshalb nicht für die Prävention chronischer Krankheiten verordnet werden.”

Der Entwurf der WHI-Studie ist mit einer gewissen Berechtigung wegen des relativ hohen Alters der Frauen bei Rekrutierung (50-79 Jahre, im Mittel ca. 63,5 Jahre) kritisiert worden. Üblicherweise wird die HRT peri- oder früh postmenopausal – also um das 50. Lebensjahr – wegen klimakterischer Beschwerden begonnen und für einige Jahre (oder auch länger) fortgesetzt. Es könnte sein, daß die Risiken und die Vorteile der HRT in dieser Altersgruppe anders sind als bei Frauen, die bei Therapiebeginn im Mittel 13 Jahre älter sind. Interessant ist deshalb eine Tabelle in der hier besprochenen Publikation (4), in der die Ergebnisse in Abhängigkeit vom Alter bei Rekrutierung aufgeschlüsselt sind. In der Altersgruppe von 50-59 Jahren bei Therapiebeginn sind fast alle Ergebnisse (bis auf Schenkelhalsfrakturen; hier sehr breite Konfidenzintervalle) günstiger als bei älteren Frauen. Allerdings sind die absoluten Zahlen hinsichtlich KHK und Brustkrebs in dieser Altersgruppe relativ klein, so daß sich auch hier kein statistisch signifikanter protektiver Effekt ergibt.

Die deutsche Zeitschrift „gyne” stimmt auf Grund der Ergebnisse von WHI 2 ein Triumphgeheul an nach dem Motto „wir haben es ja schon immer gewußt” und beschimpft die Bedachtsamen, die auch die Risiken der HRT zu bedenken geben, als unehrlich und scheinheilig. Für Polemik dieser Art gibt es keinen sachlichen Anlaß.

Fazit: Der zweite Teil der viel diskutierten WHI-Studie (WHI 2: Frauen ohne Uterus, die nur konjugierte Östrogene und kein Gestagen einnahmen) wurde, offenbar wegen eines signifikant erhöhten Risikos in der Hormongruppe, einen nicht-tödlichen Schlaganfall zu erleiden, nach im Mittel 6,8 Jahren Laufzeit abgebrochen. Durch diese Form der HRT wurde das KHK-Risiko nicht erhöht. Das Brustkrebsrisiko war, anders als in WHI 1, nicht erhöht. Osteoporotische Frakturen wurden, wie in WHI 1, reduziert. Insgesamt ist auch die Östrogen-Monotherapie nicht zur Prophylaxe von Herz-/Kreislauferkrankungen geeignet. Sie sollte Frauen nur zur Behandlung klimakterischer Beschwerden für einen begrenzten Zeitraum in niedriger, aber wirksamer Dosierung empfohlen werden.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 17.
2. AMB 2002, 36, 68.
3. AMB 2003, 37, 77a.
4. WHI (Women’s Health Initiative) Steering Committee: JAMA 2004, 291, 1701.

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Die Probanden erhielten alle vier Monate einen Brief mit einer 2,5 mg-Vitamin D₃-Kapsel (100000 I.E.) mit der Aufforderung, die Kapsel sofort einzunehmen und postwendend einen ausgefüllten Fragebogen mit Bericht über Frakturen und andere Gesundheitsstörungen portofrei zurückzuschicken. Die Studie war als Pilotstudie für eine geplante größere Interventionsstudie konzipiert, die aber wegen mangelnder Finanzierung nicht begonnen werden konnte. Die Ergebnisse sind trotzdem bemerkenswert.

In der Gesamtgruppe von 1345 mit Verum behandelten Probanden traten 119, in der Plazebo-Gruppe 149 Frakturen auf (RR 0,78; p = 0,04). Bei den Frauen war das RR 0,68 (p = 0.05); bei den Männern war der Unterschied trotz der größeren Zahl nicht signifikant (RR 0,83; p = 0,24). Somit nahmen die Frakturen (Schenkelhals, Handgelenk, Radius, Wirbelkörper) insgesamt um 22% ab, an typischen Stellen für Patienten mit Osteoporose um 30%. Dies sind Ergebnisse auf der Basis von ”Intention to treat”. Die Compliance betrug ca. 76%. Um eine Fraktur zu verhindern, mußten 250 Personen ein Jahr lang behandelt werden (NNT) zu Kosten von 2-3 EUR/Jahr. Das RR für die Gesamtletalität war mit 0,88 eher günstiger in der Verum-Gruppe (p = 0,18). Stichprobenartige Messungen der Vitamin-D-Spiegel im Plasma ergaben in der Verum-Gruppe 40% höhere Werte, während Parathormon 6% niedriger war als bei den Plazebo-Probanden.

Die Autoren stellen fest, daß dieses Ergebnis den Behandlungserfolgen aus Studien mit Vitamin D plus Kalzium-Supplement (meist kürzere Studiendauer) entspricht, während die meisten Interventionsstudien mit Vitamin D allein keine oder nur minimale Reduktionen des Frakturrisikos erbrachten. Obwohl es sich um eine kleine Studie mit marginaler statistischer Aussagekraft handelt, halten wir das Ergebnis für mitteilenswert, da die Intervention einfach, billig, effektiv und offenbar sehr risikoarm ist. Eine Hyperkalziämie sollte aber vor Beginn einer solchen Prophylaxe ausgeschlossen werden. 50 Kapseln Dekristol à 20000 I.E. Vitamin D₃ (Jenapharm) kosten laut Roter Liste 2003 8,63 EUR.

Fazit: 2,5 mg (100000 I.E.) Vitamin D₃, alle vier Monate eingenommen, führen bei Frauen, weniger bei Männern, zu einer signifikanten Senkung des Frakturrisikos. In den Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur Prävention der Osteoporose wird die alleinige Gabe von Vitamin D (500-1000 I.E./d) als unsicher und die Kombination mit Kalzium (500-1000 mg/d oral) als günstiger beurteilt (www.akdae.de).

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Die Women´s Health Initiative (WHI-Studie) wurde begonnen, da methodisch begründete Skepsis bestand gegenüber epidemiologischen Studiendaten, die dafür sprachen, daß eine Langzeit-Einnahme von Östrogenen/(Gestagenen) zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet ist. Insgesamt 16608 weitgehend gesunde Frauen wurden in 40 poliklinischen Zentren für eine Präventionsstudie rekrutiert, in der primärer Endpunkt das Neuauftreten einer Koronaren Herzkrankheit, primärer Risikopunkt die Inzidenz von Brustkrebs war.

Diese Studie bei Frauen mit Uterus, die 0,625 mg konjugierte Östrogene/d plus 2,5 mg Medroxyprogesteronazetat/d kontinuierlich (versus Plazebo) eingenommen hatten, wurde von dem aufsichtführenden Komitee jetzt abgebrochen, da die vorgegebene Risikoschranke für Brustkrebs überschritten wurde (3). Nach 5,2 Jahren wurden die Risikoprofile (Verum versus Plazebo) festgestellt, die in Tab. 1 wiedergegeben sind. Zu beachten sind hier auch die unterschiedlichen absoluten Inzidenzen der verschiedenen Ereignisse. In 10000 Frauenjahren ergeben sich hochgerechnet bei Hormoneinnahme 7 KHK-Ereignisse mehr, 8 Schlaganfälle mehr, 8 Lungenembolien mehr, 8 invasive Brustkrebs-Fälle mehr, während mit 6 Fällen von Dickdarmkrebs und 5 Schenkelhalsfrakturen weniger zu rechnen ist. Da das Ziel der Studie eine ”Benefit-risk”-Abwägung war, wurde die Studie mit der Aussage beendet, daß der Versuch einer kardiovaskulären Primärprävention bei bisher gesunden Frauen nicht indiziert ist; siehe auch Kommentar von D.B. Petitti (4).

Derjenige Teil der Studie, in dem Frauen nach Hysterektomie kontinuierlich nur mit Östrogenen versus Plazebo im Hinblick auf Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse untersucht werden, wird fortgesetzt, da offenbar die primär definierten Risikoschranken nicht überschritten wurden. Die Teilnehmerinnen wurden jedoch über die Ergebnisse des anderen Studienteils informiert.

Fazit: Diese bisher größte doppeltblinde, randomisierte Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen nach der Menopause bei gesunden Frauen mit Östrogenen/(Gestagenen) zeigt, daß die Risiken die Vorteile überwiegen. Die Behandlung von klimakterischen Beschwerden mit niedrig dosierten Östrogenen/(Gestagenen) über wenige Jahre bei fehlenden Kontraindikationen (Thrombose- bzw. Brustkrebs-Risiko) wird durch diese Ergebnisse kaum berührt. Der in dieser Studie erkennbare osteoprotektive Effekt der Hormontherapie wird nur in wenigen Hochrisiko-Fällen ein Argument für eine Langzeittherapie mit Östrogenen sein können, da es andere wirksame Maßnahmen und Medikamente für diese Indikation gibt.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 17.
2. AMB 2002, 36, 67.
3. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321.
4. Petitti, D.B.: JAMA 2002, 288, 99.

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