Eine Untersuchung zeigt erstmals, dass Ärzte in Deutschland, die an einer Anwendungsbeobachtung (AWB) teilnehmen, das untersuchte Arzneimittel häufiger verordnen als vergleichbare Kollegen. Die Ergebnisse stellen den nicht-interventionellen Charakter von AWB in Frage, denn die Verordnungen werden beeinflusst. Da in AWB meist hochpreisige Arzneimittel untersucht werden, erhöhen sich die Arzneimittelausgaben. Im Unterschied zur Bundesregierung halten wir eine strengere Regulierung von nicht-interventionellen Studien, die von pharmazeutischen Unternehmern initiiert werden, für dringend erforderlich…bitte Artikel abonnieren

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Anwendungsbeobachtungen beeinflussen das Verordnungsverhalten 2020, 54, 83

Wichtige Hinweise zur Beurteilung von Nichtunterlegenheitsstudien 2020, 54, 75

Können therapeutische Ergebnisse großer internationaler Arzneimittelstudien auf Patienten in Mitteleuropa übertragen werden? 2020, 54, 69

Der 53. Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFs 2020, 54, 08DB01

Hinweise zum Verständnis und zur Bewertung von Metaanalysen 2019, 53, 47

„Alternative Fakten“ zur Erklärung enttäuschend negativer Studienergebnisse? 2019, 53, 16DB01

Amerikanischer Brustkrebsspezialist verheimlichte zahlreiche Interessenkonflikte 2018, 52, 79a

Interessenkonflikte der externen Berater und ehemaligen Mitarbeiter der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde – honoriert wird später 2018, 52, 72DB01

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Plazeboeffekte in der Therapie des Typ-2-Diabetes

Zusammenfassung: Eine aktuelle Metaanalyse ergibt Hinweise darauf, dass bei der medikamentösen Therapie von Patienten mit Typ-2-Diabetes bedeutsame Plazeboeffekte auf „harte Endpunkte“ wie Gewichtsreduktion und HbA1c-Werte bestehen. Dabei verhalten sich die Plazebowirkungen in ihrer Art gleichsinnig wie die Wirkungen des Antidiabetikums. Das gilt auch für die wirkstoffspezifischen Nebenwirkungen. Die Plazebowirkungen werden offenbar durch die subjektive Erwartungshaltung und außerdem von der Art und Intensität der Plazebo-Applikation beeinflusst, beispielsweise größerer Effekt bei häufigeren Injektionen… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Diabetes mellitus Typ 2, Plazebo, Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Dulaglutid, Taspoglutid, Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Alogliptin Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin, SGLT-2, Natrium-Glukose-Cotransporter-2, Glucagon-like peptide, Gliptine, Inkretinmimetika,

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Nochmals: Zur Wirksamkeit homöopathischer Präparate 2015, 49, 72DB01

Homöopathie – nicht wirksamer als Plazebo 2015, 49, 32

Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Teriflunomid bei Multipler Sklerose. Eine plazebokontrollierte Studie 2011, 45, 91

Der Preis von Arzneimitteln hat Plazebowirkung 2008, 42, 47b

Ist Plazebo wirkungslos? 2001, 35, 55b

Schwierigkeiten mit der Rekrutierung von Patienten für randomisierte plazebokontrollierte Studien 1999, 33, 56a

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Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien

Im August 2011 haben wir ausführlich über den damaligen Stand der Kenntnisse zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen am Pankreas von Glucagon-like peptide-1(GLP1)-Analoga (Exenatid, Liraglutid) und von Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV-Inhibitoren (sog. Gliptinen) berichtet (1). Damals hatten Elashoff et al. aus Los Angeles über eine etwa 10-fach erhöhte Melderate von Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid oder Sitagliptin, verglichen mit Anwendern anderer Antidiabetika berichtet (2). Da die Berechnungen überwiegend auf ungeprüften Meldungen von Patienten und weniger von behandelnden Ärzten beruhten, blieben sie umstritten (3).

Kürzlich haben S. Singh et al. im JAMA Intern. Med. eine Fall-Kontroll-Studie publiziert, die auf einer großen Datenbank in den USA basiert (4). Insgesamt wurden 1.269 Diabetiker (Typ 2) im Alter zwischen 18 und 64 Jahren identifiziert, die wegen einer akuten Pankreatitis zwischen Februar 2005 und Dezember 2008 stationär aufgenommen worden waren. Sie wurden der gleichen Zahl vergleichbarer Diabetiker (Alter, Geschlecht, Diabetes-Komplikationen etc.) aus derselben Datenbank hinsichtlich verschiedener Merkmale und Medikamentengebrauch in den letzten Monaten gegenübergestellt.

Das mittlere Alter betrug 52 Jahre, 57,5% waren Männer. Patienten mit Pankreatitis hatten signifikant häufiger eine Hypertriglyzeridämie, waren deutlich häufiger Alkoholiker oder Gallensteinträger. Häufiger waren bei den Pankreatitispatienten auch: Rauchen, Adipositas, Gallengangs- oder Pankreas-Krebs sowie Krebserkrankungen insgesamt. Nach Herausrechnen dieser „Confounders” ergab sich, dass die Diabetiker mit Pankreatitis etwa doppelt so häufig wie die Kontroll-Patienten GLP-1-basierte Arzneimittel verwendet hatten (Odds-ratio: 2,24; 95%-Konfidenzintervall = CI: 1,36-3,68). Lag die letzte Anwendung solcher Antidiabetika 30 Tage bis zwei Jahre vor Erkrankung an Pankreatitis zurück, dann war die Odds ratio 2,01 (CI: 1,37-3,18). Sofern die anderen Risikofaktoren als Einflussgrößen tatsächlich mit einiger Sicherheit herauszurechnen sind, dann muss man von einem um den Faktor 2 erhöhten Pankreatitis-Risko bei Anwendern GLP-1-basierter Therapien ausgehen.

Ein Koautor der Publikation von Elashoff et al. (3), A.E. Butler, hat kürzlich eine Studie publiziert, die die GLP-1-basierten Therapien (erneut) mit dem Risiko für Pankreas-Neoplasien belastet (5). Zusammen mit einer Arbeitsgruppe in Florida wird über acht diabetische Organspender berichtet, die bis zu ihrem Tod mit Inkretinmimetika behandelt worden waren (Gruppe 1). Die pathologisch-anatomischen Befunde der Bauchspeicheldrüsen wurden mit denen von 12 anderen diabetischen Organspendern (Gruppe 2) und von 14 nicht-diabetischen „Kontrollen” (Gruppe 3) verglichen. Die Bauchspeicheldrüsen in Gruppe 1 hatten im Durchschnitt eine um 40% größere Masse mit gesteigerter Zellproliferation und intraepithelialen Neoplasien. Bei drei von acht der Gruppe 1 fanden sich Glukagon-exprimierende Mikroadenome (von Alpha-Zellen der Pankreas-Inseln) und in einem Pankreas ein neuroendokriner Tumor. Die Stimulation der Alpha-Zellen beruht wahrscheinlich auf der Hemmung der Glukagon-Sekretion durch die Inkretinmimetika. Die Autoren leiten aus ihren Befunden ein erhöhtes Risiko für neuroendokrine Pankreastumore bei Anwendern von Inkretinmimetika ab. Der Befund einer größeren Pankreasmasse unter Inkretinmimetika müsste sich mit MRT-Untersuchungen überprüfen lassen.

Die European Medicines Agency (EMA) macht in einer Pressemitteilung vom 26.3.2013 auf UAW am Pankreas bei Anwendern von Inkretinmimetika aufmerksam und verweist auf die hier referierten Publikationen (6). Sie habe bisher noch keine Schlüsse aus diesen Mitteilungen gezogen und empfiehlt eine bereits laufende Therapie in den zugelassenen Anwendungsgebieten fortzusetzen. Die Europäische Kommission finanziere eine „Safeguard”-Studie zu UAW von Inkretinmimetika (die vor 2011 zugelassen wurden) im Vergleich mit anderen Antidiabetika. Über andere Aspekte der Therapie mit Inkretinmimetika haben wir erst kürzlich berichtet (7).

Fazit: Die Inzidenz akuter Pankreatitiden bei Diabetikern beträgt ca. 5/1000 Patientenjahre (1). Sie ist nach der hier referierten Arbeit bei Anwendung von Inkretinmimetika etwa doppelt so hoch wie unter anderen Antidiabetika. Der Verdacht, dass Inkretinmimetika auch das Risiko für Neoplasien des exokrinen und endokrinen Pankreas erhöhen, wird durch eine aktuelle Publikation verstärkt. Wir empfehlen, Inkretinmimetika in der Therapie von Typ-2-Diabetikern nur als Reserve-Medikamente einzusetzen.

Literatur

1. AMB 2011, 45,57.
2. Elashoff,M., et al.: Gastroenterology 2011, 141,150.
3. Spranger,J., et al.: Gastroenterology 2011, 141, 20.
4. Singh, S., et al.:JAMA Intern. Med.2013, 173, 534.
5. Butler, A.E., et al.:Diabetes 2013, März 22. (Epub ahead of print).
6. EMA 26/03/2013.
7. AMB 2013, 47,19.

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Inkretinmimetika, Linagliptin, Liraglutid, Pankreaskarzinom, Pankreasneoplasien, Pankreatitis, Sitagliptin,

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Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72

Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Akute Pankreatitis – aktueller Stand der Therapie 2011, 45, 09

Was tun bei nekrotisierender Pankreatitis? 2010, 44, 45

Probiotika bei der schweren akuten Pankreatitis? 2008, 42, 29

Frühe antibiotische Behandlung bei akuter nekrotisierender Pankreatitis – eine anhaltende Kontroverse 2008, 42, 28

Neue Antidiabetika: UAW-Warnung für Byetta®, Marktrücknahme von Exubera® 2007, 41, 88

Leserbrief: Pankreatitis durch Mumps-Masern-Röteln-Impfung? 2002, 36, 80a

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

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Gliptine zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Die Gliptine gehören zu den Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)-Antagonisten (Inkretinmimetika). Sie hemmen die Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) und GDIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) und erleichtern dadurch die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Als erste Substanz aus dieser Gruppe wurde im Jahr 2006 (in Europa 2007) Sitagliptin (Januvia^®) zugelassen auf der Basis randomisierter kontrollierter Studien, in denen das HbA1c um etwa 0,6-0,8%-Punkte gesenkt wurde (1, 2). Inzwischen sind vier weitere Gliptin-Präparate verfügbar: Vildagliptin (Galvus^®), Saxagliptin (Onglyza^®), Linagliptin (Trajenta^®) und Alogliptin (Nesina^®). Der Nutzen von Linagliptin wurde allerdings kurz nach der Zulassung durch die EMA im August 2012 durch das IQWiG in Frage gestellt. Daraufhin nahm der Hersteller Boehringer das Mittel in Deutschland zunächst vom Markt und beantragte Ende 2012 eine neue Nutzenbewertung. Diese wurde nun vom IQWiG erneut negativ beschieden (3). Alogliptin wurde erst vor wenigen Wochen von der FDA zugelassen. Die Zulassung durch die EMA wurde noch nicht erteilt. Allerdings fehlt nach wie vor der Beweis, dass die Gliptine nicht nur das HbA1c senken, sondern auch klinisch relevante Endpunkte günstig beeinflussen.

Die Gliptin-Hersteller sind daher bemüht, den Nachweis zu führen, dass die Gliptine zumindest „sicher“ sind, d.h. kardiovaskuläre Ereignisse nicht fördern oder gar die Letalität steigern. Deshalb wurde nun eine gepoolte Analyse aller randomisierten kontrollierten Studien publiziert, in denen Sitagliptin getestet wurde (4). Die Autoren – alle Firmenangehörige des Herstellers Merck (USA) – führten eine Post-hoc-Analyse durch, in die 25 Sitagliptin-Studien mit insgesamt 14.611 Patienten eingeschlossen waren. Die Beobachtungsdauer betrug mindestens 12 Wochen und die Sitagliptin-Dosis von 100 mg/d. Die Daten wurden auf der Ebene individueller Patienten evaluiert.

Als primäres Zielkriterium wurden „Major Adverse Cardiovascular Events” (MACE) definiert. Als MACE wurde sehr umfassend jedes unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis aus einer 39 Termini enthaltenden Liste angesehen, die auf dem Medical Dictionary for Regulatory Activities beruht. Die Analyse der Studien erfolgte unter Einbeziehung der gesamten Kohorte, und zusätzlich separat für die Subgruppen Sitagliptin versus Plazebo und Sitagliptin versus Sulfonylharnstoff.

Bei den Ausgangsdaten der Gesamtkohorte fällt auf, dass die Patienten jung waren (im Mittel 54 Jahre), im Median erst seit 3,5 Jahren Diabetes mellitus und nur in 10% eine kardiovaskuläre Vorerkrankung hatten. Es handelt sich also insgesamt um Patienten mit für Typ-2-Diabetes niedrigem kardiovaskulärem Risiko. In vier Studien wurden überhaupt keine kardiovaskulären Ereignisse registriert. In den restlichen 21 Studien lag die Expositions-adjustierte Inzidenzrate in der Sitagliptin-Gruppe bei 0,65 und in der Kontroll-Gruppe bei 0,74 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Das Verhältnis der beiden Raten lag bei 0,83 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,53-1,30). Es fand sich somit kein signifikanter Unterschied zwischen Sitagliptin und Kontrollen.

Die kardiovaskuläre Letalität lag in beiden Gruppen bei 0,25 Todesfällen pro 100 Patientenjahren (adjustiertes Verhältnis: 0,95; CI: 0,40-2,30). Nicht explizit genannt, aber aufgrund der Angaben leicht abschätzbar, lag die mittlere Beobachtungszeit unter Studienmedikation bei nur zehn Monaten.

Betrachtet man nur diejenigen Studien, in denen Sitagliptin mit Plazebo verglichen wurde, so zeigt sich in der Sitagliptin-Gruppe eine adjustierte MACE-Inzidenzrate von 0,80 Ereignissen pro 100 Patientenjahre und in der Plazebo-Gruppe von 0,76 (adjustiertes Verhältnis der Raten: 1,01; CI: 0,55-1,86). Allerdings traten unter Sitagliptin doppelt so viele kardiovaskuläre Todesfälle auf wie unter Plazebo. Der Unterschied ist bei der geringen Zahl der Ereignisse nicht signifikant (adjustiertes Verhältnis der Inzidenzraten: 1,79; CI: 0,44-8,79).

Nur drei Studien verglichen Sitagliptin mit Sulfonylharnstoffen. In diesen Studien schnitt die Sitagliptin-Gruppe mit 0,00 Ereignissen pro 100 Patientenjahre signifikant besser ab als die Sulfonylharnstoff-Gruppe (0,86 Ereignisse pro 100 Patientenjahre, adjustiertes Verhältnis der Inzidenzraten: 0,00; CI: 0,00-0,31). Gleiches gilt für die Todesfälle (0 in der Sitagliptin-Gruppe, 5 in der Sulfonylharnstoff-Gruppe; adjustiertes Verhältnis der Inzidenzraten: 0,00; CI: 0,00-0,81).

Die Schlussfolgerung der Autoren, Sitagliptin sei kardiovaskulär sicher, muss relativiert werden. Für einen überzeugenden Nachweis der Sicherheit waren die in diese gepoolte Analyse eingeschlossenen Studien mit maximaler Laufzeit von zwei Jahren und durchschnittlicher Beobachtungszeit von zehn Monaten sicher zu kurz. Es ist merkwürdig, dass von einem Wirkstoff, der vor mehr als sechs Jahren zugelassen wurde und häufig verordnet wird, noch keine Langzeitdaten vorliegen, weder zur Sicherheit noch zur Wirksamkeit hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte. Derzeit werden vier randomisierte kontrollierte Studien mit Gliptinen hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse durchgeführt. Die Studien wurden im Dezember 2008 (Sitagliptin; 5), im Oktober 2009 (Alogliptin; 6), im Mai 2010 (Saxagliptin; 7) und im Oktober 2010 (Linagliptin; 8) begonnen, rekrutieren zwischen 6.000 und 16.500 Patienten und vergleichen verschiedene Gliptine mit verschiedenen anderen oralen Antidiabetika und Plazebo. Nur von zwei der vier Studien wurde das Studienprotokoll publiziert (6, 7). Erste Ergebnisse werden frühestens Ende 2013 erwartet. Der späte Beginn dieser Studien nach der Zulassung lässt vermuten, dass es die pharmazeutischen Unternehmer (pU) nicht wirklich eilig haben, klinisch verlässliche Informationen zu erbringen, solange es offenbar genügt, Sicherheitsdaten nach kurzer Beobachtungsdauer und Belege für Wirkungen ermittelt anhand von Surrogat-Endpunkten vorzulegen, und trotzdem hohe Verkaufszahlen zu erreichen. Und die entwickeln sich prächtig: Im Jahr 2011 wurden in Deutschland 179 Mio. DDD verkauft (zum Vergleich Metformin 580 Mio. DDD, Sulfonylharnstoffe 436 Mio. DDD). Im Jahr 2010 waren es erst 111 Mio. (9). Allein mit Sitagliptin und der Kombination Sitagliptin/Metformin (Janumet^®) machte MSD im Jahr 2011 einen Jahresumsatz von 1,4 Mrd. US-$, ein Umsatzplus von 40% gegenüber dem Vorjahr (10).

Neben ungeklärten kardiovaskulären Risiken werden noch andere Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Sitagliptin diskutiert. Der FDA lagen zwischen 2006 und 2009 insgesamt 88 Meldungen teils tödlicher, teils nicht-tödlicher hämorrhagisch-nekrotisierender akuter Pankreatitiden vor. Die daraufhin von der FDA geforderte Sicherheitsstudie hat der pU trotz Androhung einer Strafzahlung in Höhe von 250.000 US-$ bis heute nicht vorgelegt (11). Das Pankreatitisrisiko durch Inkretinmimetika wurde auch in einer Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA beschrieben. Diese Studie hat aber erhebliche methodische Schwächen, über die wir ausführlich berichtet haben (12, vgl. auch 13). Der Verdacht auf ein möglicherweise erhöhtes Pankreatitisrisiko der Inkretinmimetika ist bisher nicht ausgeräumt. Die pU wurden zu einem entsprechenden Hinweis in Fachinformation und Packungsbeilagen verpflichtet. Aber weder diese Hinweise noch eine 2009 von der FDA herausgegebene Sicherheitswarnung (14) haben den Umsatz der Präparate nennenswert reduziert.

Fazit: Es ist zu kritisieren, dass mehr als sechs Jahre nach der Zulassung des ersten Gliptins keine überzeugenden Daten zu patientenrelevanten Endpunkten und zur Sicherheit vorliegen. Die kürzlich publizierte Meta-Analyse von 25 Kurzzeitstudien (Beobachtungszeit maximal zwei Jahre, im Durchschnitt zehn Monate Beobachtungszeit) ist nach unserer Meinung nicht geeignet, kardiovaskuläre Sicherheitsbedenken auszuräumen. Auch der Verdacht auf andere unerwünschte Wirkungen, wie akute Pankreatitis, ist nicht ausgeräumt. Bei bisher nicht nachgewiesenem klinischem Nutzen in der Langzeittherapie sollten Gliptine allenfalls als Reservepräparate bei Versagen anderer Therapieprinzipien oder bei Unverträglichkeit anderer Antidiabetika in Betracht kommen. Die Tatsache, dass Gliptine bereits heute ein Verkaufsschlager sind, ist aus medizinischer Sicht nicht zu verstehen.

Literatur

1. Aschner, P., et al.:Diabetes Care 2006, 29, 2632.
2. Raz, I., et al.:Diabetologia 2006, 49, 2564. Vgl. AMB 2007, 41, 50.
3. IQWiG-Prerssemitteilung,aktualisiert am 30.1.2013:
4. Engel,S.S., et al.: Cardiovasc. Diabetol. 2013, 12, 3.
5. TECOS (Sitagliptin CardiovascularOutcome Study):
6. White,W.B., et al. (EXAMINE = EXamination of cArdiovascular outcoMeswith alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2diabetes mellitus and acute coronary syndrome): Am. Heart J. 2011, 162, 620.  http://clinicaltrials.gov/show/NCT00968708 
7. Scirica,B.M., et al. (SAVOR-TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of VascularOutcomes recorded in patients with diabetes mellitus-ThrombolysisIn Myocardial Infarction 53): Am. Heart J. 2011, 162,818. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886 
8. CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2diabetes):
9. Schwabe,U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2012. Springer Medizin VerlagBerlin, Heidelberg 2012.
10. DAZ.online – DasInternetportal der Deutschen Apothekerzeitung 2012:  
11. Apothekeadhoc 2012:
12. AMB 2011, 45,57.
13. Spranger,J., et al.: Gastroenterology2011, 141, 20.
14. U.S. Foodand Drug Administration 2009:

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Alogliptin, CAROLINA-Studie, Diabetes mellitus Typ 2, EXAMINE-Studie, Gliptine, Inkretinmimetika, Linagliptin, SAVOR-TIMI-53-Studie, Saxagliptin, Sitagliptin, TECOS-Studie, Vildagliptin,

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Nochmals: Gliptine und Verminderung kardiovaskulärer Risiken bei Typ-2-Diabetikern 2013, 47, 93a

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Saxagliptin ohne Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte 2013, 47, 62b

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Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2013, 47, 30b

Gliptine zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 2013, 47, 19

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Atypische Neuroleptika erhöhen das Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen

Fazit: Atypische Neuroleptika sollten bei Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensstörungen wie beispielsweise ADHS in Anbetracht der fehlenden Zulassung für diese Indikation und wegen der Nebenwirkungen nicht oder nur in Ausnahmesituationen und dann mit striktem Monitoring angewendet werden. Das Risiko für Diabetes mellitus erhöht sich während einer solchen Behandlung bereits im ersten Behandlungsjahr deutlich und steigt mit kumulativer Dosis weiter. Auch wenn die „number needed to harm“ für diese Nebenwirkung „nur“ 633 beträgt, ist das Diabetesrisiko angesichts des Alters besonders zu bedenken.

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Diabetes mellitus Typ 2: Langzeitstudie zu Lifestyle-Änderungen nach fast zehn Jahren mit mäßig positivem Ergebnis abgebrochen 2013, 47, 61

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Soit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Recent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335.
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150.
3. AMB 2007, 41,50.
4. AMB 2007, 41,88.
5. AMB 2009, 43,01.
6. AMB 2009, 43,06.
7. AMB 2010, 44,65.
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a.
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984.
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349.
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559.
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009; (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20.

Schlagworte zum Artikel:

Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom, Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

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Radiojod-Therapie und Karzinomletalität 1998, 32, 88a

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Somit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Re

cent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335. 
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150. 
3. AMB 2007, 41,50. 
4. AMB 2007, 41,88. 
5. AMB 2009, 43,01. 
6. AMB 2009, 43,06. 
7. AMB 2010, 44,65. 
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a. 
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984. 
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349. 
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559. 
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009;  (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20. 

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom,Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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*Diabetes mellitus Typ 2, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom von Inkretinmimetika *Exenatid, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Gliptine, Sitagliptin, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Glucagon-like peptide, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom von Inkretinmimetika *Inkretinmimetika, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Karzinome, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom als fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Orale Antidiabetika,  Sitagliptin, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Pankreaskarzinom, fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Pankreatitis, fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Schilddrüsenkarzinom, fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Sitagliptin, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

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Gliptine zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

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Gliptine zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

*Alogliptin, Nutzen und Risiken der Gliptine bei Diabetes mellitus Typ 2 *CAROLINA-Studie, Linagliptin und kardiovaskuläre Risiken bei Diabetes mellitus Typ 2 *Diabetes mellitus Typ 2, Nutzen und Risiken der Gliptine *EXAMINE-Studie, Alogliptin und kardiovaskuläre Risiken bei Diabetes mellitus Typ 2 *Gliptine, Nutzen und Risiken der Gliptine bei Diabetes mellitus Typ 2 *Gliptine zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*Inkretinmimetika, Nutzen und Risiken der Gliptine bei Diabetes mellitus Typ 2 *Linagliptin, Nutzen und Risiken der Gliptine bei Diabetes mellitus Typ 2 *SAVOR-TIMI-53-Studie, Saxagliptin und kardiovaskuläre Risiken bei Diabetes mellitus Typ 2 *Saxagliptin, Nutzen und Risiken der Gliptine bei Diabetes mellitus Typ 2 *Gliptine zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*Sitagliptin, Nutzen und Risiken der Gliptine bei Diabetes mellitus Typ 2 *TECOS-Studie, Sitagliptin und kardiovaskuläre Risiken bei Diabetes mellitus Typ 2 *Vildagliptin, Nutzen und Risiken der Gliptine bei Diabetes mellitus Typ 2

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel

Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA)

Fazit:  Ivacaftor (Kalydeco^®) ist zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab sechs Jahren mit einer G551D-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen zugelassen. Als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan drug) gilt der …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Aclidiniumbromid, Axitinib, Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Chronische Bronchitis,
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Gliptine, Ivacaftor, Linagliptin, Myelofibrose,Nierenzellkarzinom, Perampanel, Ruxolitinib,
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*Aclidiniumbromid, COPD, Beschluss des G-BA *Axitinib, fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, Beschluss des G-BA *Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Aclidiniumbromid, Beschluss des G-BA *Chronische Bronchitis, Aclidiniumbromid, Beschluss des G-BA *COPD, Aclidiniumbromid, Beschluss des G-BA *Diabetes mellitus, Linigliptin, Beschluss des G-BA *Epilepsie, Perampanel, Beschluss des G-BA *G-BA, Beschluss zu Aclidiniumbromid *G-BA, Beschluss zu Axitinib *G-BA, Beschluss zu Ivacaftor *G-BA, Beschluss zu Linagliptin *Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), Beschluss zu Perampanel *G-BA, Beschluss zu Ruxolitinib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Aclidiniumbromid *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Axitinib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Ivacaftor *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Linagliptin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Perampanel *Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), Beschluss zu Ruxolitinib *Gliptine, Linagliptin, Beschluss des G-BA *Ivacaftor, Therapieder Zystischen Fibrose, Beschluss des G-BA *Linagliptin, Beschluss des G-BA *Myelofibrose, Ruxolitinib, Beschluss des G-BA *Nierenzellkarzinom, fortgeschrittenes, Axitinib, Beschluss des G-BA *Perampanel, Epilepsie, Beschluss des G-BA *Ruxolitinib, Myelofibrose, Beschluss des G-BA *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Axitinib, fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, Beschluss des G-BA *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Ruxolitinib, Beschluss des G-BA *Zystische Fibrose, Ivacaftor, Beschluss des G-BA

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Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien

Fazit: Die Inzidenz akuter Pankreatitiden bei Diabetikern beträgt ca. 5/1000 Patientenjahre (1). Sie ist nach der hier referierten Arbeit bei Anwendung von Inkretinmimetika etwa doppelt so hoch wie unter anderen Antidiabetika. Der Verdacht, dass … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Inkretinmimetika, Linagliptin, Liraglutid, Pankreaskarzinom,
Pankreasneoplasien, Pankreatitis, Sitagliptin,

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