Bei der Reparatur abdomineller Aortenaneurysmen fand sich bei einer Nachbeobachtung von bis zu 14 Jahren kein signifikanter Unterschied in der Letalität nach offener chirurgischer Aneurysmareparatur verglichen mit endovaskulären Verfahren mit Stent (EV); allerdings war die periprozedurale Letalität beim EV geringer. Wenn an einem Zentrum eine entsprechende Expertise und ausreichende Erfahrung vorliegt, könnte es ratsam sein, bei Patienten mit höherem Operationsrisiko, speziell bei COPD, ein EV anzuwenden. …bitte Artikel abonnieren

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xx1xxFluorchinolone und Aortenaneurysmen2018, 52, 36

ACE-Hemmer scheinen die Ruptur von Aortenaneurysmen wirksamer zu verhüten als andere Antihypertensiva2006, 40, 94

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Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien nehmen zu – die Rolle der Umwelt

Zusammenfassung: Der übermäßige Gebrauch von Antibiotika in der Medizin und in der Massentierhaltung hat besonders bei Gram-negativen Bakterien zu komplexen Resistenzen geführt, die sich rasch verbreiten. Hierbei spielt der Austausch mobiler, Resistenzinformationen tragender Gene von Bakterium zu Bakterium (horizontaler Austausch) eine entscheidende Rolle. Diese spezielle Form der Resistenzentwicklung findet in unserer Umwelt zunehmend dort statt, wo Bakterien aus medizinischen Einrichtungen und aus der Massentierhaltung zusammentreffen, z.B. in Kläranlagen und Gewässern. Insbesondere die ESBL (Extended-spectrum beta-lactamases)- und die Carbapenem-Resistenzen sind auf diesem Weg entstanden. Infektionen mit diesen Erregern nehmen zu und sind zum Teil schwer zu behandeln. Immer wieder neue (und teurere) Antibiotika zu entwickeln, wird diese Probleme letztlich nicht verringern. Es muss auch Einfluss auf die ökologische Gesamtsituation genommen werden.

Bakterielle Resistenzen gegenüber Antibiotika haben bei Patienten mit schweren Infektionen zu einem Anstieg der Letalität geführt (1). Solche Infektionen wurden vom „World Economic Forum (WEF)” als eines der größten Gesundheitsrisiken der Zukunft eingestuft (2, 3). Resistenzen sind das Ergebnis komplexer biologischer Vorgänge mit vielen äußeren Einflüssen. So können Resistenzen durch De-novo-Mutationen unter dem Selektionsdruck von Antibiotika entstehen, andererseits können Bakterien mobile Gene (Mobilome, u.a. Plasmide) untereinander austauschen und damit Resistenzen gegen Antibiotika weitergeben. Solche Resistenzgene sind im Laufe der Zeit in Bakterien unserer Umwelt entstanden.

Das Reservoir Antibiotika-resistenter Gram-negativer Keime in unserer Umwelt entsteht teils spontan, viel häufiger aber durch Kontamination aus der landwirtschaftlichen Tierhaltung und durch den Eintrag von humanen Fäkalien und Abwässern aus Krankenhäusern. Die resistenten Erreger stammen also ganz überwiegend aus dem Darm von Mensch und Tier, wobei die Gefahr dramatisch steigt, dass Bakterien infolge der Antibiotikatherapie bei Mensch und Tier resistent werden. Auf diese Weise werden Wasser, Nahrungsmittel und Umwelt mit Erregern, aber auch mit Antibiotika kontaminiert. Dies ist für die multi-resistenten Gram-negativen Bakterien auch ein wichtiger Weg der Ausbreitung. Deshalb sind Kontrolle und Eindämmung der Ausbreitungswege klinisch von Bedeutung. Multiresistente Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa haben in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen und die bisher erfolgreiche Therapie von Erkrankungen durch diese Keime stark beeinträchtigt (4). Die Entwicklung neuer Antibiotika ist zwar dringend nötig, aber dieser Weg allein – d.h. ohne auch Einfluss auf die ökologische Gesamtsituation zu nehmen – erscheint unzureichend, um die Situation zu verbessern.

Die Einführung halbsynthetischer Penicilline (z.B. Ampicillin, Carbenicillin) in den 1960ern und die Kombination von Penicillinen mit Beta-Laktamase-Inhibitoren (z.B. Amoxicillin plus Clavulansäure) verbesserte die Therapie von Infektionen mit Enterobacteriaceae. Allerdings entwickelten sich in den folgenden zehn Jahren zunehmend Plasmid-kodierte resistente Beta-Laktamasen, weshalb vermehrt Aminoglykoside (z.B. Gentamicin, Amikacin) und Drittgeneration-Cefalosporine (z.B. Cefotaxim, Ceftazidim) sowie Chinolone (z.B. Ciprofloxacin) eingesetzt wurden. Aber auch gegen diese Medikamente entwickelten die Bakterien Resistenzen. In den späten 1970ern traten vermehrt Plasmid-kodierte Resistenzen gegen Aminoglykoside auf. Das Aufkommen von Resistenzen gegen mehrere Beta-Laktamasen (Extended-spectrum beta-lactamases = ESBL) am Anfang dieses Jahrtausends war eine alarmierende Entwicklung (4). Die ESBL-Bakterienstämme werden in der Regel horizontal, d.h. von Bakterium zu Bakterium, verbreitet. Einige sind aus Mutationen der bereits bekannten Beta-Laktamase-Resistenzen entstanden, andere Resistenzen, besonders die gegen Cefotaxim (CTX-M), wurden durch Umweltbakterien (Kluyvera spp.) übertragen (5).

Seit 2004 haben Infektionen mit ESBL- bzw. CTX-M-Bakterien deutlich zugenommen (4, 6): ESBL-Bakterien in Europa von < 10% in den Jahren 2004-2006 auf 11,6% bei Escherichia coli und auf 17,6% bei Klebsiella ssp. im Jahr 2008 (7). Innerhalb der CTX-M-Bakterien wurden vier wichtige genetische Gruppen (Gruppen 1, 2, 8 und 9) identifiziert, wobei die Resistenz von verschiedenen Kluyvera spp. übertragen wurde (5). Die genetischen Gruppen können bestimmten geographischen Regionen zugeordnet werden. So ist z.B. CTX-M-14 (aus der Genogruppe 9) in China weit verbreitet (7). CTX-M-15 (aus der Genogruppe 1) ist der häufigste Vertreter und hat endemische Ausmaße in Asien, Südeuropa und Südamerika erreicht (8, 9).

Bei der Ausbreitung dieser resistenten Erreger scheinen fäkale Kontaminationen eine wichtige Rolle zu spielen. Das könnte die schnellere Verbreitung in Ländern mit schlechter Hygiene (z.B. Indien und China) erklären. Wie häufig die Menschen dort diese Erreger bereits tragen, ist nicht gut untersucht, aber erste Daten ergaben bei Indern 22% und bei älteren Chinesen 7% (10, 11).

Die Ausbreitung der oben genannten resistenten Bakterien hatte zur Folge, dass zunehmend Reserveantibiotika aus der Gruppe der Carbapeneme (z.B. Imipenem, Meropenem) eingesetzt wurden. Dies wiederum führte zu einem Anstieg Carbapenem-resistenter Erreger (meist bei Klebsiellen ssp.), besonders in Griechenland, Indien und China. Eines dieser Resistenzgene aus Indien wurde NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase-1) genannt und gelangte mit dem Medizintourismus nach Europa, wo es durch Abwässer verbreitet wurde (12, 13). Eine andere Carbapenem-Resistenz (KPC-2) hat sich in den USA, Israel und Südamerika ausgebreitet (4). Inzwischen geschieht dies aber bereits weltweit. Dabei spielt der Austausch von Plasmiden durch Konjugation Gram-negativer Bakterien eine große Rolle. Er wird stark gefördert durch Stressfaktoren, wie z.B. Antibiotika oder Schadstoffe in der bakteriellen Umwelt. Auf diese Weise können Antibiotika-Resistenzen nicht nur innerhalb einer Bakterienspezies, sondern auch von einer Spezies an eine andere weitergegeben werden.

Mit jedem Gebrauch von Antibiotika, sei es beim Menschen oder beim Tier, gelangen diese und ihre Abbauprodukte über Abwasser in unsere Umwelt und zum Teil auch wieder in die Nahrungsketten von Mensch und Tier. Zudem treffen durch den Menschen manipulierte Bakterien mit den in der Umwelt heimischen Bakterien zusammen, die zum Teil selbst antibiotisch wirkende Substanzen produzieren. Dabei entstehen ideale selektierende ökologische Verhältnisse zu Austausch und Neubildung von Resistenzen (14). Antibiotika-Resistenzgene und Resistenzgen-tragende Bakterien können auf mehreren Wegen in den Menschen gelangen:

• über landwirtschaftliche Produkte von Feldern, die mit Fäkalien gedüngt und/oder mit Abwasser in Kontakt waren (4),
• durch Verzehr von Nutztieren (5), die Antibiotika erhalten haben,
• durch Verzehr von Fischen (8, 15), die diese Bakterien und Gene über Abwasser aufgenommen haben,
• über Trinkwasser, das aus kontaminiertem Grundwasser gewonnen wurde, und
• durch kontaminiertes Küstenwasser, das in zunehmendem Maße zur Aquakultur benutzt wird (vgl. Tab. 1).

Fische sind bisher kaum auf den Gehalt von Antibiotika untersucht worden, aber Tetrazyklin wurde gefunden (Tab. 1; 15). Es ist zu erwarten, dass weitere Antibiotika nachgewiesen werden, vor allem in Gewässern. Eine Anreicherung von Antibiotika am Ende der Nahrungskette (wie z.B. beim Thunfisch) ist zu erwarten.

Bisher wurde den Auswirkungen von Antibiotika in unseren Abwässern kaum Beachtung geschenkt (16). Viele Antibiotika sind nicht leicht abbaubar, andere – z.B. manche synthetische – können über einen längeren Zeitraum in hohen Konzentrationen in der Umwelt nachgewiesen werden (17). In einem Fluss in Indien, der auch die Abwässer von Antibiotikafabriken aufnimmt, wurden 2-5 mg/l Ciprofloxacin gefunden (18). Aber auch andere Antibiotika wurden in Flüssen entdeckt, z.B. Ofloxacin oder Trimethoprim. Auch im Schlamm bereits behandelter Abwässer konnten in Deutschland Plasmide mit Beta-Laktam- und Aminoglykosid-Resistenz-Informationen nachgewiesen werden (19). Dieser Schlamm wird als Endprodukt der Abwasserreinigung wieder auf die Felder gebracht und darin enthaltene resistente Bakterien können über die Feldfrüchte in die Nahrungskette gelangen. Durch die herkömmliche Abwasseraufarbeitung werden resistente Erreger und auch Resistenzgene nicht eliminiert.

In Großbritannien wurden in den Jahren 2006-2011 jährlich 350-400 Tonnen Antibiotika in der Tierzucht und -haltung verbraucht (23). Es wird geschätzt, dass davon jährlich 70 Mio. Tonnen über Abwässer wieder auf die Felder gelangen (20). Resistente Erreger werden immer wieder aus den Fäkalien von Nutztieren isoliert, wie z.B. CTX-M-2 von Kälbern in Japan (21), ESBL bei Hühnchen und Schweinen in Spanien (22). Auch bei Wildtieren konnten verschiedene resistente Erreger nachgewiesen werden, und besonders Vögel könnten zu einer weiten Verbreitung beitragen (vgl. Tab. 2; 23).

Möglichkeiten, die Entstehung und Verbreitung resistenter Bakterien bzw. von Resistenzgenen zu vermindern, gibt es an mehreren Stellen: im Bereich der Medizin, der Veterinärmedizin, der Landwirtschaft und der Abwasserentsorgung (s. Tab. 3). In Industrieländern wird die Aufmerksamkeit darauf gelenkt, Antibiotika zurückhaltender bzw. indikationsgerechter zu verschreiben. Diese Maßnahmen haben teilweise zu einem Rückgang der Antibiotikaverschreibungen geführt (24). Dennoch gibt es weiterhin einen inadäquat hohen Verbrauch an Antibiotika in der Humanmedizin (25). Dies liegt zum Teil daran, dass solche Verschreibungen von Patienten eingefordert werden (26), aber auch daran, dass durch Werbung für neue Antibiotika Druck auf Ärzte und Patienten ausgeübt wird (27, 28). In einigen Ländern kommt hinzu, dass einige Antibiotika frei verkäuflich sind, und somit keinerlei medizinische Kontrolle besteht. Der leichte Zugang über das Internet hat den Verbrauch weiter gesteigert (für Details s. 23).

Literatur

1. Paul, M., etal.: Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4851.
2. Howell,L.: World Economic Forum, 2013. 
3. Spielberg, B., etal.: N. Engl. J. Med. 2013, 368, 299.
4. Hawkey, P.M.,und Jones, A.M.: J. Antimicrob. Chemother. 2009, 64 Suppl. 1, i3.
5. Humeniuk, C.,et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3045.
6. AMB 2007, 41,57.
7. Hawser, S.P.,et al. (SMART = Study for Monitoring Antimicrobial ResistanceTrends): Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010, 30, 173.
8. Hawkey, P.M.,et al.: Clin. Microbiol. Infect. 2008, 14 Suppl. 1, 159.
9. Cantón, R.,und Coque, T.M.: Curr. Opin. Microbiol. 2006, 9, 466.
10. Muzaheed,D.Y., et al.: Ind. J. Med. Res. 2009, 129, 599.
11. Tian, S.F.,et al.: Can. J. Microbiol. 2008, 54, 781.
12. Walsh, T.R.,et al.: Lancet Infect. Dis. 2011, 11, 355.
13. AMB 2010, 44,76b.
14. van Elsas,J.D., und Bailey, M.J.: FEMS Microbiol. Ecol. 2002, 42, 187.
15. Ramirez,A.J., et al.: Environ. Toxicol. Chem. 2009, 28, 2587.
16. Kümmerer,K.: Chemosphere 2009, 75, 417.
17. Jjemba, P.K.,und Robertson, B.K.: Ecohealth 2005, 2, 171.
18. Fick, J., etal.: Eviron. Toxicol. Chem. 2009, 28, 2522.
19. Trennstedt,T., et al.: Plasmid 2005, 53, 218.
20. Hutchinson,M.L., et al.: Appl. Environ. Microbiol. 2004, 70, 5111.
21. Shiraki, Y.,et al.: Emerg. Infect. Dis. 2004, 10, 69.
22. Briñas, L.,et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 2056.
23. Wellington,E.M.H., et al.: Lancet Infect. Dis. 2013, 13, 155.
24. Goossens, H.,et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006, 62, 373.
25. Altiner, A.,et al.: J. Antimicrob. Chemother. 2010, 65, 1521.
26. Faber, M. S.,et al.:
27. Ferech, M.,et al.: J. Antimicrob. Chemother. 2006, 58, 401.
28. Goossens, H.,et al.: Lancet 2005, 365, 579.

Schlagworte zum Artikel:

Abwasser, Aminoglykoside, Antibiotika, Bakterien, Carbapenem, Carbapeneme, Chinolone, E. coli, Enterobacteriaceae, ESBL, Fäkalien, Gyrasehemmer, Imipenem, Infektionen, Klebsiella pneumoniae, Kluyvera, Landwirtschaft, Massentierhaltung, Meropenem, Pseudomonas aeruginosa, Umwelt, Viehzucht, Vögel,

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Infektionen in der Schwangerschaft

Fazit: Vor Entdeckung der Antibiotika waren Schwangere bis kurz nach der Geburt des Kindes einem deutlich erhöhten Risiko ausgesetzt, an einer Infektion zu sterben. Zu schweren Komplikationen kam es zum Beispiel bei Pneumokokken-Pneumonien oder, nach der Geburt, auch im Rahmen anderer bakterieller Infektionen, die unter den Begriffen Kindbett- oder Wochenbettfieber (Puerperalfieber) zusammengefasst wurden und nicht selten zu einer Puerperalsepsis führten.…

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Aminoglykoside, Aciclovir, Amphotericin B, Ampicillin, Antibiotika, Azithromycin, Bakterieämie, Cefalosporine, Cephalosporine, Chloramphenicol, Clavulansäure, Clindamycin, Doxycyclin, Doxyzyklin, Erythromycin, Ethambutol, Fluconazol, Gentamicin, Gravidität, Grippe, Gyrasehemmer, Hepatitis E, Herpes simplex genitalis, HIV-Infektion, Imipenem, Infektionen, Influenza, INH, Isoniazid, Ketoconazol, Kokzidioidomykose, Listeriose, Malaria tropica, Malaria, Masern, Metronidazol, Nitrofurantoin, Penicilline, Piperacillin, Rifampicin, Schwangerschaft, Sepsis, Streptokokken, Streptomycin, Sulbactam, Sulfonamide, Tazobactam, Tetracycline, Tetrazykline, Vancomycin, Varicellen, Windpocken,

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AMB 2014, 48, 49

Zusammenfassung: Ganz unterschiedliche Arzneimittel können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) depressive Störungen sowie Suizidideen und suizidale Handlungen auslösen, wobei depressive Störungen häufiger sind als Suizidideen und diese wiederum häufiger als suizidale Handlungen. Bei manchen Arzneimitteln ist dies eine zwar schwere, aber sehr seltene UAW, bei anderen kommt sie, wie z.B. bei Interferonen, relativ häufig vor. Der genaue Wirkmechanismus ist meist nicht bekannt, weil die Pathogenese von Depression und Suizidalität auf der biologischen Ebene nicht geklärt ist. Kenntnisse zu diesen speziellen UAW sind wichtig, um entsprechende Symptome und Verhaltensweisen rechtzeitig zu erkennen, einzuordnen und zu handeln, aber auch, um Patienten und Angehörige bei Beginn der Therapie angemessen aufzuklären. 

Psychische Nebenwirkungen von Arzneimitteln, wie z.B. Müdigkeit unter Antihistaminika oder Unruhe bei der Dosisfindung von L-Thyroxin, sind seit langem und allgemein bekannt. In den Fachinformationen und Packungsbeilagen bezieht sich der Hinweis zur Teilnahme am Straßenverkehr häufig auf dieses spezielle Risiko (1, 2). Nicht so bekannt ist – auch in Fachkreisen – dass mehr als 10% aller UAW-Meldungen Berichte über psychische Reaktionen sind. Dazu gehören auch Depressionen mit und ohne Suizidalität. 

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Schlagworte zum Artikel:

Antidepressiva, Antiepileptika, Arzneimittel, Atomoxetin, Betarezeptoren-Blocker, Bupropion, Chinolone, Ciprofloxacin, Citalopram, Depression, Efavirenz,
Escitalopram, Finasterid, Fluoxetin, Fluvoxamin, Gyrasehemmer, Interferon alfa-2b,
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Montelukast, Nebenwirkungen, Ofloxacin, Paroxetin, Rimonabant, Roflumilast,
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin,
Suizid, Suizidalität, Topiramat, UAW,
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vareniclin, Vigabatrin, 

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*Antidepressiva, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Antiepileptika, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Arzneimittel, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Atomoxetin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Betarezeptoren-Blocker, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Bupropion, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Chinolone, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Ciprofloxacin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Citalopram, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Depression, als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Efavirenz, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Escitalopram, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Finasterid, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Fluoxetin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Fluvoxamin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Gyrasehemmer, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Interferon alfa-2b, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Interferon beta-1b, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Isotretinoin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Levofloxacin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Medikamente, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Mefloquin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Methylphenidat, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Montelukast, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Nebenwirkungen, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Ofloxacin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Paroxetin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Rimonabant, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Roflumilast, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Sertralin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Suizid, als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Suizidalität, als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Topiramat, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *UAW, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Vareniclin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln *Vigabatrin, Depression und Suizidalität als Nebenwirkung von Arzneimitteln

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Abwasser, Aminoglykoside, Antibiotika,Bakterien, Carbapenem, Carbapeneme, Chinolone, E. coli, Enterobacteriaceae, ESBL, Fäkalien, Gyrasehemmer, Imipenem, Infektionen, Klebsiella pneumoniae, Kluyvera, Landwirtschaft, Massentierhaltung, Meropenem, Pseudomonas aeruginosa,
Umwelt, Viehzucht, Vögel,

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Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien

*Abwasser, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Aminoglykoside, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Antibiotika, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Bakterien, resistente Gram-negative, die Rolle der Umwelt *Carbapenem, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Carbapeneme, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien*Chinolone, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *E. coli, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Enterobacteriaceae, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *ESBL, Extended-spectrum beta-lactamases, Mechanismen bakterieller Resistenz, die Rolle der Umwelt *Fäkalien, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien*Gyrasehemmer, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Imipenem, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Infektionen, resistente Gram-negative Bakterien, die Rolle der Umwelt *Klebsiella pneumoniae, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Kluyvera, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Landwirtschaft, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Massentierhaltung, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Meropenem, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien*Pseudomonas aeruginosa, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Umwelt, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Viehzucht, die Rolle der Umwelt bei der Entstehung resistenter Gram-negativer Bakterien *Vögel, Verbreitung resistenter Gram-negativer Bakterien

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Projektplanung: Die Wirtschaftlichkeit der Arzneimitteltherapie ist angesichts eines Kostenanteils von ca. 5% am Gesamtbudget eines Krankenhauses von erheblicher Bedeutung. Das Arzneimittelbudget ist jedoch ständig unter Druck, denn neue, teure Arzneimittel, steigender Arzneimittelbedarf je Pflegetag durch verkürzte Liegezeiten und zunehmende Möglichkeiten im Bereich der Intensivmedizin steigern die Ausgaben für Arzneimittel. In den achtziger Jahren hat man sich mit einer Gegenfinanzierung der kontinuierlichen Kostensteigerung bei den Arzneimitteln zufriedengegeben. Seit der Deckelung des Krankenhausbudgets müssen andere Finanzierungswege gefunden werden. Im folgenden soll zeigt werden, wie der Krankenhausapotheker in interdisziplinärer Zusammenarbeit und durch ökonomische Optimierung der Pharmakotherapie die Kostensteigerungen teilweise kompensieren kann.

Mit Unterstützung des Bayerischen Staatsministeriums für Wissenschaft, Forschung und Kunst initiierte die Apotheke des Krankenhauses rechts der Isar der Technischen Universität München Ende 1995 das Modellprojekt ”Pharmakoökonomische Beratung der Ärzte durch einen Apotheker auf Station”. Ziel des Projekts war es, durch die Verwendung therapeutisch gleichwertiger, aber kostengünstigerer Arzneimittel finanzielle Reserven im Krankenhaus zu schaffen. Dies sollte mit Beratung und Information der Ärzte durch den Apotheker erreicht werden. Einzelprojekte reichten von organisatorischen Verbesserungen in der Stationsversorgung (z.B. Warentransfer zwischen den Stationen bei Sonderanforderungen, Überprüfung der Ausschöpfung von Sonderentgelten für Blutprodukte, Optimierung der Stationsvorräte) bis zu therapeutischen Interventionen (Therapiestandards, die durch die Arzneimittelkommission des Krankenhauses festgelegt wurden). Zu einem besonderen Schwerpunkt wurde bald die Überarbeitung und Straffung des bis dahin vorhandenen Antibiotikaangebots, die hier im Rückblick auf fünf Jahre exemplarisch vorgestellt wird. Eine auf drei Jahre befristete Apothekerstelle konnte sich durch die resultierenden Kosteneinsparungen selbst finanzieren.

In der Planungsphase sammelte der Apotheker verschiedene Themen für mögliche Einzelprojekte im interdisziplinären Kontakt mit Ärzten/innen, Pflegepersonal, Mikrobiologen, Kollegen anderer Krankenhäuser sowie aus der Literatur. In Abhängigkeit von der kurz-, mittel- oder langfristigen Umsetzbarkeit und des ökonomischen Potentials wurden diese Einzelprojekte in einer Prioritätenliste des Gesamtprojekts ”Pharmakoökonomie” geordnet. In der Vorbereitungsphase wurden Konzepte zu den Projekten erarbeitet, mit den betroffenen Entscheidungsträgern auf Basis von Literaturdaten diskutiert und außerdem in der Arzneimittelkommission vorgestellt. Hier wurden auch die notwendigen Beschlüsse zur Umsetzung gefaßt.

Realisierung des Projekts: Alle Teilprojekte mit ihren Zielen und Maßnahmen aus dem Bereich Antibiotika sind in Tab. 1 aufgeführt: Acylureidopenicilline, Chinolone, Cefalosporine. Die Entwicklung der Antibiotikakosten wird in den Abb. 1-4 gezeigt (s.a. 3). Bei der Durchführung war vor allem die Zusammenarbeit mit den Ärzten des Instituts für Mikrobiologie von wesentlicher Bedeutung, denn erst die Verknüpfung der mikrobiologischen Untersuchungsergebnisse mit den auf die jeweiligen Patienten bezogenen Sonderanforderungen ermöglichten eine individuelle Beratung der behandelnden Ärzte.

Acylureidopenicilline: Die Arzneimittelliste des Klinikums r.d. Isar enthielt zu Projektbeginn Piperacillin und Mezlocillin als Acylureidopenicilline. Der Literatur ist eine bessere Wirksamkeit von Piperacillin gegenüber Pseudomonas aeruginosa zu entnehmen. Für das übrige Spektrum ist Mezlocillin ebenso wirksam, bei den Enterokokken dem Piperacillin sogar überlegen (4). Piperacillin ist dosisgleich und in der Handhabung mit Mezlocillin identisch, so daß ein Vergleich der Kosten zulässig ist. Der Einkaufspreis für Piperacillin lag zu Projektbeginn ca. 50% über dem für Mezlocillin. Vor allem auf den Normalstationen schien es realistisch, Piperacillin nur bei mikrobiologisch nachgewiesenen oder bei begründetem Verdacht auf Pseudomonas-aeruginosa-Infektionen anzuwenden. Deshalb strich die Arzneimittelkommission Piperacillin aus der Arzneimittelliste und beauftragte die Apotheke, alle Sonderanforderungen für Piperacillin in Zusammenarbeit mit den Ärzten der Mikrobiologie zu prüfen. An Hand der mikrobiologischen Befunde wurde in Rücksprache mit dem behandelnden Arzt der mögliche Austausch durch Mezlocillin diskutiert. Bis 1997 konnte so der Anteil von Mezlocillin auf über 60% angehoben werden (Abb. 1). Allein dieses Teilprojekt sparte im ersten Jahr 180000 DM und im zweiten Jahr 280000 DM ein, wodurch die Kosten der Apothekerstelle bereits mehr als kompensiert wurden. 1997 zeigte die mikrobiologische Statistik des Klinikums r.d. Isar einen deutlichen Anstieg der Carbapenem-Resistenz bei Erstisolaten von Pseudomonas aeruginosa. Deshalb beschloß die Arzneimittelkommission, die initiale kalkulierte Antibiotika-Therapie auf den Intensivstationen nicht mehr mit dem Carbapenem Imipenem, sondern mit einer Kombination von Piperacillin und einem Betalaktamase-Inhibitor durchzuführen. Dies erklärt den Anstieg der Therapietage mit Piperacillin ab 1998, der auf Kosten der Therapie mit Imipenem geht (Abb. 1). Durch die intensive Beratung der behandelnden Ärzte in Zusammenarbeit mit der Mikrobiologie konnte der Anteil von Mezlocillin auch im Jahr 2000 bei etwa 50% gehalten werden.

Orale Therapie mit Chinolonen: Die Chinolone Ofloxacin und Ciprofloxacin sind Antibiotika, die enteral sehr gut resorbiert werden und Serumwerte erreichen, die mit denen nach parenteraler Gabe vergleichbar sind. Parenterale Zubereitungen sind jedoch – je nach Dosis – um 15-18mal teurer. Die parenterale Therapie verursacht auch zusätzliche Kosten durch den höheren Pflege- und Materialaufwand einer Infusion. Daher beschloß die Arzneimittelkommission, die parenteralen Zubereitungen der Chinolone nur noch bei Kontraindikation für eine orale Applikation (z.B. starke Diarrhö, Resorptionsstörungen, strikte Nahrungskarenz, unsichere Compliance) einzusetzen und aus der Arzneimittelliste zu streichen. Die Apotheke klärte bei Sonderanforderungen für parenterale Chinolone die Kontraindikationen für eine orale Therapie mit dem behandelnden Arzt ab. Durch kontinuierliche Beratung und Information durch den Apotheker konnte der Anteil der parenteralen Chinolone dauerhaft um ca. 50% gesenkt werden (Abb. 2). Auch wenn die Steigerung des Anteils der oralen Chinolone von 80% auf 90% nur gering erscheint, steckt dahinter doch eine enorme Reduktion der Kosten: 1999 gab es insgesamt ca. 15500 Therapietage mit Chinolonen im Klinikum r.d. Isar. Bei einer durchschnittlichen Differenz der Arzneimittelkosten zwischen oraler und parenteraler Chinolon-Applikation von etwa 100 DM/d führen 10% Unterschied (= 1500 Therapietage) zu einem Rückgang der Arzneimittelkosten um 150000 DM/Jahr. Zusätzlicher Material- und Pflegeaufwand ist hierbei noch nicht berücksichtigt. Durch die hohe Fluktuation der Ärzte/innen ist gerade bei diesem Projekt eine kontinuierliche Beratung erforderlich, um den Anteil parenteraler Chinolone niedrig zu halten. Der anhaltend hohe Bedarf an pharmakologischer Beratung zeigte sich auch an der Vielzahl der Sonderanforderungen für parenterale Chinolon-Zubereitungen, die auf Nachfrage durch orale ersetzt werden konnten.

Cefalosporine der zweiten Generation: Entsprechend den Therapiegewohnheiten der Ärzte im Klinikum r.d. Isar fand sich 1995 nur Cefotiam als Cefalosporin der zweiten Generation in der Arzneimittelliste. Auf Initiative der Apotheke nahm die Arzneimittelkommission 1995 mit Cefuroxim eine gleichwertige aber kostengünstigere Alternative in die Liste auf. Zugleich wurde für die perioperative Prophylaxe postoperativer Wundinfektionen Cefazolin (Cefalosporin der ersten Generation) als Standard empfohlen. Ein erster Rückgang im Verbrauch von Cefotiam sowie Preissenkungen führten 1996 zu einem Rückgang der Kosten (Abb. 3). Trotz Listung und intensiver Information durch die Apotheke änderten sich die Therapiegewohnheiten bis 1997 nur wenig. Erst als die Arzneimittelkommission Mitte 1998 nach Diskussion der aus der Literatur und durch die hauseigene Mikrobiologie zur Verfügung gestellten Daten beschloß, Cefotiam aus der Arzneimittelliste zu streichen, sanken Kosten bei gleicher therapeutischer Qualität deutlich (Abb. 3).

Fünf Jahre pharmakoökonomische Beratung und Arzneimittelinformation: Das Projekt zur Rationalisierung der Antibiotikatherapie wird seit 1995 konsequent umgesetzt. Die jährlichen Gesamtkosten der Antibiotika sind in der Zeit von 1995 bis 1999 von ca. 4 Mio. DM kontinuierlich auf 2,8 Mio. DM gesunken. Gleichzeitig sind die Therapietage mit teuren Antibiotika aber um 17% gestiegen (Abb. 4); dies ist durch die Abnahme der Verweildauer und die zunehmende Behandlung schwerkranker Patienten zu erklären. Preisrückgänge bei einzelnen Antibiotika sind auch zum Teil an der Kostenabnahme in diesem Zeitraum beteiligt. Bei der Auswertung der pharmakoökonomischen Einzelprojekte ist aber zu erkennen, daß die wesentlichen Kostensenkungen auf die Beratung der Ärzte bei ihrer Arbeit auf den Stationen durch einen Apotheker zurückzuführen sind. Diese Beratung muß kontinuierlich fortgesetzt werden, um die gesetzten Standards aufrecht zu erhalten. Neben den ökonomischen Auswirkungen wird in der Literatur auch ein positiver Einfluß auf die Qualität der Behandlung diskutiert. Eine niederländische Studie dokumentiert neben einer Reduktion der Kostenreduktion auch eine signifikante Verkürzung der Liegezeiten (5). Insofern ist es schlüssig, daß sich aus dem zunächst befristeten Projekt die ”Abteilung für Arzneimittelinformation und pharmakoökonomische Beratung” als eine feste Einrichtung der Krankenhausapotheke im Klinikum r.d. Isar entwickelt hat. Als neue Projekte werden inzwischen interdisziplinäre pharmakoökonomische Studien durchgeführt (6) und die Arzneimittelinformationen für Ärzte und Pflegekräfte im Klinikum verstärkt. Intensive Arzneimittelinformation kann positive ökonomische Auswirkungen haben, wie auch aus einer amerikanischen Arbeit hervorgeht. Die Beratung der Ärzte durch Krankenhausapotheker, die hier primär nicht auf eine Reduktion der Kosten abzielte, führte an einer amerikanischen Universitätsklinik zu einer jährlichen Einsparung von 400000 US $ (7).

Literatur

1. Schäfer, W., und Schröder, U.: f & w 2000, 17, 502.
2. Bernard, R.: Vortrag 1999.
3. Ihbe-Heffinger, A., und Bernard, R.: Pharm. Ztg. 1998, 143, 1175.
4. Simon, C., und Stille, W.: Antibiotikatherapie, Schattauer Stuttgart, New York 2000. 10. Auflage.
5. Van Lent-Evers, N.A., et al.: Ther. Drug Monit. 1999, 21, 63.
6. Ihbe-Heffinger, A., et al.: Eur. J. Cancer 2000, 36 Suppl.3, 18.
7. McMullin, S.T., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 2306.

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Anfang 1999 waren in Deutschland elf Chinolone zugelassen. Im weiteren Verlauf des Jahres wurden zwei Substanzen wegen lebensbedrohlicher UAW vom Markt genommen: Trovafloxacin (Trovan) wegen bedrohlicher Leberfunktionsstörungen und Grepafloxacin (Vaxar) wegen Herzrhythmusstörungen. Nun ist eine Substanz hinzugekommen: Moxifloxacin (Avalox). Eine weitere ist bisher nur in den USA erhältlich: Gatifloxacin (Tequin). In Europa steht die Zulassung kurz bevor. Andere werden folgen.

Moxifloxacin und Gatifloxacin sind sehr ähnlich in ihrer Wirksamkeit (1-5). Charakteristisch ist ihre im Vergleich zu Levofloxacin (Tavanic) etwas höhere Aktivität gegen Pneumokokken, auch gegen penicillin- und chinolonresistente. In Deutschland spielt die Penicillinresistenz der Pneumokokken (noch) keine Rolle; anders ist dies in anderen europäischen Ländern, speziell in Frankreich und in Spanien. Die älteren Chinolone (z.B. Ciprofloxacin = Ciprobay) sind bei uns zur Behandlung von Pneumokokkenerkrankungen wegen mangelnder Wirksamkeit nie empfohlen worden; die neueren Fluorchinolone können bei dieser Indikation eingesetzt werden (6). Sie sind auch wirksam gegen Legionellen, Chlamydien und Mykoplasmen; dagegen sind methicillinresistente Staphylokokken und vancomycinresistente Enterokokken in der Regel auch resistent gegen die neueren Chinolone. Gegen gramnegative Bakterien, auch Pseudomonas aeruginosa, sind sie ähnlich wirksam wie Levofloxacin aber weniger wirksam als Ciprofloxacin. Moxifloxacin kann nur oral, Gatifloxacin oral und intravenös angewandt werden.

Die neueren Fluorchinolone haben wegen ihrer Wirksamkeit im grampositiven und gramnegativen Bereich bereits ihren Platz in der Palette von Antibiotika gefunden, die zur initalen Therapie von Atemwegsinfektionen angewandt werden können. Eine Expertengruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und die Atemwegsliga empfehlen die neueren Chinolone als Alternative zu den seit langem bekannten und bewährten Substanzen für die Initialtherapie sowohl bei allen Schweregraden der akuten Exazerbation der chronischen Bronchitis sowie bei ambulant erworbener und nosokomialer Pneumonie als auch bei pleuralen und HNO-Infektionen (7).

Die Therapieempfehlungen gründen sich einerseits auf epidemiologische Untersuchungen des Erregerspektrums der Infektionen, andererseits auf die bekannten In-vitro-Empfindlichkeiten und Resistenzen der Erreger. Je größer die Gefährdung des Patienten, desto wirksamer soll die Antibiotikatherapie sein. Gegebenenfalls werden Kombinationsbehandlungen gewählt. Klinische Studien, welche die Überlegenheit eines speziellen Antibiotikaregimes über ein anderes statistisch überzeugend belegen, gibt es nicht (8-10). Die Wirksamkeit aller indikationsgerecht eingesetzten Antibiotika ist etwa 90%, auch wenn nach In-vitro-Testungen der in Frage kommenden Erreger eine höhere Erfolgsrate erwartet werden könnte. Die klinische und mikrobiologische Beobachtung antiinfektiv behandelter Patienten ist also unumgänglich, denn bei mindestens 10% muß die antiinfektive Therapie wegen Wirkungslosigkeit des Antibiotikums der 1. Wahl geändert werden. Die neueren Fluorchinolone sind klinisch den älteren nicht sicher überlegen, auch wenn die Werbung von Bayer Vital dies suggerieren will: „Avalox, das Atemwegsantibiotikum; aus langsam wird schnell; die Broncho-Schnellkur von Bayer.“

Bei etwa gleicher Wirksamkeit spielen für die Auswahl des Antibiotikums Preis, Nebenwirkungen und gegebenenfalls Interaktionen mit anderen Medikamenten eine um so größere Rolle. Die Tab. 1 zeigt die Preise von empfohlenen Tagesdosierungen nach der Roten Liste 2000 bzw. der IfAp-Liste.

UAW und Interaktionen: Wir haben vor Jahren den UAW der Antibiotikatherapie eine ausführliche Übersicht gewidmet (11). Seither hat die Bedeutung der Fluorchinolone für die antiinfektive Therapie in der Praxis zugenommen. Daher müssen auch ihre Nebenwirkungen besonders ins Bewußtsein gerückt werden. Insgesamt sind die Fluorchinolone – wie andere Antibiotika auch – gut verträglich. Bei nur etwa 5% der Behandelten kommen UAW vor (12). Die häufigsten sind Schwindel, Durchfall und Hauterscheinungen. Die Fluorchinolone haben aber auch einige gruppenspezifische und z.T. gefährliche UAW. Hierzu zählen: phototoxische Reaktionen an der Haut, Senkung der zerebralen Krampfschwelle, Kopfschmerzen, Unruhe, Benommenheit, Verwirrtheit, Lebertoxizität, Verlängerung der QT-Zeit und Tendovaginitis bis hin zur Achillessehnenruptur (16). Zudem gibt es eine Reihe von bedeutsamen Interaktionen zwischen Fluorchinolonen und anderen Arzneimitteln (13). Ihre Absorption wird durch Substanzen, die zweiwertige Kationen enthalten, erheblich eingeschränkt, so daß die Wirksamkeit nicht mehr gesichert ist: Antazida enthalten oft Aluminium, Kalzium oder Magnesium, Multivitamin-Präparate nicht selten Zink und Eisen. Daher muß der zeitliche Abstand zwischen der Einnahme von Antazida und Fluorchinolonen mindestens zwei bis vier Stunden sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin steigt dessen maximale Plasmakonzentration an, bei gleichzeitiger Gabe von Glibenclamid nimmt dessen Konzentration ab. Einige Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Grepafloxacin) werden wie Theophyllin über das Zytochrom P450 1A2 abgebaut. Bei gleichzeitiger Gabe steigt daher die Theophyllin-Konzentration an. Das Zytochrom P450 3A4, das in den Stoffwechsel vieler Arzneimittel eingeschaltet ist, ist am Abbau der Fluorchinolone nicht beteiligt. An diesem zentralen Punkt des Arzneimittelmetabolismus sind daher keine Interaktionen zu erwarten. Fluorchinolone verlängern, wie andere Arzneimittel auch (Makrolide, Antiarrhythmika, Kalziumantagonisten, Phenothiazine, Ketoconazol), die QT-Zeit. Auch der Synergismus dieser UAW ist eine gefährliche, unerwünschte Arzneimittelinteraktion.

Grepafloxacin (Vaxar) wurde im Oktober 1999 von Glaxo Welcome aus dem Handel genommen, nachdem weltweit etwa drei Millionen Patienten damit behandelt worden waren. Kammertachykardien bei Verlängerung der QT-Zeit und insgesamt sieben Todesfälle, davon fünf in Deutschland, waren der Grund. Eine Verlängerung des QT-Intervalls war bis dahin in sorgfältiger toxikologischer, präklinischer und klinischer Analyse zwar erkannt, aber für nicht bedeutsam gehalten worden – ein schwerwiegender Fehler.

Im Juni 1999 gab es einen Warnhinweis der FDA bezüglich Trovafloxacin. In 14 Fällen war unter der Behandlung ein akutes Leberversagen eingetreten, das mit großer Wahrscheinlichkeit auf Trovafloxacin zurückzuführen war. Sechs der Patienten starben. Bei fünf Patienten mußte eine Lebertransplantation durchgeführt werden. Drei Patienten überlebten ohne eine Lebertransplantation. Seither darf in den USA nur unter strengen Auflagen mit Trovafloxacin behandelt werden und zwar nur, wenn die Therapie für lebensrettend gehalten wird oder mit einiger Wahrscheinlichkeit eine infizierte Extremität durch die Therapie vor der Amputation bewahrt werden kann. In Europa ruht seither die Zulassung von Trovan.

Grepafloxacin und Trovafloxacin wurden zugelassen, obwohl kardiotoxische bzw. hepatotoxische Nebenwirkungen schon vor der Zulassung bekannt waren und ihre Wirksamkeit die der bis dahin zugelassenen Chinolone nicht überzeugend übertraf. Das US-amerikanische Patienteninformationsblatt Worst Pills Best Pills – wie DER ARZNEIMITTELBRIEF Mitglied der International Society of Drug Bulletins – diskutiert, warum immer wieder Medikamente zurückgenommen werden müssen, die eben erst für den breiten Gebrauch zugelassen wurden (14): „… um attraktiv für Investoren zu bleiben, müssen die Gesellschaften steigende Aktienpreise versprechen. Um die Erwartung der Wall Street zu erfüllen, muß die Industrie ihre Pipelines voll haben mit neuen Medikamenten. Weil aber wichtige Fortschritte in der Pharmakotherapie sehr selten sind, bringt die Industrie auch ihre Fehler auf den Markt, z.B. Medikamente, wie sie oben erwähnt wurden. Sie müssen zugelassen und zum Verkauf angeboten werden, um den Investoren ansprechende Indikatoren für gute wirtschaftliche Entwicklung zu liefern. Die Öffentlichkeit muß den Preis zahlen in Form von Arzneimittelnebenwirkungen, die hätten verhindert werden können.“

Nun ist Moxifloxacin neu zugelassen worden. Die Werbung in Deutschland ist zurückhaltend. Eine rasende Schnecke auf den Inseraten und Postern soll wohl signalisieren, daß es mit dem neuen Chinolon rascher gelingt, Infektionen zu beherrschen. Aber auch unter Moxifloxacin sind bei den toxikologischen Untersuchungen im Vorfeld Leberschädigungen und Verlängerungen der QT-Zeit beobachtet worden. In den USA gab es anläßlich der Zulassung Pressematerial der Firma Bayer, das pointierter als in Europa die Vorteile des Moxifloxacin für die antibiotische Therapie herausstellte und UAW verwischte. Sofort gab es eine öffentliche Abmahnung durch die FDA, die im Internet zugänglich ist (15). In dieser Abmahnung wird darauf hingewiesen, daß Verlängerungen der QT-Zeit dringend als UAW erwähnt werden müssen und andere Präparate mit ähnlicher UAW nicht gleichzeitig eingesetzt werden dürfen. Bayer darf auch nicht behaupten, daß Moxifloxacin der Entwicklung von Resistenzen entgegenwirkt. Es sei kein überzeugender Wirksamkeitsnachweis bei Infektionen mit resistenten Bakterien erbracht worden. Überhaupt darf eine Überlegenheit von Moxifloxacin nicht herausgestellt werden.

In Deutschland ist in der Fachinformation auf die Risiken hingewiesen worden, aber nicht präzise genug. Unter Kontraindikationen sind angeführt: angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Intervall-Verlängerungen, Störungen des Elektrolythaushalts, klinisch relevante Bradykardien, klinisch relevante Herzinsuffizienz, symptomatische Herzrhythmusstörungen. Ein Warnhinweis betrifft die Patienten mit Verlängerung der QT-Zeit. Bei den Wechselwirkungen aber ist die synergistische Verlängerung der QT-Zeit nicht erwähnt, die erwartet werden muß, wenn anderen Präparate eingenommen werden, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern. Vielleicht müßten die in Frage kommenden Präparate (s.o.) in der Fachinformation sogar erwähnt werden.

Es ist eine alte Regel, daß Risiken, die erkannt sind, meist früher oder später auch relevant werden. Vor diesem Hintergrund empfiehlt Worst Pills Best Pills (14) seinen Lesern, nur Medikamente anzuwenden, die schon länger als fünf Jahre auf dem Markt sind. Das gilt besonders für Präparate mit bedenklichem Spektrum an UAW. Moxifloxacin gehört dazu.

Literatur

1. The Medical Letter 2000, 42, 15.
2. Blondeau, J.M.: J. Antimicrob. Chemother. 1999, 43, B1.
3. Balfour, J.A.B., und Lamb, H.M.: Drugs 2000, 59, 115.
4. Rodloff, H.C., et. al.: Chemotherapie Journal 1999, 8, 11.
5. Jones, R.N., et al.: Drugs 1999, 58, 173.
6. Chen, D.K., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 233.
7. Vogel, F., et al.: Chemotherapie Journal 2000, 9, 3.
8. Grosser, U.: Chemotherapie Journal 1999, 8, 2.
9. Fogarty, C., et al.: Infections Med. 1999, 11, 749.
10. Wilson, R., et al.: J. Antimicrob. Chemotherap. 1999, 44, 501.
11. AMB 1996, 30, 21.
12. Lipski, B.A., und Baker, C.A.: Clin. Infect. Disease 1999, 28, 352.
13. Stahlmann, R.: Pneumologie 1999, 53, 521.
14. Worst Pills Best Pills 2000, 6, 9 und 33.
15. www.fda.gov/cder/Warn/dec99/wl121599.pdf
16. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H. (Hrsg.): Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999, S. 52 ff.

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Eine Änderung der Art von Krampfanfällen unter der Behandlung mit Chinolonen ist denkbar. Die meisten zentralnervösen Nebenwirkungen sind eher psychopathologischer Art. Im Kindes- und Jugendalter kommen solche Nebenwirkungen häufiger vor als im späteren Leben. Nach unseren Erkundigungen ist der Übergang von generalisierten Krämpfen zu fokalneurologischen Anfällen bisher noch nicht beschrieben worden, aber vorstellbar. Die Nebenwirkungen dauern länger, als die Halbwertzeit des Chinolons vermuten läßt. In der Regel sind sie jedoch nach 5 bis 10 Tagen abgeklungen. <<

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