Die mindestens einmonatige Gabe von ADP-Rezeptorantagonisten (ADP-RA: Ticlopidin, Clopidogrel = Iscover^®, Plavix^®) vermindert nach einer Stent-Implantation die Häufigkeit von Stent-Thrombosen und Restenosen (s.a. 3, 4).

Da die meisten Studien mit GP-RA noch ohne die mittlerweile übliche Vorbehandlung mit ADP-RA durchgeführt wurden, ist unklar, inwieweit diese Vorbehandlung, z.B. mit hochdosiertem Clopidogrel, den Nutzen der GP-RA beeinflußt. Es wäre sowohl denkbar, daß durch eine Vorbehandlung mit Clopidogrel der Effekt von GP-RA noch größer wird, aber auch, daß der Effekt der teuren GP-RA kleiner wird, weil die Hemmung der Thrombozyten durch Clopidogrel bereits ausreichend ist.

Die nun publizierte ISAR-REACT-Studie (5) ging dieser wichtigen Frage nach. Diese Arbeitsgruppe sieht einen wesentlichen Vorteil von Clopidogrel gegenüber Ticlopidin in seinem schnelleren Wirkeintritt. Mit einer Gabe von 600 mg (8 Tabletten à 75 mg) tritt angeblich nach bereits nach zwei Stunden eine maximale Hemmung der Thrombozytenaggregation ein.

In ISAR-REACT wurden multizentrisch zwischen Mai 2000 und Februar 2003 insgesamt 2159 Patienten (mittleres Alter 66 Jahre, 76% Männer, 20% Typ-2-Diabetiker) mit geplanter Koronarintervention eingeschlossen. Patienten mit akuten Koronarsyndromen, also der eigentlichen Indikation für GP-RA, waren von der Studie ausgeschlossen.

Alle Patienten erhielten mindestens zwei Stunden (Median 7,4 h) vor dem Eingriff 600 mg Clopidogrel und 235-500 mg Azetylsalizylsäure p.o. Nach angiographischer Darstellung der Stenose erfolgte die 1:1-Randomisierung in zwei Therapiearme: Gruppe 1 (n = 1079) erhielt Abciximab- und Heparin- (70 I.U./kg) Infusionen über 12 h und Gruppe 2 (n = 1080) erhielt einen Plazebo-Bolus, gefolgt von einer Infusion über 12 h, und einmalig einen Heparin-Bolus (140 I.U./kg).

Primärer Studienendpunkt war ein kumulatives Ereignis bestehend aus Tod, Myokardinfarkt und Notfall-Revaskularisationsmaßnahmen. Nach den Daten der Literatur wurde dieser Endpunkt mit einer Häufigkeit von 4,4-6,8% erwartet. Tatsächlich trat er sowohl in der Plazebo-Gruppe wie auch in der Abciximab-Gruppe bei 4% der Patienten ein. Jedes der untersuchten Einzelereignisse war etwa gleich selten in beiden Gruppen, und das Ergebnis war in allen Subgruppen identisch, auch bei Diabetikern (n = 441). Demgegenüber stehen etwa gleich häufig Blutungskomplikationen (große Blutungen bei 1%, leichtere Blutungen bei 2%). Bei 1% in der Abciximab-Gruppe trat eine beträchtliche Thrombopenie auf, aber bei keinem Patienten der Clopidogrel-Gruppe.

Kritisch muß angemerkt werden, daß die Studie bei unkomplizierten Patienten durchgeführt wurde, die normalerweise nicht routinemäßig einen GP-RA erhalten würden. Trotzdem ist – im historischen Vergleich – die anscheinend gleiche Wirksamkeit bemerkenswert. Wenn dies auch auf akute Koronarsyndrome zuträfe, ließen sich zukünftig erhebliche Kosten sparen.

Fazit: Bei Vorbehandlung mit einer hohen Dosis Clopidogrel (600 mg) ist die Gabe von Abciximab nach einer Stent-Implantation wirkungslos. Ob man unter diesen Bedingungen auch bei akuten Koronarsyndromen zukünftig, zumindest teilweise auf die teuren GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten verzichten kann, muß in Folgestudien geklärt werden.

Literatur

1. AMB 1996, 30, 43.
2. AMB 2001, 35, 21; 48; 81.
3. AMB 1999, 33, 11.
4. AMB 2000, 34, 32a und 67.
5. Kastrati, A., et al.: (ISAR-REACT = Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen – Rapid Early Action for Coronary Treatment): N. Engl. J. Med. 2004, 350, 232.

The post Vorbehandlung mit Clopidogrel macht Abciximab wirkungslos appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Während Tirofiban und Eptifibatid nach der gegenwärtigen Datenlage bei instabilen, Troponin-positiven Koronarsyndromen als ”Bridging” bis zur Koronarintervention sinnvollerweise angewendet und im übrigen auch wegen der kurzen Halbwertszeit von Herzchirurgen mehr geschätzt werden, ist Abciximab mit seiner schnellen und stabilen Wirkung die wichtigste Notfallsubstanz im Herzkatheterlabor.

In nur ganz wenigen Studien wurden GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonisten vergleichend untersucht. Die bedeutsamste dieser Vergleichsstudien ist TARGET (2), bei der Tirofiban gegen Abciximab als Adjuvans bei Stent-Implantationen getestet wurde.

Bei den 4809 Patienten in TARGET handelte es sich um Patienten, die im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms (63%) oder elektiv wegen nachgewiesener Stenosen mit einem Stent versorgt wurden. Es handelte sich nicht um Infarktpatienten. Die 30-Tage-Ergebnisse der TARGET-Studie wurden 2001 veröffentlicht (2). Es zeigte sich, daß Abciximab besser abschnitt als Tirofiban hinsichtlich des gemeinsamen Endpunkts Tod, Myokardinfarkt und frühe Reintervention (RR = 0,74) bei einem gleichen Sicherheitsprofil. Der Unterschied kam im wesentlichen durch die höhere periinterventionelle Herzinfarktquote (CK-Anstieg) bei den Patienten mit instabilem Koronarsyndrom im Tirofiban-Arm zustande.

Nun wurden die 6-Monats-Daten aus der TARGET-Studie (sekundärer Endpunkt) vorgelegt (3). Der Zeitraum von 6 Monaten ist deshalb interessant, weil während dieser Zeit üblicherweise Restenosen auftreten. Nach 6 Monaten ist der Unterschied beim gemeinsamen Endpunkt zwischen den beiden Behandlungsarmen nun nicht mehr nachweisbar (Tab. 1). Besonders interessant ist der Punkt Re-PTCA an der Primärläsion. Mit 8,1% bzw. 8,6% traten erstaunlich wenige klinisch relevante Restenosen auf. In der Ära vor den Stents, ADP-Blockern und GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonisten lag die Quote über 30%.

Es bleibt der Unterschied bestehen in der Häufigkeit der Infarkte bei den Patienten, bei denen ursprünglich wegen eines instabilen Koronarsyndroms interveniert wurde (10,4 vs. 8,2%), wobei der Unterschied bereits in den ersten 48 Stunden entstanden ist; danach liefen die Kaplan-Meier-Kurven parallel. Einen Einfluß auf die Sechs-Monate-Sterblichkeit hatte dieser Effekt nicht.

Kritisch angemerkt werden muß, daß 40% der TARGET-Patienten kein akutes Koronarsyndrom bei Studienbeginn hatten. Bei solchen Patienten würde heute routinemäßig kein GP IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker verabreicht werden. Dies könnte den Unterschied zu Gunsten von Tirofiban positiv beeinflußt haben.

Fazit: Die TARGET-Studie zeigt, daß die Koronarintervention mit modernen Stents und den hochpotenten Thrombozytenaggregationshemmern sicherer geworden ist und daß die Restenoserate nach 6 Monaten mittlerweile unter 10% liegen kann. TARGET hat auch gezeigt, daß Abciximab bei Interventionen wegen instabiler Koronarsyndrome Komplikationen effektiver verhindert als Tirofiban. Dieser initiale Unterschied in den klinischen Ereignissen scheint sich aber mit der Zeit anzugleichen, so daß sich in der Routine die kostengünstigere Substanz durchsetzen dürfte.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 48.
2. Topol, E., et al. (TARGET = Do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy outcome Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1888.
3. Moliterno, D.J., et al. (TARGET = Do Tirofiban And ReoPro Give similar Efficacy outcome Trial): Lancet 2002, 360, 355.

The post Welcher GP IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker ist bei Koronarinterventionen zu empfehlen? Die TARGET-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

The post Das BfArM gibt bekannt: Änderungen des Zulassungsstatus auf der Basis von einzelnen Spontanberichten (Januar bis Dezember 2001) appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Auch die Kardiologie wird – wie die gesamte Medizin – auf dem Weg zum therapeutischen Fortschritt von Evidenz geleitet, die aus großen randomisierten und kontrollierten Studien abgeleitet wird. Die Erkenntnisse aus diesen Studien werden zum Goldstandard, nach denen sich das therapeutische Verhalten der Ärzte zu richten hat. ISIS (1), GUSTO (2, 3), ADMIRAL (4), TIMI (5), SPEED (3), ASSENT (6) usw. sind die Abkürzungen für Studiennamen, die man zitiert, um den Beweis für die Wirksamkeit eines Therapieverfahrens zu erbringen. Natürlich liegt in diesem Vorgehen eine erhebliche Gefahr, denn evidenzbasiert kann ja nur sein, was untersucht worden ist. Untersucht wird aber nur das, was möglicherweise Geld bringt. Daher gibt es auch nicht-evidenzbasierte Wahrheiten, nämlich solche, die ohne Umsatzsteigerung einer Firma zum Nutzen der Patienten in die Tat umgesetzt werden könnten; z.B. sind Diät, Bewegung, gesunde Lebensgewohnheiten besser zur Prophylaxe des Koronartods geeignet als pharmakologische Interventionen.

Jetzt ist im N. Engl. J. Med. die CADILLAC-Studie (7) erschienen. In dieser Studie ging es darum zu testen, ob die Einlage eines koronaren Stents zusätzlich zur Ballondilatation und/oder die zusätzliche Gabe eines Glykoprotein-IIb/IIIa(GP-IIa/IIIb)-Rezeptor-Antagonisten die Komplikationsrate der Ballondilatation beim akuten Myokardinfarkt verringert. 2082 Patienten wurden vier verschiedenen Gruppen zugeteilt: PTCA allein, PTCA plus Abciximab (ReoPro), Stent allein und Stent plus Abciximab (s. Tab. 1). Die Patienten mußten innerhalb der ersten zwölf Stunden nach Beginn der Symptome mit der sicheren Diagnose eines akuten Myokardinfarkts aufgenommen worden sein. Alle Patienten mit Blutdruckwerten unter 80 mmHg oder mit Blutungsneigung oder die innerhalb von sechs Wochen vor dem Infarkt operiert worden waren oder einen Schlaganfall gehabt oder Leber- oder Nierenerkrankungen hatten, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Studienmedikation Azetylsalizylsäure (ASS), Betarezeptoren-Blocker und ACE-Hemmer. Endpunkte waren Tod oder als Kombinationsendpunkt: Reinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation des Infarktgefäßes wegen anhaltender Ischämie.

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt. Die 30-Tage-Letalität und die Letalität innerhalb der ersten sechs Monate war in allen vier Gruppen fast gleich. Der kombinierte Endpunkt allerdings wurde in den Gruppen der Patienten signifikant häufiger erreicht, die ohne primären Stent behandelt worden waren. Die zusätzliche Gabe des GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten zur Thrombozytenaggregations-Hemmung führte zu einer sehr geringen zusätzlichen Verbesserung des Ergebnisses.

Damit scheint der Goldstandard der Behandlung des akuten Myokardinfarkts definiert zu sein: Ballondilatation plus Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist. Die Richtung ist klar. Und jetzt kommen bald die Stents, welche die Proliferation der koronaren Intima und damit die Restenosierung inhibieren. Sie werden mit antiproliferativen Medikamenten beschichtet sein, z.B. Sirolimus. Erste Ergebnisse sind außerordentlich vielversprechend (vgl. AMB 2002, 36, 20). Sie werden die Kosten dieser Intervention nochmals massiv erhöhen.

Aber ist der Fortschritt, der auf diesem Gebiet erzielt werden kann, wirklich so groß, daß die Reperfusionstechnologie einen so großen Anteil der finanziellen Ressourcen binden sollte? In der CADILLAC-Studie wurde weder die 30-Tage- noch die 6-Monate-Letalität durch die Verwendung von Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist verringert. Auch die Häufigkeit von Reinfarkt und Schlaganfall (in der Tabelle nicht dargestellt) war in den vier Gruppen gleich; lediglich die Häufigkeit der Revaskularisationseingriffe am primär behandelten Infarktgefäß wegen anhaltender Ischämiesymptome war unterschiedlich und senkte die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts. Es mußten also insgesamt 100 Patienten mit einem Stent versorgt werden, um drei Patienten innerhalb von 30 Tagen und neun Patienten innerhalb von sechs Monaten die koronare Intervention zu ersparen. In ähnlicher Größenordnung war die Wirksamkeit des teuren Abciximab. Wohlgemerkt, kein einziges Leben wurde durch die aufwendigen und teuren Interventionen zusätzlich gerettet. Lohnt sich somit wirklich die gewaltige Investition von Geld und Arbeitskraft? Kann nicht mit dem selben Aufwand in anderen Bereichen der Kardiologie mehr Gesundheit erhalten oder wiederhergestellt werden? Die großen klinischen Studien zur Therapie des Myokardinfarkts geben darauf keine Antwort. Sie können auch nur Anhaltspunkte für die individuelle Therapie geben, denn – wie in die CADILLAC-Studie – wird oft in solche Studien nur eine Untergruppe von Patienten mit akutem Myokardinfarkt eingeschlossen, aber z.B. nicht solche mit Herzinsuffizienz oder kardiogenem Schock oder mit ernst zu nehmenden Begleiterkrankungen.

Bei der Wahl der Therapie im Einzellfall ist der Arzt weiter auf seine klinische Einschätzung des Patienten und auf sein Fingerspitzengefühl angewiesen. Er hat jetzt aber Richtlinien, die er an die lokalen Gegebenheiten anpassen kann. Bei der Auswahl und Rangfolge der Probleme, denen er hauptsächlich seine Aufmerksamkeit im Bemühen widmen sollte, möglichst viele Patienten gesund zu machen oder gesund zu erhalten, helfen ihm die Ergebnisse großer Register.

Register sind Patientenverzeichnisse, in denen Daten zu Diagnostik und Therapie sowie Verlauf und Behandlungsergebnis eingetragen und ausgewertet werden. In Deutschland gibt es verschiedene Herzinfarkt-Register, aus denen hervorgeht, welche Therapien wie häufig angewandt werden und wie die Behandlungsergebnisse sind. In Tab. 2 sind als Beispiel Daten des „Maximale Individuelle Therapie beim Akuten Herzinfarkt“ (MITRA) und „Myocardial Infarction-Registry“ (MIR; 8, 9) und des „Berliner Herzinfarktregisters“ (BHIR; 10-12) nebeneinandergestellt. Solche Zahlen sind zwar nicht in der Lage, die Wirksamkeit spezieller Therapieverfahren miteinander zu vergleichen, dazu sind die Erkrankungen der Patienten, deren Daten registriert wurden, zu heterogen. Aber sie können aufzeigen, wo die Praxis im medizinischen Alltag von den Empfehlungen der Leitlinien abweicht und damit Ansatzpunkte geben, wo Öffentlichkeitsarbeit und medizinische Fortbildung – wahrscheinlich – dafür sorgen können, daß viele Patienten erfolgreicher behandelt werden als bisher.

Die beiden Register sind in vieler Beziehung unterschiedlich angelegt, worauf hier nicht eingegangen werden kann. Die Ergebnisse aber sind erstaunlich ähnlich. Das läßt vermuten, daß sie mit großer Wahrscheinlichkeit die realen Verhältnisse richtig abbilden.

Frauen mit akutem Myokardinfarkt sind zehn Jahre älter als Männer. Wie kommt das? Sind Östrogene vielleicht protektiv wirksam? Welches sind andere protektive Ursachen oder Mechanismen bei den Frauen? Postmenopausale Hormonersatz-Therapie jedenfalls war in einer großen vergleichenden Studie unwirksam (AMB 2001, 35, 17).

Obwohl in fast allen Regionen Deutschlands spezielle Rettungsfahrzeuge für den Transport von Herzinfarkt-Patienten zur Verfügung stehen, in denen mit Diagnostik und Therapie sehr früh, möglichst in der entscheidenden ersten Stunde nach Infarktbeginn, begonnen werden kann, werden nur etwa 50% dieser Patienten mit solchen Rettungsfahrzeugen transportiert. Die Information über diese wichtige Hilfsmöglichkeit hat offenbar viele Menschen bisher nicht erreicht. Sie verhalten sich in dieser entscheidenden Situation falsch – und in anderen auch. Warum? Ist das Interesse fehlgeleitet? Beschäftigt sich die medizinische Forschung zu sehr mit Reperfusionsstrategien als mit Strategien für medizinisch wirksame Öffentlichkeitsarbeit? Warum?

Wäre die Öffentlichkeit besser informiert, dauerte es auch nicht so lange, bis Patienten mit akutem Myokardinfarkt ein Krankenhaus erreichen: in beiden Registern beträgt die „Prähospitalzeit“ etwa zwei Stunden. Die längste Zeit – das ist bekannt – vergeht mit der Entscheidung des Patienten: „Soll ich mich ins Krankenhaus bringen lassen oder nicht?“ Diese Entscheidungszeit muß durch geeignete Aufklärung – speziell der Patienten, die schon Angina pectoris gehabt haben – dringend verkürzt werden, z.B. dadurch, daß ihnen anläßlich eines Arztbesuchs ein Informationsblatt ausgehändigt wird mit Informationen über die Symptome, bei denen die Notruf-Telefonnummer gewählt werden muß (heftiger Brustschmerz, eventuell mit vegetativen Symptomen, der nach Gebrauch eines Nitro-Präparats nicht besser wird).

Aber auch die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der definitiven Reperfusiontherapie vergeht, muß und kann verkürzt werden. Patienten, die sehr früh nach Beginn der Symptome kommen, werden häufiger thrombolytisch behandelt als Patienten, die später kommen. Deswegen ist die „Prähospitalzeit“ der Patienten, die thrombolytisch behandelt werden, kürzer als bei den Patienten, die mit einer Ballondilatation behandelt werden. In dieser Information weichen die beiden Register quantitativ voneinander ab wegen der Unterschiede in den Einschlußkriterien. Die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der Reperfusionstherapie vergeht, könnte – und das wäre ein Qualitätskriterium – z.B. auch dadurch verkürzt werden, daß, viel häufiger als bisher, die thrombolytische Therapie schon prästationär eingeleitet wird. Aber sind alle Notärzte ausreichend ausgebildet, die entsprechende Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung umzusetzen? In der Tab. 2 ist zu sehen, daß die prästationären Zeiten der thrombolytisch behandelten Patienten kürzer sind. Das hängt teilweise mit der schon prästationär begonnenen Therapie zusammen.

Fast alle Patienten, die einen Herzinfarkt erleiden, haben zuvor eine koronare Herzkrankheit. Diese sollte eigentlich erkannt und bereits entsprechend behandelt sein. Auch andere Register, die dieser Frage nachgehen (13, 14), zeigen aber, daß nur wenige Patienten bereits prophylaktisch behandelt wurden. Auch hier müssen mit breit angelegten Strategien die in der Praxis tätigen Ärzte und die gesamte Bevölkerung erreicht werden. So kann oder könnte mit vergleichsweise geringem Aufwand viel zusätzlicher medizinischer Nutzen geschaffen werden.

Auch die begleitende Therapie der Reperfusionsmaßnahmen bleibt hinter dem zurück, was die Leitlinien fordern. Nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten wird versucht, das Infarktgefäß wieder zu eröffnen, entweder mit Ballondilation oder mit thrombolytischer Therapie. Vor allem bei Patienten, die älter sind als 75 Jahre, wird die Reperfusion zu selten versucht. Sie ist grundsätzlich um so wirksamer, je gefährlicher die Erkrankung ist. Andererseits müssen auch die Indikationen nochmals kritisch bedacht werden. Soll auch bei sehr jungen Patienten mit sehr guter Prognose, die wahrscheinlich gar nicht verbessert werden kann, mit großem Aufwand die infarzierte Koronararterie rekanalisiert werden? Soll auch bei bettlägerigen Patienten im Greisenalter die Rekanalisierung versucht werden? Kann man wirklich eine „Rekanalisationsrate“ von 100% fordern?

Die Gesamtletalität der Patienten in den Registern und die Letalität der Patienten nach reperfundierenden Maßnahmen weicht deutlich ab von den Zahlen in der CADILLAC-Studie und in anderen Studien. In die Register werden eben alle Patienten, auch die mit Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen und die sehr alten eingeschlossen. Register spiegeln die tägliche Praxis wider, Studien dagegen die Ergebnisse spezieller Therapien bei ausgesuchten Patienten und gut organisierter Nachbeobachtung. Die mit Thrombolyse behandelten Patienten haben in den deutschen Registern scheinbar eine höhere Letalität als die mit Ballondilatation behandelten. Die Krankheitscharakteristik der beiden Gruppen ist allerdings unterschiedlich. Es sind Multivarianz-Analysen durchgeführt worden, die den numerisch großen Unterschied der Letalitätsdaten deutlich schrumpfen lassen. Auf die Differentialindikation der Reperfusionsmethoden soll hier nicht näher eingegangen werden (vgl. AMB 2000, 34, 57). Bei günstigen Voraussetzungen ist in spezialisierten Kliniken, vor allem nach etwas längerer Zeit seit Beginn der Infarktsymptome, die PTCA aber wohl überlegen; aber die Unterschiede zwischen den Reperfusionsstrategien sind nicht in gleichem Ausmaß signifikant. Die Gruppe der nicht mit Reperfusion behandelten Patienten hat aber sicher eine schlechtere Prognose. Es müssen daher alle Patienten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, so früh wie möglich mit reperfundierenden Maßnahmen behandelt werden und nicht nur gut 50%, wie in den deutschen Registern. Die Zahlen haben sich allerdings in den letzten Jahren schon verbessert (15).

Große randomisierte Studien sind in der Lage, kleine Unterschiede in der Wirksamkeit spezieller therapeutischer Maßnahmen aufzuzeigen. Die Tendenz, solche Ergebnisse auf alle Patienten zu übertragen, ist verständlich, aber nicht logisch. Trotzdem werden mit solchen unzulässigen Verallgemeinerungen große Werbestrategien begründet. Wir müssen uns davor hüten, unsere Aufmerksamkeit nur in diejenige Richtung zu lenken, die uns großen Studien vorgeben. Viele Studien werden nämlich von der Pharmaindustrie initiiert und bezahlt, die primär umsatzorientiert ist. Andererseits sind Register in der Lage, die Behandlungsergebnisse, aber auch verbesserungsfähige Defizite der Therapie an kompletten Diagnosengruppen abzubilden. Die Fachgesellschaften können an Hand dieser Daten wirksame Kampagnen starten, und jeder Arzt sollte sich immer wieder fragen: „Habe ich alles Wichtige getan? Prophylaxe angeordnet? Informationen für den Notfall gegeben, z.B. Telefonnummer des Rettungswagens? Sind die Medikamente richtig kombiniert und in ihrer Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen dem Patienten erklärt?“ Register sind hervorragende Meßinstrumente für die Qualität der Versorgung und somit eine seriöse Basis für ärztliche Fort- und Weiterbildung und für Strategien zur Verbesserung der Behandlung.

Literatur

1. ISIS 1-4 = International Study of Infarct Survival 1-4: AMB 1998, 32, 25; 1993, 27, 41; 1995, 29, 19.
2. GUSTO I-IV = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries I-IV: AMB 2000, 34, 75.
3. GUSTO IV SPEED = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries IV, Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department: J. Am. Coll. Cardiol. 2000, 36, 1489. S.a. AMB 2000, 34, 57.
4. ADMIRAL= Abciximab before Direct angioplasty and stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long-term followup: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1895; s.a. AMB 2000, 34, 57.
5. TIMI 1-24 = Thrombolysis In Myocardial Infarction: AMB 2000, 35, 81.
6. ASSENT-3 = ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic regimen: Lancet 2001, 358, 605.
7. Stone, G.W., et al. (CADILLAC = Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications): N. Engl. J. Med. 2002, 346, 957.
8. Wagner, S., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry): Z. Kardiol. 1999, 88, 857.
9. Zahn, R., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1827.
10. Maier, B., et al. (BHIR = Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 272.
11. Hoffman, S., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 323.
12. Theres, H., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 324.
13. Tunstall-Pedoe, H., et al. WHO MONICA = MONItoring trends and determinants in CArdiovascular disease): Lancet 2000, 355, 688.
14. EUROASPIRE II = EUROpean Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events II: Eur. Heart J. 2001, 22, 554.
15. Gitt, A.K., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 32.

The post Zum Wert randomisierter Studien und Register in der Kardiologie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Über die Blutungshäufigkeit unter Eptifibatid im Vergleich zu den mit Azetylsalizylsäure (ASS) und Heparin konventionell behandelten Patienten wird in den beiden großen multizentrischen Studien, die zur Zulassung des Medikaments führten (2, 3), nicht klar und vergleichend Auskunft gegeben.

In der IMPACT-II-Studie (3) werden die Blutungskomplikationen definiert als Anzahl von Blutungen (Hb-Abfall > 5 g/dl, Hämatokrit-Abfall > 15% oder intrakranielle Blutung), Bluttransfusionen und hämorrhagischen Schlaganfällen. Es ergibt sich keine signifikante Häufung dieser Blutungskomplikationen. Über Blutungen mit einem Hb-Abfall zwischen 3 und 5 g/dl, die ja auch schon klinisch relevant sind, vor allem bei Koronarer Herzkrankheit, werden keine Angaben gemacht.

In der PURSUIT-Studie (4) ist die Blutungshäufigkeit entsprechend den GUSTO-Untersuchern (mild, moderat, schwer bzw. lebensbedrohend) und nach der TIMI-Skala definiert (kleine Blutung = Hb-Abfall 3-5 g/dl, Hämatokrit-Abfall bis 10%; große Blutung = Hb-Abfall > 5g/dl, Hämatokrit-Abfall > 15% oder intrakranielle Blutung). Hier traten (schwach signifkant) mehr große Blutungen bei allen Patienten unter Eptifibatid auf (p = 0,02). Die Daten sind nicht aufgeschlüsselt nach den unterschiedlichen Dosierungen, in denen Eptifibatid verabreicht wurde.

Eine Recherche auf der Homepage der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA unter Eptifibatid (5) bringt rasch Klarheit. In einem Dokument, das eine Fachinformation für Eptifibatid darstellt, sind vergleichbare Daten aus beiden Studien einzusehen (s. Tab. 1).

Auffällig sind hier der hohe Anteil an „kleineren“ Blutungen, die immerhin einen Hb-Abfall bis zu 5 g/dl bewirken und damit klinisch durchaus beachtenswert sind. Ein überproportional hoher Anteil großer Blutungen entfiel auf Komplikationen an der Punktionsstelle der Arteria femoralis (absolut: 2,8% vs. 1,3% in PURSUIT bzw. 3,2% vs. 2,8% in IMPACT II). Möglicherweise ist die Blutungshäufigkeit auch eine Folge der begleitenden Heparinisierung und kann durch Dosisminderung des Heparins verringert werden. Die Internet-Adresse der FDA erweist sich als Fundort von klaren vergleichenden Informationen.

Fazit: Die Anwendung von Eptifibatid bei akutem Koronarsyndrom bzw. während und nach einem katheterinterventionellen Eingriff an den Koronarien ist verbunden mit häufigeren Blutungen im Vergleich zu Patienten, die herkömmlich mit ASS und Heparin behandelt werden.

Literatur

1. AMB 1999, 33, 33.
2. AMB 2001, 35, 48.
3. IMPACT II = Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II: Lancet 1997, 349, 1422; s.a. AMB 2001, 35, 21.
4. PURSUIT = Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 436; s.a. AMB 2001, 35, 37a.
5. www.fda.gov

The post Häufigkeit von Blutungen unter Eptifibatid appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die Fragestellung bei TACTICS war, welches Vorgehen bei instabiler Angina pectoris oder beim Myokardinfarkt ohne ST-Elevation erfolgreicher ist: eine frühinvasive Strategie mit rascher Koronarographie und gegebenenfalls Revaskularisation oder eine primär konservative Strategie mit medikamentöser Beeinflussung der Gerinnungs- und Entzündungsprozesse und mit invasiver Abklärung und Therapie nur bei nachweislicher Ischämie oder fortbestehenden Beschwerden.

Die wichtigsten Vorläuferstudien mit einer ähnlichen Fragestellung waren VANQWISH bei Patienten mit Non-Q-Wave-Infarkt (2) und FRISC II bei Patienten mit instabiler Angina pectoris (3). Während sich bei der etwas älteren VANQWISH-Studie die primär konservative Behandlung als günstiger herausstellte, waren die Ergebnisse bei FRISC II sowohl hinsichtlich der Häufigkeit von Tod als auch der Häufigkeit von Reinfarkten günstiger für die primär invasiv behandelten Patienten. Eine plausible Erklärung für die unterschiedlichen Ergebnisse ist, daß die bei FRISC II durchgeführten Katheterinterventionen durch die Einlage von koronaren Stents (65%) und durch die Gabe von Medikamenten (z.B. Dalteparin) sicherer waren.

In TACTICS sollte nun der GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist Tirofiban (Aggrastat) – quasi als wirksamste Waffe gegen die intrakoronaren Gerinnungsprozesse – die Behandlungsergebnisse bei instabiler Angina weiter verbessern helfen. Dazu wurden multizentrisch 2220 Patienten mit neu aufgetretener Angina pectoris (max. seit 24 Stunden) eingeschlossen, die prinzipiell für eine Revaskularisation in Frage kamen. Die Patienten mußten frische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Senkung, T-Negativierung) oder erhöhte „Herzenzyme“ (Troponin, CK) oder durch ihre kardiale Anamnese (Myokardinfarkt, Bypass-OP etc.) ein erhöhtes Risiko haben. Ausgeschlossen wurden Patienten mit ST-Strecken-Elevation und solche, bei denen ein Myokardinfarkt sehr wahrscheinlich war (Schenkelblock oder kardiogener Schock).

Alle Patienten erhielten Azetylsalizylsäure (ASS), unfraktioniertes Heparin (UFH) über 48 Stunden (zuerst ein Bolus und danach 1000 I.E./h) und den GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten Tirofiban (0,4 µg/kg/min über 30 Min. gefolgt von 0,1 µg/kg/min). Betarezeptoren-Blocker (82%), Nitrate (94%) und Cholesterinsynthese-Hemmer (52%) waren empfohlen. Die Hälfte der Patienten (n = 1106) wurde im konservativen Arm mit Tirofiban 48 Stunden lang behandelt. Eine Koronarangiographie durfte nur dann durchgeführt werden, wenn ein Ischämietest (z.B. Streß-Echokardiographie oder Thalliumszintigraphie) positiv war, es zu wiederholten Angina-pectoris-Attacken, einem Myokardinfarkt oder zu einer hämodynamischen Instabilität unter Belastung kam. Die andere Hälfte der Patienten (n = 1114) sollte auf jeden Fall koronarographiert werden und – wenn möglich – eine Revaskularisation erhalten. In diesem invasiven Arm wurde Tirofiban bis ca. 12 Stunden nach der Angiographie gegeben.

Ergebnisse: Die demographischen und klinischen Variablen in beiden Gruppen waren gleich: mittleres Alter 62 Jahre, 34% Frauen, 48% mit ST-Strecken- oder T-Wellen-Veränderungen, 37% mit Myokardinfarkt ohne ST-Elevation, 54% Troponin-T-positiv, 39% mit Infarktanamnese, 28% mit Diabetes mellitus. Der klinische Verlauf von 98,8% dieser Patienten ist über 6 Monate bekannt.

Im invasiven Arm wurden insgesamt 97% der Patienten angiographiert, die meisten am zweiten Krankenhaustag. Bei 9% wurde eine Hauptstamm-Stenose und bei 34% eine Dreigefäß-Erkrankung entdeckt. 41% erhielten eine PTCA (davon 83% mit Stent-Einlage) und 20% wurden zur Bypass-Operation geschickt. 40% der Patienten mit instabilem Koronarsyndrom wurden nicht revaskularisiert. Die mittlere Verweildauer im Krankenhaus betrug 4 Tage.

Im konservativen Arm wurden während des Kankenhausaufenthaltes 51% der Patienten koronarographiert. Die Gründe hierfür waren: bei 56% ein pathologischer Streßtest, bei 37% therapierefraktäre Angina pectoris, bei 4% Myokardinfarkt und bei 4% hämodynamische Instabilität. 24% erhielten eine PTCA (86% mit Stent-Einlage) und 13% wurden zur Bypass-OP geschickt. Die mittlere Verweildauer im Krankenhaus in der konservativen Gruppe betrug 5 Tage. In den folgenden 6 Monaten wurden im konservativen Arm nach Erfüllung der zuvor definierten Kriterien nochmals 10% koronarographiert, so daß letztlich 61% invasiv untersucht wurden, 29% eine PTCA und 16% eine Bypass-OP erhielten.

Nach 6 Monaten war der primäre Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Rehospitalisation wegen instabiler Angina pectoris) in der invasiv behandelten Gruppe signifikant seltener erreicht als in der konservativen Gruppe (15,9% vs. 19,4%; OR = 0,78; p = 0,025). Dieser Unterschied ergab sich bereits nach den ersten 30 Tagen. Beim Überleben fand sich allerdings kein Unterschied (96,7% vs. 96,5%). Die Differenz zu Gunsten der invasiven Strategie ergibt sich aus der geringeren Häufigkeit von Infarkten (4,8% vs. 6,9%) und den selteneren Krankenhausaufnahmen wegen erneuter Angina pectoris in den folgenden 6 Monaten (11% vs. 13,7%).

Von besonderem Interesse ist die Analyse der Subgruppen. Bestimmte Patientengruppen profitierten nämlich besonders von der frühinvasiven Strategie (Erreichen des primären Endpunkts nach 6 Monaten invasiv vs. konservativ): die Troponin-positiven Patienten (14,8% vs. 24,2%; RR = 0,55), Patienten mit ST-Strecken-Veränderungen (16,4% vs. 26,3%), Diabetiker (20,1% vs. 27,7%) und interessanterweise auch Patienten ohne ASS-Vormedikation (12,2% vs. 21%). Kaum bzw. gar keinen Nutzen hatten dagegen die Troponin-negativen Patienten (15,1% vs. 16,6%), Patienten ohne ST-Strecken-Veränderungen (15,6% vs. 15,3%) und Patienten mit ASS-Vormedikation (17,7% vs. 18,6%).

Nimmt man die Aufforderung im Namen der Studie (… determine cost of therapy …) wörtlich, ist eine kleine Rechnung erlaubt. Durch die konservative Strategie wurden in einem halben Jahr bei 100 Patienten mit instabiler Angina pectoris (alle Risikostufen) 36 Koronarographien, 12 PTCA und 6 Bypass-Operationen „eingespart“. Dieser „Ersparnis“ stehen gegenüber: 2 zusätzliche Myokardinfarkte, 1 zusätzlicher Krankenhaustag und 2,7 weniger Aufnahmen ins Krankenhaus in der Folgezeit. Überzeugender wird diese Rechnung sicherlich, wenn das primär invasive Vorgehen auf die Risikopatienten (Troponin-positiv, ST-Strecken-Senkung, anhaltende Beschwerden usw.) beschränkt wird. Hier ist eine Abnahme des Risikos (Myokardinfarkt und Tod) von bis zu 45% zu erwarten. Das heißt im Umkehrschluß: es müssen und sollen nicht alle Patienten mit instabiler Angina pectoris invasiv untersucht werden.

Die Kommentatoren weisen im selben Heft des New England Journal (4) noch darauf hin, daß die Häufigkeit von Tod und Myokardinfarkt nach 30 Tagen in dieser Studie mit 4,7% so niedrig war wie in keiner vergleichbaren Studie zuvor. Sie schlagen einen Behandlungsalgorithmus vor, den wir allerdings aus verschiedenen Gründen kritisch sehen. So tauchen z.B. ADP-Rezeptor-Blocker (wie Clopidogrel) in der Akuttherapie gar nicht auf, und verschiedene GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten werden in bestimmten Situationen unterschiedlich eingesetzt ohne daß eine derartige Differentialindikation bereits gut belegt ist. Wir möchten unseren Lesern statt dessen eine Vorgehensweise bei instabiler Angina pectoris vorstellen, wie sie an einer Berliner Klinik (5) angewandt wird (Abb. 1 und Tab. 1).

Fazit: Patienten mit instabiler Angina pectoris und einem mittleren bzw. hohen Risiko profitieren von der Gabe eines GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten und einer raschen Koronarographie. Bei einer Katheterintervention erhöht die Einlage eines Stents die Sicherheit. Ein erhöhtes Risiko liegt z.B. vor bei erhöhten Troponin-Werten, ST-Strecken-Veränderungen, anhaltenden Beschwerden trotz ausreichender antianginöser und antithrombotischer Therapie, Kreislaufauswirkungen und Diabetes mellitus. Patienten mit geringerem Risiko sollten primär konservativ therapiert und nur bei nachgewiesener Ischämie invasiv diagnostisch abgeklärt werden.

Literatur

1. Cannon, C.P., et al. (TACTICS TIMI 18 = Treat angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy. Thrombolysis In Myocardial Infarction 18): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1879.
2. Boden, W.E., et al. (VANQWISH = Veterans Affairs Non-Q–Wave Infarction Strategies in Hospital): N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1785; s.a. AMB 1999, 33, 33.
3. Wallentin, L., et al. (FRISC II = FRagmin and fast revascularisation during InStability in Coronary artery disease II): Lancet 2000, 356, 9.
4. Boden, W.E., und McKay, R.G.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1939.
5. Dißmann, M., Humboldt-Krankenhaus Berlin, persönliche Mitteilung.

The post Behandlungsstrategie bei instabiler Angina pectoris. Die TACTICS-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Aus angiographischen Untersuchungen und aus Pilotstudien gab es Hinweise darauf, daß die gewählte „Kombinationslyse“ die verschlossenen Koronararterien schneller wiedereröffnet und daß dies zu einer Senkung der Letalität beim akuten Myokardinfarkt führen kann.

In GUSTO V wurden Patienten mit einem maximal 6 Stunden alten Myokardinfarkt eingeschlossen. Es galten die üblichen Ein- und Ausschlußkriterien. Als Komedikation waren Azetylsalizylsäure und Heparin vorgegeben, wobei die Heparin-Dosis in der Kombinations-Gruppe aus Sicherheitsgründen niedriger gewählt wurde. Nach der Randomisierung wurde die Studie als „Open-Label“ weitergeführt, d.h. nach Öffnung der Medikamenten-Packungen war klar, in welchem Behandlungs-Arm sich der Patient befand.

In der Thrombolyse-Gruppe befanden sich 8260, in der Kombinations-Gruppe 8328 Patienten. Die klinischen und demographischen Charakteristika waren gleich verteilt. Das mittlere Alter war mit 61 Jahren vergleichsweise niedrig (der Berliner Herzinfarkt-Patientinnen sind im Mittel 72, die Patienten 62 Jahre alt) und Frauen waren mit 25% unterrepräsentiert. Die mittlere Zeit vom Beginn der Symptome bis zum Beginn der Therapie betrug 3 Stunden.

Ergebnisse: Die 30-Tage-Letalität beider Therapiegruppen unterschied sich zu keinem Zeitpunkt. Mit 5,9% (Thrombolyse-Gruppe) und 5,6% (Kombinations-Gruppe) war die Letalität allerdings so niedrig wie in keiner großen Thrombolyse-Studie zuvor. Auch bei der Analyse von Subgruppen fand sich keine, die von dem einen oder anderen Regime mehr Nutzen hatte. Bemerkenswert ist (und schon aus den anderen Infarktstudien bekannt) die sehr hohe Sterblichkeit bei den Über-75-Jährigen (18%) und die doppelt so hohe Sterblichkeit von Frauen gegenüber Männern (9,8% vs. 4,5%).

Bei einigen sekundären Endpunkten fanden sich Vorteile zu Gunsten der Kombinationstherapie: z.B. weniger Reinfarkte (2,3% vs. 3,5%), selteneres Versagen der Thrombolyse-Therapie mit der Notwendigkeit einer Koronarangioplastie innerhalb von 6 Stunden („Rescue-PTCA“: 5,6% vs. 8,6%) oder seltenere PTCA wegen erneuter Brustschmerzen innerhalb von 7 Tagen (25,4% vs. 27,9%). Daher wurde der kombinierte Endpunkt im Kombinations-Arm statistisch signifikant seltener erreicht als im Thrombolyse-Arm (7,4% vs. 8,8%; RR = 0,83; p = 0,001). Diesen Vorteilen stehen aber auch einige Nachteile bei den unerwünschten Arzneimittelwirkungen gegenüber. In der Kombinationsgruppe traten häufiger schwerwiegende Blutungen mit der Notwendigkeit von Bluttransfusion (5,7% vs. 4%) und Thrombozytopenien unter 100000/nl (2,9% vs. 0,7%) auf. Weiterhin zeigte sich zwar insgesamt kein Unterschied bei der Häufigkeit von Hirnblutungen (0,9%) und ischämischen Schlaganfällen (1%), jedoch war bei den Über-75-Jährigen die Kombinationslyse diesbezüglich gefährlicher (2,1% vs. 1,1%). Die maximale aktivierte partielle Thromboplastinzeit betrug in der Reteplase-Gruppe 87,9 sec. und in der Kombinations-Gruppe 66 sec. (P < 0,001). Fazit: Die GUSTO-V-Studie hat die hohen Erwartungen, daß sich durch die Kombination des Thrombolytikums Reteplase mit dem GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten Abciximab die Prognose beim akuten Myokardinfarkt weiter verbessern läßt, nicht erfüllt. Die niedrige 30-Tage-Letalität in beiden Gruppen (unter 6%) ist aus heutiger Sicht wohl die unterste Grenze, die mit einer medikamentösen Reperfusionstherapie erreicht werden kann. Die bemerkenswert niedrige Letalität in GUSTO V ist sicherlich zum Teil auch in der Auswahl der Patienten begründet (niedriges Alter, geringer Anteil von Frauen).

The post Sind die Grenzen der medikamentösen Reperfusionstherapie beim akuten Myokardinfarkt erreicht? Die GUSTO-V-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Richtig ist auch der Hinweis, daß bei der elektiven PTCA heute nur noch im Ausnahmefall ein GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist gegeben wird und dann selten über 12 Stunden. Das Szenario aus der ESPRIT-Studie entspricht also nicht der gängigen Praxis. Für die Hochrisiko-Interventionen (z.B. akuter Myokardinfarkt oder akuter thrombotischer Verschluß nach PTCA) gibt es nur positive Daten für das teure Abciximab, nicht aber für Tirofiban oder Eptifibatid. Es ist zwar (finanziell) verständlich aber bisher nicht durch Studien abgesichert, wenn in den Katheterlabors Abciximab durch billigere Präparate ersetzt wird. In Anbetracht der guten Ergebnisse, die mittlerweile mit Stents erzielt werden und der neuen Studienergebnisse mit ADP-Blockern (Clopidogrel) wird die Bedeutung von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten für diese Indikation und die damit verbundenen Kosten in Zukunft sicherlich geringer werden. <<

The post Leserbrief: Kosten von Eptifibatid und anderen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten bei Implantation koronarer Stents appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Seit unserer Übersicht zu den ”Superaspirinen” (1) hat sich bei den GP-IIb/IIIa-Blockern einiges ereignet. So wurde nach Abciximab und Tirofiban (Aggrastat) im Juli 1999 von der EMEA Eptifibatid (Integrilin) für die Indikation ”Prävention eines frühzeitigen neuen Myokardinfarkts bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt” zugelassen.

Bei koronaren Katheterinterventionen war Eptifibatid im indirekten Vergleich weniger wirksam in der Prophylaxe von Komplikationen als Abciximab in den entsprechenden Studien (2, 3, 4). Als ein Grund hierfür wurde diskutiert, daß die gewählten Eptifibatid-Dosierungen zu niedrig waren.

Nun liegen die Ergebnisse der ESPRIT-Studie (5) vor, in der Eptifibatid in einer höheren Dosierung als bislang empfohlen verabreicht wurde. 2064 Patienten (mittleres Alter 62 Jahre, 27% Frauen) wurden multizentrisch über 9 Monate bis Februar 2000 eingeschlossen. Bei allen Patienten war eine elektive PTCA mit Stent-Implantation (freie Stent-Auswahl) geplant. Die Gründe für die PTCA waren: stabile Angina pectoris (39%), instabile Angina pectoris (46%), Myokardinfarkt innerhalb der vergangenen Woche (5%) und positiver Streßtest ohne Angina pectoris (9%). Nicht eingeschlossen wurden Hochrisiko-Patienten, also Menschen in thrombotisch instabilen Situationen, wie z.B. akuter Myokardinfarkt oder anhaltende Angina pectoris.

Bis auf wenige Ausnahmen wurden alle Patienten mit ASS und einem Thienopyridin (Ticlopidin, Clopidogrel) vorbehandelt. Während der Intervention wurde zudem gewichtsadaptiert Heparin gegeben. Je die Hälfte der Patienten wurde im Katheterlabor doppeltblind mit Plazebo oder hochdosiert mit Eptifibatid behandelt: ein Doppelbolus mit 180 µg/kg im 10minütigen Abstand und eine Dauerinfusion von 2 µg/kg/min bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bzw. maximal 24 Stunden lang. Dies entspricht bei einem 70 kg schweren Patienten und der mittleren Infusionsdauer von 18 Stunden einer Gesamtdosis von 175 mg.

Um bei einem Mißlingen der Intervention, einer sog. ”Bailout-Situation” (akuter Gefäßverschluß, No-Reflow-Phänomen, intrakoronarer Thrombus u.a.), die Verblindung nicht aufheben zu müssen, wurde ein Notfall-Set bereitgestellt. Die Patienten aus der Plazebo-Gruppe erhielten in einer solchen Situation Eptifibatid und die Patienten aus der Verum-Gruppe Plazebo. In jedem Fall erfolgte dann eine offene Weiterbehandlung mit einer Eptifibatid-Dauerinfusion.

Ergebnisse: Die geplanten PTCA wurden bei 99% der Patienten tatsächlich durchgeführt. Zu einer ”Bailout-Situation” kam es bei 3,8% der Eingriffe (Eptifibatid-Gruppe: 3,3%, Plazebo-Gruppe: 4,2%). In der Eptifibatid-Gruppe traten signifikant weniger Myokardinfarkte auf als in der Plazebo-Gruppe (Tab. 1); dies galt für alle untersuchten Subgruppen. Auch nach 30 Tagen hielt dieser positive Effekt von Eptifibatid an (kombinierter Endpunkt: 6,8% vs. 10,4%). Die Kaplan-Meier-Kurven für den primären Endpunkt verlaufen etwa ab der 24. Stunde parallel. Es gab einen nicht signifikanten Trend zu häufigeren Blutungskomplikationen (Tab. 1), und bei zwei mit Eptifibatid behandelten Patienten trat eine kritische Thrombopenie auf.

Fazit: Eptifibatid, in einer höheren Dosis als bislang empfohlen, reduziert im Vergleich mit Plazebo die Häufigkeit von Komplikationen nach elektiven Koronarangioplastien mit Stent-Implantationen, besonders Komplikationen durch Myokardinfarkt. Dabei scheint das Medikament auch in der verwendeten höheren Dosierung sicher zu sein. Die Fragen, ob Eptifibatid auch bei Interventionen mit höherem Risiko (akuter Myokardinfarkt, anhaltende Angina pectoris) ähnlich wirksam und ob es Abciximab gleichwertig ist, werden von der ESPRIT-Studie nicht beantwortet. Vielerorts wird Eptifibatid jedoch längst als kostengünstigere Alternative zu Abciximab eingesetzt (bei 70 kg Körpergewicht ca. 450 DM vs. 2000 DM).

Literatur

1. AMB 1999, 33, 33.
2. EPIC-Studie (Evaluation of c7E3 Fab in Preventing Ischemic Complications of high-risk angioplasty): N. Engl. J. Med. 1994, 330, 956.
3. Topol, E.J., et al. (EPIC-Studie): Lancet 1994, 343, 881.
4. IMPACT-II-Studie (Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II): Lancet 1997, 349, 1422.
5. ESPRIT-Studie (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy): Lancet 2000, 356, 2037.

The post Eptifibatid bei koronaren Stent-Implantationen. Die ESPRIT-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Bis heute sind von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA 8 moAK (s. Tab. 1) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen worden, und etwa 75 befinden sich in klinischer Erprobung (2). Einsatzgebiete der z.T. auch in Europa bereits zugelassenen moAK betreffen die Hemmung der alloimmunen (z.B. nach Nierentransplantation) oder autoimmunen Reaktivität (z.B. rheumatoide Arthritis, M. Crohn; vgl. AMB 1998, 32, 6a und 1999, 33, 61b), die Hemmung der Thrombozytenfunktion (vgl. AMB 1999, 33, 33), die antivirale und die antitumoröse Therapie.

An die bisher zur Behandlung des Mammakarzinoms bzw. follikulärer Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) zugelassenen moAK werden besonders hohe Erwartungen in der Onkologie geknüpft. Auf erste klinische Ergebnisse mit Trastuzumab sind wir kürzlich eingegangen (vgl. AMB 1999, 33, 14). Der gegen das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten gerichtete, unkonjugierte chimäre moAK Rituximab (Mabthera) wurde von der FDA im November 1997 und von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) im Juni 1998 zur Behandlung von Patienten mit follikulärem NHL im Stadium III oder IV zugelassen, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder einen zweiten oder neuerlichen Rückfall erlitten haben. Das CD20-Antigen spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Proliferation von B-Lymphozyten. Es wird mit Ausnahme der unreifen B-Vorläuferzellen und Plasmazellen von allen Reifungsstufen der B-Zell-Entwicklung und deshalb, in allerdings unterschiedlicher Dichte, auch von nahezu allen B-Zell-NHL exprimiert. Nach Bindung des moAK an CD20 kommt es nicht zur Internalisierung oder zum „Shedding“ (Abgabe des Antigens ins Serum), eine wichtige Voraussetzung für die gute Wirksamkeit dieses moAK. Der genaue Wirkungsmechanismus des moAK ist noch unklar. Diskutiert werden vor allem zytotoxische Mechanismen vermittelt durch Komplement- oder Antikörper-abhängige Zytotoxizität und Auslösung von Apoptose. In der für die Zulassung durch die FDA entscheidenden multizentrischen Phase-II-Studie wurden insgesamt 166 Patienten mit refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen, vorwiegend follikulären NHL, behandelt, von denen 48% ansprachen (komplette Remission 6%, partielle Remission 42%; 3). In dieser Studie lag nach insgesamt 4 wöchentlichen Gaben von Rituximab die mediane Dauer bis zum Progreß der Erkrankung bei 13 Monaten. Inzwischen sind weitere Phase-II-Studien durchgeführt worden, in denen etwa 500 Patienten mit unterschiedlichen Subtypen der NHL (niedrig- und hochmaligne) und unterschiedlichen Dosen (meistens 4 wöchentliche Gaben von 375 mg/m₂ Rituximab) behandelt wurden (Übersicht in 4). Die Ansprechraten auf Rituximab variierten, abhängig vom histologischen Subtyp, der Phase der Erkrankung (primäre Therapie oder Behandlung refraktärer bzw. rezidivierter Patienten) und der begleitenden Therapie (z.B. Polychemotherapie) zwischen 21 und 90%. Leider wird in diesen unkontrollierten Studien häufig nur über vorläufige Ergebnisse mit unzureichender Beobachtungsdauer berichtet, so daß viele Fragen zum Stellenwert dieses moAK im Behandlungskonzept der NHL (z.B. Wirksamkeit bei verschiedenen Subtypen der NHL im Vergleich zur Standardtherapie, optimale Dosierung und zeitliche Abfolge der Rituximab-Gabe, verbesserte Wirksamkeit durch Kombination mit Chemotherapie) noch unbeantwortet sind.

Obwohl die Verträglichkeit von Rituximab in den meisten Phase-II-Studien sehr gut war, sind inzwischen auch schwerwiegende, z.T. sogar lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) mitgeteilt worden. Diese UAW waren in erster Linie auf eine verstärkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine („Cytokine release syndrome“) zurückzuführen und führten, insbesondere während der ersten Infusion von Rituximab, zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angioödem und schwerer Dyspnoe, begleitet von Bronchospasmus und/oder Hypoxie (5). Auch über Tumorlyse-Syndrome wurde berichtet (5). Diese schwerwiegenden UAW veranlaßten Roche, Hersteller von Mabthera in Deutschland, in die Produktinformation zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen (u.a. stationäre Behandlung, Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin, besondere Vorsicht beim Einsatz von Rituximab bei Patienten mit hoher Tumorlast) aufzunehmen. Kürzlich wurde in einer weiteren Phase-II-Studie auch über Arrhythmien und Nebenwirkungen am Auge (z.B. Konjunktivitis) bei knapp 10% der mit Rituximab behandelten Patienten berichtet (6).

Fazit: Rituximab ist eine interessante, allerdings sehr teure neue Therapieoption für Patienten mit CD20-positiven Non-Hodgkin-Lymphomen (Kosten etwa 650 DM pro 100 mg Rituximab, d.h. etwa 15600 DM pro Therapiezyklus). Die bisher durchgeführten Phase-II-Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieses moAK bei verschiedenen Subtypen der NHL, erlauben jedoch keine endgültigen Aussagen zum Stellenwert von Rituximab im Therapiekonzept maligner B-Zell-Lymphome und zur langfristigen Sicherheit des moAK. Ergebnisse der in Europa und den USA begonnenen Phase-III-Studien liegen bisher nicht vor. Auf Grund der z.T. schwerwiegenden UAW, insbesondere während der ersten Infusion, und der sehr hohen Therapiekosten sollte die Anwendung des moAK nur für die zugelassene Indikation oder aber im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Literatur

1. Breedveld, F.C.: Lancet 2000, 355, 735.
2. Levy, R.: J. Clin. Oncol. 1999, 17 Suppl.,, 7.
3. McLaughlin, P., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 2825.
4. Press, O.W.: Education Program Book, ASH, 1999.
5. Byrd, J.C., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 791.
6. Foran, J.M., et al.: J. Clin. Oncol. 2000, 18, 317.

The post Rituximab: Monoklonaler Antikörper für die Behandlung follikulärer Non-Hodgkin-Lymphome appeared first on Der Arzneimittelbrief.