Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

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Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt

Zusammenfassung: In den letzten Jahren sind die Kosten für die medikamentöse Behandlung von Krebserkrankungen kontinuierlich gestiegen. Sie belasten in entwickelten Ländern zunehmend Budgets der Gesundheitssysteme und in einigen Ländern sogar die privaten Haushalte infolge hoher Zuzahlungen durch Patienten. Eine in Lancet Oncology im Dezember 2015 publizierte Studie hat jetzt erstmals die Fabrik-Abgabepreise im Jahr 2013 für 31 patentgeschützte neue onkologische Wirkstoffe in 16 europäischen Ländern, Australien und Neuseeland verglichen. Diese Untersuchung ergab beträchtliche Preisunterschiede zwischen den europäischen Ländern, wobei die Preise in Dänemark, Deutschland, Schweden und der Schweiz überdurchschnittlich hoch waren. Pharmazeutische Unternehmer (pU) haben bisher keine vernünftigen Erklärungen bzw… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Onkologie, Arzneimittel, Medikamente, Arzneimittelpreise, Bendamustin, Bortezomib, Cabazitaxel, Imatinib, Lenalidomid, Ofatumumab, Plerixafor, Vemurafenib, Zoledronsäure, Zoledronat, Erlotinib, Gefitinib, Trastuzumab, Bevacizumab, Lapatinib, Pemetrexed, Sunitinib, Gemcitabin, Interferon alfa 2b, Fabrikabgabepreis, Value-based pricing, Arzneimittelpreise, Preisreferenzierung, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer,

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Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

Die 700 €-Tablette 2015, 49, 16DB01

„Evergreening”-Strategien pharmazeutischer Unternehmer kurz vor oder nach Ablauf der Patente umsatzstarker Wirkstoffe 2013, 47, 64DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Bestimmt auch das Leid den Arzneimittelpreis? 2012, 46, 48DB01

Eckpunkte zur Umsetzung des Koalitionsvertrags für die Arzneimittelversorgung: Der Weg ist das Ziel 2010, 44, 25

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 2) 2008, 42, 65

Der Preis von Arzneimitteln hat Plazebowirkung 2008, 42, 47b

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 1) 2008, 42, 25

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Vor diesem Hintergrund sind molekulare Analysen, die eine bessere, frühzeitige Identifizierung von Patientensubgruppen mit NSCLC und Ansprechen auf Gefitinib ermöglichen, von großer klinischer Bedeutung. Unabhängig voneinander haben jetzt zwei Arbeitsgruppen im N. Engl. J. Med. und in Science Ergebnisse an Patienten aus den USA und Japan publiziert, die als Ursache des unterschiedlichen Ansprechens auf Gefitinib genetische Veränderungen im EGFR ergaben (6, 7). In der Untersuchung von T.J. Lynch et al. wurde Tumormaterial zum Zeitpunkt der Diagnose von 9 Patienten, die zumindest ein partielles Ansprechen des NSCLC auf eine Monotherapie mit Gefitinib zeigten, molekular hinsichtlich somatischer Mutationen im Gen für den EGFR analysiert (6). Verglichen wurden diese Ergebnisse mit molekularen Befunden an (a) Tumorproben von Patienten mit NSCLC, die nicht auf Gefitinib ansprachen, (b) kein Gefitinib erhalten hatten, (c) extrapulmonalen Tumoren und (d) Tumorzelllinien. Bei 8 von 9 Patienten mit NSCLC und Ansprechen auf Gefitinib, aber bei keinem der 7 Patienten ohne Ansprechen auf Gefitinib, fanden sich heterozygote somatische Mutationen innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne des Gens für den EGFR (Deletionen oder Substitution einer Aminosäure). Diese Mutationen betrafen die ATP-Bindungsstelle in der Tyrosinkinase-Domäne und führten zu einer Zunahme der Funktion des EGFR („Gain-of-function”-Mutation). Mit Hilfe von In-vitro-Transfektionsexperimenten konnte gezeigt werden, daß diese Mutationen vermutlich die Interaktion zwischen Gefitinib und der Tyrosinkinase stabilisieren und dadurch die inhibitorische Wirkung von Gefitinib verstärken. Ähnliche Mutationen fanden sich bei 2 von 25 Patienten mit NSCLC, die kein Gefitinib erhalten hatten. Keine der 95 Proben von extrapulmonalen Tumoren und der 108 untersuchten Tumorzelllinien zeigten derartige Mutationen in der kodierenden Region des EGFR-Gens.

Die Untersuchungen von J.G. Paez an 119 Patienten mit NSCLC aus den USA und Japan bestätigen diese Ergebnisse und ergaben interessante ethnische Unterschiede in der Häufigkeit von somatischen Mutationen im EGFR-Gen zwischen japanischen (15/58) und nordamerikanischen (1/61) Patienten (7). Zusätzlich durchgeführte Analysen bei 5 Patienten mit gutem Ansprechen auf Gefitinib zeigten somatische Mutationen in allen 5 Tumorproben, wohingegen sich bei 4 Patienten ohne Ansprechen keine Mutationen fanden.

Verschiedene lesenswerte Editorials weisen auf die paradigmatische Bedeutung dieser beiden Untersuchungen für zukünftige klinische Prüfungen bei Tumorerkankungen hin, in denen neue Substanzen mit molekular definierten Angriffspunkten (sogenannte „Targeted therapy”) getestet werden (8-10). Die bisher verfolgte Strategie („Gießkannenprinzip”), große Patientenkollektive im Rahmen klinischer Studien oder „Expanded Access Programme” zu behandeln, obwohl frühzeitig deutlich wird, daß nur ein relativ kleiner Prozentsatz der Patienten von der Prüfsubstanz profitiert, scheint unter zellbiologischen, insbesondere aber unter ethischen und pharmakoökonomischen Gesichtspunkten nicht mehr vertretbar zu sein. Wie in einem dieser Editorials zu der Untersuchung von T.J. Lynch et al. zu Recht betont wird (8), sollte die Austestung der „Targeted therapy” hinsichtlich klinischer Wirksamkeit und Sicherheit zukünftig in zwei Schritten erfolgen. Nach Identifizierung einer molekularen Zielstruktur und eines therapeutischen Liganden (meistens ein Inhibitor) muß versucht werden, anhand sorgfältiger, parallel zu den klinischen Prüfungen durchgeführter molekularer Analysen die Patienten rasch zu identifizieren, die von einer neuen Substanz tatsächlich profitieren. Dadurch kann vermieden werden, daß Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen teure Substanzen erhalten, von denen sie nicht profitieren, die aber zu potenziell schweren UAW führen können und deren mittel- bzw. langfristige Toxizität noch unbekannt ist.

Fazit: Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und gutem Ansprechen auf eine Monotherapie mit Gefitinib zeigen häufig aktivierende Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des Gens für den Rezeptor für den „epidermal growth factor” (EGFR), die zu einer durch Gefitinib inhibierbaren Zunahme der Funktion des EGFR führen. Gründliche Analysen der für das klinische Ansprechen bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen verantwortlichen molekularen Mechanismen sind dringend erforderlich, um die „Targeted therapy”, z.B. mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, tatsächlich gezielt einzusetzen und unnötige Behandlungen mit teuren, aber zum Teil auch toxischen neuen Substanzen zu vermeiden.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 1 und 28.
2. Staudt, L.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1777.
3. AMB 2003, 37, 23 und 39c.
4. Giaccone, G., et al. (INTACT 1): J. Clin. Oncol. 2004, 22, 777.
5. Herbst, R.S., et al. (INTACT 2): J. Clin. Oncol. 2004, 22, 785.
6. Lynch, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2129.
7. Paez, J.G., et al.: Science 2004, 304, 1497.
8. Green, M.R.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2191.
9. Minna, J.D., et al.: Science 2004, 304, 1458.
10. Anonym: Nat. Med. 2004, 10, 553.

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Antwort: >> Es ist richtig, daß Gefitinib (Iressa, ZD1839) durch das zuständige japanische Ministerium (Ministry of Health, Labor and Welfare; MHLW) im Juli 2002 für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder rezidiviertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom zugelassen wurde. Nach einer Mitteilung von AstraZeneca auf ihrer Website (www.astrazeneca-us.com/news) wurde Gefitinib (Iressa) Anfang Mai 2003 von der Food and Drug Administration (FDA) auch in den USA zugelassen.

Die Zahl ”etwa 19000” bezog sich nicht auf die weltweit, sondern in Japan bis Dezember 2002 mit Gefitinib behandelten Patienten. In Japan sind nach aktuellen Angaben des MHLW bis Ende Januar 2003 ungefähr 23500 Patienten mit Gefitinib behandelt und 644 UAW, darunter 473 pulmonale UAW, berichtet worden. Insgesamt sind 183 Todesfälle in Zusammenhang mit der Einnahme von Gefitinib aufgetreten. Akute Lungenerkrankungen und/oder interstitielle Pneumonitis waren für 173 dieser Todesfälle verantwortlich.

Bereits kurz nach der Zulassung von Gefitinib in Japan hat das zuständige Ministerium im Oktober 2002 einen ”Yellow letter” verschickt, um verordnende Ärzte darüber zu informieren, daß die Gabe von Gefitinib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom zu 13 Todesfällen geführt hatte. Am 13. Dezember 2002 waren bereits 124 Todesfälle aufgrund schwerwiegender, unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) nach Gefitinib registriert worden. Das Ministerium hielt deshalb noch im Dezember 2002 weitere Sicherheitsmaßnahmen für notwendig (u.a. eine Verabreichung von Gefitinib nur durch in der Behandlung von Bronchialkarzinomen erfahrene Ärzte, einen Krankenhausaufenthalt von 4 Wochen nach Beginn der Therapie und einen sehr vorsichtigen Einsatz von Gefitinib bei Patienten mit bekannter interstitieller Pneumonitis oder anderen Lungenerkrankungen).

Eine ausführliche Darstellung zu Gefitinib (u.a. Wirkungsmechanismus, klinische Studien, japanische Erfahrungen) findet sich im ISDB Newsletter (Hama, R., und Sakaguchi, K.: 2003, 17, 6). Die von den Autoren dieses Artikels geforderte gründliche Überprüfung aller vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Gefitinib und des Zulassungsverfahrens dieser Substanz in Japan halten wir für gerechtfertigt.

Wir haben wiederholt auf die unzureichende Transparenz hinsichtlich UAW, die im Rahmen klinischer Studien bzw. ”Expanded Access Programmen” und ”Named Patient Use” auftreten, hingewiesen. Auch im Fall von Gefitinib wurde die Auslösung interstitieller Lungenerkrankungen durch diese Substanz von Astra Zeneca zunächst in Frage gestellt, und die anläßlich internationaler Krebskongresse im vergangenen Jahr publizierten Abstracts (s. AMB 2003, 37, 23) haben leider nicht ausdrücklich auf die auch in diesen Studien beobachteten schweren pulmonalen UAW hingewiesen. Die von Ihnen vorgenommene Berechnung der Inzidenz an interstitiellen Lungenerkrankungen, basierend auf den im Rahmen von klinischen Studien bzw. ”Expanded Access Programmen” behandelten Patientenzahlen, erscheint uns deshalb wenig valide. <<

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Fazit: Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Gefitinib, einem neuen Tyrosinkinase-Hemmer, war nach Mitteilungen japanischer Autoren häufig mit schweren, auch tödlich verlaufenden pulmonalen UAW assoziiert. Gleichzeitig haben Phase-III-Studien bisher keinen therapeutischen Vorteil für Gefitinib in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ergeben. Diese klinischen Erfahrungen verdeutlichen erneut, daß neue Substanzen, die aufgrund ihres molekularen Angriffspunkts und experimenteller Daten als vielversprechend für die Therapie von Tumorerkrankungen gelten, vor ihrer Zulassung sehr gründlich und ohne Zeitdruck in klinischen Phase-II/III-Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit untersucht werden müssen.

Literatur

1. Douillard, J.-Y., et al. (IDEAL): Proc. ASCO 2002, 21, 298a.
2. Giaccone, G., et al. (INTACT 1): Ann. Oncol. 2002, 13 Suppl. 5, 2.
3. Johnson, D.H., et al. (INTACT 2): Ann. Oncol. 2002, 13 Suppl. 5, 127.
4. Inoue, A., et al.: Lancet 2003, 361, 137.
5. Rokuro Hama, ISDB, Japan. Persönliche Mitteilung.

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