Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten

Wir haben mehrfach über Studien zur Prävention von Karzinomen oder kardiovaskulären Krankheiten durch Langzeit-Einnahme von Vitaminen berichtet. Alle hatten ein negatives Ergebnis und zeigten zum Teil sogar ein höheres Risiko auf (1-4). Deshalb sollen drei kürzlich erschienene Studien, ebenfalls mit negativem Ausgang, gemeinsam besprochen werden.

Im Rahmen der Physicians’ Health Study nahmen 14 641 US-amerikanische Ärzte (50 Jahre oder älter) ab 1997 und im Mittel acht Jahre lang randomisiert, plazebokontrolliert und doppeltblind jeden zweiten Tag 400 Einheiten Vitamin E und täglich 500 mg Vitamin C (oder Plazebo) ein. 5,1% der Männer hatten bei Einschluss in die Studie eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung. Endpunkte waren kardiovaskuläre Ereignisse. Am Ende war die Ereignisrate mit 10,9/1 000 Personenjahre in beiden Gruppen gleich. Auch für die Einzel-Endpunkte Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (5).

Im Rahmen der Womens’ Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (6) nahmen 5 442 US–amerikanische, in Gesundheitsberufen tätige Frauen (42 Jahre oder älter) mit bereits bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder mit mindestens drei koronaren Risikofaktoren im Mittel 7,3 Jahre lang täglich eine Kombination aus 2,5 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B₆ und 1 mg Vitamin B₁₂ (n = 2 721) oder Plazebo (n = 2 721) ein. Endpunkte waren die Inzidenz neuer invasiver Krebserkrankungen und Brustkrebs. Am Ende war die Inzidenz invasiver Krebserkrankungen nach Einnahme von Verum 101,1/10 000 Frauenjahre, nach Plazebo 104,3/10 000 Jahre. Die Inzidenz des Brustkrebses betrug 37,8 vs. 45,6/10 000 Frauenjahre und Todesfälle infolge Krebs 24,6 vs. 30,1/10 000 Jahre. 147 vs. 152 Frauen starben im Verlauf der Studie. Die genannten Unterschiede waren nicht signifikant. Die Studie war nach Einführung der gesetzlichen Folsäure-Anreicherung von Mehl (fortification) in den USA durchgeführt worden (6).

Eine weitere Studie (7), die kurz referiert werden soll, betrifft einen hierzulande – zum Teil täglich im Fernsehen und auf Plakaten – angepriesenen Extrakt von Ginkgo biloba zur Prävention von Demenz allgemein und speziell von Morbus Alzheimer. Die Studie wurde unter Verwendung eines Ginkgo-Extrakts (EGb 761) in fünf akademischen Zentren in den USA durchgeführt. Eingeschlossen wurden 2 587 Personen, etwas mehr Männer als Frauen, mit normaler kognitiver Funktion und 482 mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (alle 75 Jahre oder älter). Sie nahmen randomisiert und doppeltblind im Mittel 6,1 Jahre lang täglich zweimal 120 mg Ginkgo-Extrakt oder ein gleich aussehendes Plazebo ein. Der Extrakt enthielt ca. 25% Flavonoide und ca. 6% Terpen-Lactone (8). Alle sechs Monate wurde die kognitive Funktion standardisiert evaluiert. 277 Personen unter Verum und 246 unter Plazebo entwickelten nach den vorgegebenen Testkritierien eine Demenz. Bei 92% dieser Patienten (3,3 bzw. 2,9/100 Personenjahre) wurde sie als wahrscheinliche oder mögliche Alzheimer-Demenz mit oder ohne leichte zerebrovaskuläre Komponente eingestuft. 25% der Teilnehmer hatten bei Einschluss eine kardiovaskuläre Erkrankung. In dieser Untergruppe war das Risiko, unter Einnahme von Ginkgo im Lauf der Studie eine Demenz zu entwickeln, im Vergleich mit Plazebo signifikant erhöht (Hazard ratio: 1,56; Konfidenz-Intervall: 1,14-2,15; p = 0,006; 8).

Diese Vitaminstudien zeigen erneut, dass es ohne klare medizinische Indikation (z.B. eindeutige, manchmal auch krankheitsbedingte Mangelernährung) sinnlos und – wie in früher referierten Studien – eventuell sogar riskant ist, die genannten Vitamine, besonders in hoher Dosierung mit krankheitspräventiven Erwartungen einzunehmen.

Hinsichtlich Ginkgo-Extrakten, mit denen auch in Deutschland bei intensiver Werbung viel Geld verdient bzw. von gutgläubigen Käufern verschleudert wird, gibt die referierte GEM-Studie (7) sogar Anlass, vor der Einnahme zu warnen. Die Ergebnisse mit Verum waren tendenziell schlechter als mit Plazebo und in einer großen Untergruppe schien die Einnahme von Ginkgo die Entwicklung einer Demenz sogar zu begünstigen.

Fazit: Die referierten Studien sind wichtig, weil sie mit ausreichender statistischer „Power” und aussagekräftiger Interventionsdauer (ca. 8 bzw. 7 bzw. 6 Jahre) durchgeführt wurden. Sie zeigen, dass bei älteren Männern Vitamin E plus C kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindert, dass bei Frauen Folsäure plus Vitamine B₆ und B₁₂ die Inzidenz von Krebserkrankungen nicht signifikant reduziert und dass Ginkgo-biloba-Extrakte das Auftreten einer Demenz bei älteren Menschen offenbar eher fördert als verhindert.

Literatur

1. AMB 2004, 38, 94a.
2. AMB 2005, 39, 22.
3. AMB 2006, 40, 34.
4. AMB 2007, 41, 76.
5. Sesso, H.D., et al. (PHS II = Physicians‘ Health Study II): JAMA 2008, 300, 2123.
6. Zhang, S.M., et al. (WACS = Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study): JAMA 2008, 300, 2012.
7. DeKosky, S.T., et al.(GEM = Ginkgo Evaluation of Memory study): JAMA 2008, 300, 2253.
8. Schneider, L.S.: JAMA 2008, 300, 2306.

Schlagworte zum Artikel:

Apoplektischer Insult, Brustkrebs, Demenz, Folsäure, Gedächtnisstörungen, Ginkgo biloba, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Karzinome, M. Alzheimer, Mammakarzinom, Multiinfarkt-Demenz, Myokardinfarkt, Physicians‘ Health Study, Schlaganfall, Vitamin B12, Vitamin B6, Vitamin C plus E, Vitamin E plus C, WACS-Studie,

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1. Arzneiverordnungs-Report 1999. Hrsg.: U. Schwabe und D. Paffrath. Springer, Berlin, Heidelberg 2000.
2. van Dongen, M.C., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2000, 48, 1183.
3. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Demenz, 2. Auflage, 2001 ( www.akdae.de)
4. Doody, R.S., et al.: Neurology 2001, 56, 1154.
5. Kanowski, S., et al.: Pharmacopsychiatry 1996, 29, 47.
6. Le Bars, P.L., et al.: JAMA 1997, 278, 1327.
7. Wettstein, A.: Fortschritte der Medizin 1999, 117, 48.

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Kürzlich wurden nun von S. Drew und E. Davies aus Birmingham die Ergebnisse der bislang größten Studie zur Behandlung des Tinnitus mit Gingko biloba mitgeteilt (Br. Med. J. 2001, 322, 73). Insgesamt 1121 Studienteilnehmer (18-70 Jahre alt) mit mindestens 3 Monate dauerndem Tinnitus wurden über Zeitungsinserate rekrutiert. Zu den Ausschlußkriterien gehörten frühere Behandlungen mit Ginkgo sowie andere, auch alternative Behandlungsversuche in den letzten 6 Monaten. Die Studie wurde randomisiert, plazebokontrolliert und doppelblind mittels Telefoninterviews und Postsendungen durchgeführt. Die Einschätzung des Tinnitus erfolgte ausschließlich subjektiv durch standardisierte Fragebögen und visuelle Analogskalen, die bei Beginn, 4 und 12 Wochen nach Behandlung und 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung versandt wurden. Als primärer Endpunkt wurde der Summenwert der Patienteneinschätzung „Veränderung des Tinnitus“ definiert. Sekundäre Endpunkte waren die wahrgenommene Lautstärke, die durch den Tinnitus bedingte Beeinträchtigung des Alltags und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Patienten in der Verum-Gruppe erhielten 3 mal täglich 12 Wochen lang einen standardisierten Ginkgo-Extrakt von jeweils 50 mg (150 mg/d), Patienten der Kontroll-Gruppe entsprechend Plazebo. Die Studie wurde gesponsort vom Hersteller des Gingko-Extraktes, der Berliner Lichtwer Pharma AG. Von den 1121 Patienten wurden unüblicherweise zur Datenanalyse 489 „Matched pairs“ gebildet. Die Paarbildung sollte die Vergleichbarkeit der Gruppen sichern, hatte aber zur Folge, daß nur die Daten von 978 vergleichbaren Patienten (676 Frauen, Durchschnittsalter 53 ± 9 Jahre) ausgewertet wurden. Die per Fragebogen erhobene Compliance mit der Studienmedikation war trotz des fehlenden persönlichen Patientenkontakts sehr gut. Zu den verschiedenen Erhebungszeitpunkten aller primären und sekundären Endpunkte fanden sich keine signifikanten Gruppenunterschiede in den Ergebnissen. Von den 720 nach 12 Wochen komplett ausgewerteten Patienten berichteten 34 in der Verum-Gruppe und 35 in der Plazebo-Gruppe über eine Besserung der Beschwerden. Auch in der umfangreichen Analyse der Subgruppen fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Sowohl Gingko als auch Plazebo waren sehr gut verträglich. Insgesamt war das Ansprechen mit etwa 10% auch in der Plazebo-Gruppe auffallend niedrig. In vorangegangenen, kontrollierten und verblindeten Studien hatten unter Plazebo etwa 30% der Patienten angesprochen. Der Unterschied dürfte im fehlenden persönlichen Kontakt mit den Patienten, der Studienkonzeption und/oder in der mangelnden Aussagekraft der verwendeten Fragebögen begründet sein und betraf damit beide Gruppen. Die Studienaussage ist darüber hinaus eingeschränkt, weil die Diagnose nicht objektiviert wurde. Ein klinisch relevanter Effekt hätte aber sicherlich durch die gewählten subjektiven Erhebungsinstrumente erfaßt werden müssen. Insgesamt hat also auch diese Studie methodische Mängel bei allerdings genügend großer Patientenzahl.

Fazit: Ginkgo-biloba-Extrakte sind bei chronischem Tinnitus nach den Ergebnissen dieser bislang größten randomisierten Studie nicht wirksamer als Plazebo.

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Die Wissenden wissen es schon länger: Der Extrakt aus den zweigeteilten Blättern, die sich im Herbst so dekorativ gelb färben, ist in seiner Wirksamkeit umstritten, auch wenn der Umsatz von Ginkgo-Präparaten 1998 in Deutschland bei ca. 290 Mio. DM lag (2). Ginkgo-Extrakte (Marktführer Tebonin) sind bei uns zugelassen zur Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke bei Claudicatio intermittens und zur symptomatischen Behandlung bei Vertigo, Tinnitus und beim dementiellen Syndrom (Leitsymptome: Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen). Legt man die Kriterien zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit von Antidementiva auf drei Beobachtungsebenen zu Grunde (1. Neurologischer Status, gemessen durch objektive Tests = kognitive Endpunkte, 2. Aktivitäten des täglichen Lebens = funktioneller Endpunkt und 3. klinische Gesamtwirksamkeit, erfaßt durch globale ärztliche Beurteilung = globaler Endpunkt), ist die Wirksamkeit von Ginkgo-Extrakten schwer nachzuweisen und wenn, dann trotz einiger signifikanter p-Werte eher gering (3, 4, Übersichten bei 5, 6). Deswegen verwundert es nicht, daß Ginkgo-Extrakte von kritischen Vertretern der Psychopharmakologie als entbehrlich angesehen (7) oder in Standardwerken der Pharmakologie bzw. Neurologie/Psychiatrie gar nicht berücksichtigt werden (8). Zudem sind eine Reihe unerwünschter Wirkungen bekannt: Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen, allergische Hautreaktionen und Blutungen.

Eine neue, holländische Studie befaßte sich erneut mit der Wirksamkeit eines speziellen Ginkgo-Extrakts (EGb 761) bei 214 älteren Patienten mit milden bis mittelstarken Gedächtnisstörungen, die durch M. Alzheimer oder Multiinfarkt-Demenz oder durch das Alter bedingt waren (9). Die Untersuchung dauerte 24 Wochen. Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Gruppe A erhielt 240 mg/d (hohe Dosis), Gruppe B 160 mg/d (normale Dosis) EGb 761 und Gruppe C Plazebo. Nach 12 Wochen wurden die Patienten der beiden Ginkgo-Gruppen neu randomisiert und erhielten dann entweder weiter EGb 761 oder Plazebo. Die Patienten der ursprünglichen Plazebo-Gruppe wurden bis zum Studienende mit Plazebo weiterbehandelt. Die Analyse der verschiedenen Teste (neuropsychologische, Gedächtnis, verbales Lernen, geriatrische Symptome, Stimmung, selbst eingeschätzte Aktivität im Alltagsleben), die nach der Intention-to-treat-Methode ausgewertet wurden, ergab keinen Wirkungsunterschied zwischen Ginkgo-Extrakt und Plazebo.

Nun gibt es Diskussionen, warum in dieser Studie keine Wirksamkeit gefunden wurde. Der Autor erklärt dies damit, daß man erst nach langer Entwicklungszeit ein geeignetes Plazebo gefunden habe, da Ginkgo einen charakteristischen Geschmack und Geruch habe und möglicherweise dadurch in früheren Untersuchungen die „Verblindung“ nicht korrekt gewesen sei (10). Andererseits moniert ein Kritiker dieser Studie, die Ursachen des Gedächtnisverlusts der untersuchten Patienten seien so heterogen gewesen, daß Unterschiede zwischen Plazebo und Ginkgo gar nicht hätten erkannt werden können (10).

Fazit: Ob nach der jetzigen Datenlage die offenbar so schwer nachzuweisende Wirksamkeit und damit die beanspruchten Indikationen von Ginkgo jemals die Ebene der Evidence based medicine erreichen werden, ist ungewiß. Gewiß ist aber, daß weiterhin für viele Millionen DM Blätter des Ginkgobaumes verordnet und viele Blätter Papier (vielleicht auch bei der europäischen Arzneimittelagentur EMEA) beschrieben werden.

Literatur

1. von Goethe, J.W.: Erste Strophe eines Gedichts an Marianne von Willemer, Heidelberg 1815.
2. Arzneiverordnungsreport 1999. Hrsg.: U. Schwabe und D. Paffrath. Springer, Berlin, Heidelberg 2000.
3. Le Bars, P.L., et al.: JAMA 1997, 278, 1327.
4. Kanowski, S., et al.: Pharmacopsychiatry 1996, 29, 47.
5. Small, G.W.: Am. J. Med. 1998, 104 (4A), 32S.
6. Kleijnen, J., und Knipschild, P.: Lancet 1992, 340, 1136.
7. Benkert, O., und Hippius, H.: Psychiatrische Pharmakotherapie. Springer, Berlin, Heidelberg. 6. Aufl. 1996.
8. Ackermann, H.: Demenz. In Brandt, T., et al. (Hrsg.): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. Kohlhammer, Stuttgart, Berlin. 3. Aufl. 1998.
9. van Dongen, M.C., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2000, 48, 1183.
10. Weber, W.: Lancet 2000, 356, 1333.

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