Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

1. Lankisch, P.G., et al.: Digestion 1989, 44, 20.
2. Karch, F.E., und Lasagna, L.: Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 21, 247.
3. Andersen, V.J., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
4. Eland, I.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417.
5. Werth, B., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1995, 125, 731.
6. Underwood, T.W., und Frye, C.B.: Clin. Pharm. 1993, 12, 440.
7. Frick, T.W., et al.: Dig. Dis. 1993, 11, 113.
8. Wilmink, T., und Frick, T.W.: Drug Saf. 1996, 14, 406.
9. Mallory, A., und Kern, F., Jr.: Gastroenterology 1980, 78, 813.
10. Dobrilla, G. et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1985, 115, 850.
11. Abdullah, A.M., et al: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993, 17, 441.
12. Adachi, E., et al.: Int. J. Pancreatol. 1999, 25, 217.
13. Bank, L., und Wright, J.P.: Dig. Dis. Sci. 1984, 29, 357.
14. Castiella, A., et al.: J. Clin. Gastroenterol. 1996, 23, 77.
15. Frey, C.F.: Univ. Mich. Med. Cent. J. 1967,33, 18.
16. Rasmussen, H.H., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 1999, 34, 199.
17. Longhurst, H.J., und Pinching, A.J.: Brit. Med. J. 2001, 322, 81.
18. Dassopoulos, T., und Ehrenpreis, E.D.: Am. J. Med. 1999, 107, 78.
19. Di Martino, V., et al.: Aids 1999, 13, 1421.
20. Allaouchiche, B., et al.: J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 137.
21. Glueck, C.J., et al.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 59.
22. Parker, W.A.: Clin. Pharm. 1983, 2, 75.
23. Stone, N.J.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 18.
24. Blevins, G.T. Jr., et al.: Life Sci. 1991, 48, 1565.
25. Heinig, J., et al.: Am. J. Med. 2002 im Druck.
26. Grady, T., et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 445.
27. Witt, H., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2001, 126, 988.

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Metabolische Resektionskomplikationen (Mangelerscheinungen) sind selten, häufiger sind funktionelle Symptome nach Magenteilresektion oder Gastrektomie („Postgastrektomie-Syndrom“). Letztere sind Folge einer zu geringen Reservoirkapazität des Rest- bzw. Neomagens, einer zu schnellen oder zu langsamen Entleerung, der Vagotomie, fehlfunktionierender Dünndarmschlingen und/oder des Verlusts physiologischer Barrieren (Kardia, Pylorus).

Der enterogastrale bzw. -ösophageale Reflux ist ein häufiges Problem in der Praxis. Ein Refluat aus dem Duodenum bzw. dem oberen Dünndarm (Gallensaft, Pankreassekret) verursacht „alkalische, biliäre“ Gastritiden, selten auch Ösophagitiden. Endogene, hydrophobe Gallensalze gelten als pathogener Faktor bei der Entstehung dieser Mukosaschäden, die nicht nur Beschwerden verursachen, sondern auch als Prädisposition für das Entstehen von („Magenstumpf“-) Karzinomen in Betracht kommen. Zunehmend wird toxischen Gallensäuren auch eine pathogenetische Rolle bei der Entstehung von Barrett-Metaplasien, einer fakultativen Präkanzerose, angelastet. Vom alleinigen Gallereflux in den Ösophagus sind mitunter Symptome, hingegen kaum Ösophagitiden zu erwarten. Einer (umstrittenen) Hypothese zufolge sollen jedoch gerade Interaktionen zwischen der Magensäure und bestimmten Gallensalzen (bei ,,Mixed reflux“) zu besonders problematischen oxydativen Zellschädigungen führen.

Charakteristische Beschwerden eines duodeno-gastroösophagealen Refluxes sind galliges Erbrechen und Dyspepsien (galliges Aufstoßen, Oberbauchschmerz, Völlegefühl). Endoskopisch weisen Schleimhaut-Reizungen („Red-green-disease“), aber auch ausgeprägtere Läsionen (Erosionen, Ulzera, Narben) auf das Problem hin. Histologisch können Meta- und auch Dysplasien gefunden werden. Zur Graduierung der Reflux-Komplikationen werden makroskopische und mikroskopische Kriterien herangezogen. Durch fiberoptische Bilirubin-Meßsonden, die in den Ösophagus oder in den Magen eingebracht werden, können spezialisierte Zentren den enterogastralen bzw. -ösophagealen Gallereflux auch zuverlässig in vivo quantifizieren („Bilitec-Spektrophotometrie“).

Die Behandlung entero-gastro-ösophagealer Refluxkomplikationen und -beschwerden ist häufig problematisch. Bei Ösophagitiden ist zunächst ein „saurer Anteil“ im Refluat auszuschließen bzw. mit H₂-Rezeptorenblockern oder Protonenpumpeninhibitoren effektiv zu supprimieren. Ansonsten gilt zur Behandlung postoperativer „alkalischer; biliärer“ Refluxkomplikationen oder -beschwerden die

· Korrektur-Operation mit Anlage einer Y-Roux-Schlinge oder einer Jejunuminterposition als effektivste Maßnahme.

Bis zu 90% der Patienten kann damit kausal geholfen, d.h. der Reflux beseitigt werden. Allerdings ist eine Reoperation nicht selten problematisch bzw. nicht praktikabel. Dann gibt es für die konservative Therapie verschiedene Ansätze:

· Als „Basismaßnahme“ gilt eine geeignete Körperhaltung (z.B. nachts Oberkörper-Hochlagerung), die den Reflux bei fehlenden Barrieren wenigstens nicht unterstützt.
· Bei refluxbedingten Schleimhautschäden können Prokinetika, bei Erbrechen auch Antiemetika (Triflupromazin, Dimenhydrinat) probatorisch eingesetzt werden.
· „Gallensäurenbindende“ Schichtgitter-Antazida lindern (zuweilen) Refluxsymptome und werden meist besser akzeptiert als Colestyramin. Von Sucralfat ist hingegen kaum eine Wirkung zu erwarten.
· Mikrokristalline Zellulose (5 g/d) wurde zur Inaktivierung von Gallensäuren bei duodenogastralem Reflux vorgeschlagen; in einer lateinamerikanischen Studie sind Beschwerden auf diese Weise deutlich vermindert worden. Etabliert ist diese Behandlungsmethode in Europa allerdings nicht.
· Bei „biliärer“ Reflux-Gastritis wurde die Wirksamkeit von Ursodesoxycholsäure gezeigt: Nach Behandlung mit 2 mal 250 mg/d verschwanden die dyspeptischen Symptome bei 80,4% der Patienten binnen zweier Monate vollständig. Möglicherweise kommt der medikamentösen Veränderung des Gallensäurepools im Refluat zugunsten der „nichttoxischen“ Ursodesoxycholsäure künftig eine entscheidende therapeutische Bedeutung zu.

Insgesamt befriedigen die (unzureichend oder nicht gesicherten) medikamentösen Anstrengungen zur Verhinderung bzw. Neutralisation des „alkalischen“ Refluxes bislang jedoch wenig. Die Betreuung magenresezierter Patienten mit „biliärer“ Refluxkrankheit bleibt – wenn nicht korrigierend operiert werden kann – weiterhin problematisch.

Empfehlenswerte Literatur

Armbrecht, U., et al.: Der operierte Patient – interdisziplinär Bd. 2; Der gastrektomierte Patient. Karger Basel, Freiburg 1992.

Eichfeld, U., et al.: Der postoperative alkalische Reflux nach totaler Gastrektomie wegen Magenkarzinom. Zentralbl. Chir. 1994, 119, 23.

Kirchner, R.: Folgezustände nach Magenresektion und Gastrektomie und ihre Konsequenzen. Z. Gastroenterol. 1996, Suppl. 2.

Ventura, P., et al.: A double-blind controlled trial of the efficacy and safety of taurohydrodeoxycholic acid in the treatment of dyspeptic disturbances associated with gall-stones or other hepatic disorders. Clin. Drug Invest. 1996, 11, 77.

Fuchs, K.-H., et al.: Säure und Galle: Die Bedeutung von Reflux und Stase beim operierten Magen. Z. Gastroenterol. 1998, Suppl. 2.

Marshall, R.E.K., et al.: Investigation of oesophageal reflux symptoms after gastric surgery with combined pH and bilirubin monitoring. Br. J. Surg. 1999, 86, 271.

Vaezi, M.F., et al.: Double reflux: double trouble (comment). Gut 1999, 44, 590.

Stein, H.J., et al.: Bile acids as components of the duodenogastric refluxate: detection, relationship to bilirubin, mechanism of injury and clinical relevance. Hepatogastroenterology (Greece) 1999, 46, 66.

Paniagua, M., et al.: Accion de Ia celulosa microcristalina en la gastritis alcalina por reflujo biliar. Acta Gastroenterol. Latinoam. (Argentina) 1997, 27, 75.

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Verantwortlich für die Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie ist meistens ein verstärkter peripherer Abbau von Thrombozyten, der durch Medikamenten-abhängige Antikörper ausgelöst wird. Häufig kommt es zu einer reversiblen Bindung des Medikamentes an ein Glykoprotein (Gp) auf der Oberfläche von Thrombozyten (z.B. Gp Ib-IX oder Gp IIb-IIIa) und infolgedessen zu einer Konformationsänderung des Glykoproteins, das dann als Neoepitop die Bildung von Antikörpern auslöst. Alternativ kann das Arzneimittel nach Bindung an Thrombozyten auch selber als neues antigenes Epitop fungieren. Interessanterweise können Medikamenten-abhängige Antikörper nicht nur eine Spezifität für das verabreichte Medikament, sondern auch für dessen Metabolite haben.

Die unmittelbar nach erstmaliger Gabe neuer Antithrombotika, wie z.B. dem Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten Abciximab (ReoPro), auftretende Thrombozytopenie wird vermutlich durch bereits zuvor gebildete, „natürlich vorkommende“ Antikörper ausgelöst. Veränderungen der Konformation des Gp-IIb-IIIa-Komplexes infolge Plättchenaktivierung oder Gabe von Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten führen zur Exposition von Neoantigenen, an die diese Antikörper binden. Die Angaben zur Häufigkeit präexistierender, Abciximab-abhängiger Antikörper variieren zwischen 0,8% und 10% (1).

Die Tab. 1 ist einem Artikel im „Education Program Book“ der diesjährigen Tagung der American Society of Hematology (ASH) entnommen (3) und basiert auf Angaben der 1998 publizierten Analyse der Kasuistiken zur Medikamenten-induzierten Thrombozytopenie (2). Artikel zur Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT), der häufigsten medikamentös-induzierten Thrombozytopenie (vgl. AMB 1998, 32, 25; 1997, 31, 16; 1996, 30, 85), wurden für diese Auswertung nicht berücksichtigt. Weitere Angaben zu Thrombozytopenien auslösenden Medikamenten finden sich im Internet in einer Datei der Universität von Oklahoma, die jährlich aktualisiert wird (4).

Literatur

1. Rizvi, M.A., et al.: Curr. Opin. Hematol. 1999, 6, 349.
2. George, J.N., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 129, 886.
3. George, J.N., et al.: Hematology 1999. Schechtler, G.P., et al. (Hrsg.). American Society of Hematology, S. 371.
4. http://moon.ouhsc.edu/jgeorge

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704 Patienten mit gastro-ösophagealem Reflux mit oder ohne leichtere entzündliche Veränderungen des distalen Ösophagus wurden in die Studie eingeschlossen. Sie mußten mindestens 2 Wochen lang an je 2 Tagen erhebliche Beschwerden gehabt haben, aber dadurch nicht arbeitsunfähig geworden sein. Die Patienten wurden entweder 2 Wochen lang mit täglich 10 mg oder 20 mg Omeprazol oder mit 2mal täglich 150 mg Ranitidin behandelt. Verschwanden die Beschwerden bereits nach einer Woche, wurden die Medikamente abgesetzt und die Patienten weiter beobachtet. Bestanden weiterhin Symptome, wurden die Patienten weitere 2 Wochen lang mit 20 mg Omeprazol/d behandelt, oder die Ranitidin-Dosis wurde auf 2mal 300 mg/d verdoppelt. Waren nach insgesamt 4 Wochen die Symptome beseitigt, wurden die Patienten ohne Behandlung weiter beobachtet. Andernfalls wurden sie 12 Monate lang mit 20 mg Omeprazol/d weiter behandelt. Patienten, die nach der ersten erfolgreichen Behandlungsphase ein Beschwerde-Rezidiv bekamen, wurden erneut 2 bis 4 Wochen lang mit dem Regime behandelt, das die Beschwerden beim ersten Mal beseitigt hatte.

Ergebnisse: Insgesamt waren 677 der 704 randomisierten Patienten für die Endanalyse geeignet. Bei 317, also etwa der Hälfte der Patienten, war eine intermittierende Behandlung erfolgreich, ohne daß eine mehrmonatige Dauerbehandlung erforderlich wurde. Insgesamt benötigten die Patienten während der Beobachtungszeit an 142 Tagen des Jahres kein Medikament. Diese Ergebnisse waren in den 3 Behandlungsgruppen ähnlich. 20 mg Omeprazol/d initial beseitigten die Symptome schneller als 10 mg/d oder als 2mal 150 mg Ranitidin/d. Nach erfolgreicher Behandlung einer Beschwerdeperiode war die Zahl der Rezidive jedoch unabhängig davon, ob initial mit Omeprazol oder Ranitidin behandelt worden war. Je länger die Patienten während der ersten Behandlungsperiode noch Beschwerden hatten, um so wahrscheinlicher wurde ein Rezidiv. Unter dem Gesichtspunkt der Kosten-Nutzen-Relation ist die initiale Therapie mit 20 mg Omeprazol/d die günstigste Behandlungsform. Insgesamt kommen die Autoren zu dem Schluß, daß eine intermittierende Behandlung der Refluxkrankheit, die bereits von vielen Ärzten praktiziert wird, sinnvoll und kosteneffektiv ist.

Fazit: Eine Behandlung leichter bis mittelschwerer Beschwerden bei gastro-ösophagealem Reflux sollte nicht von Beginn an als Dauertherapie konzipiert werden. Intermittierende Behandlungsphasen von 2 bis 4 Wochen Dauer mit einer nicht zu niedrigen Dosis eines Protonen-Pumpen-Inhibitors (z.B. 20 mg Omeprazol/d) sind wirksam und kosteneffektiv.

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Die Refluxösophagitis wird immer häufiger diagnostiziert, sei es, weil die Erkrankung wirklich häufiger wird, sei es, weil häufiger endoskopiert wird, oder weil Medikamente zur Verfügung stehen, die eine effektive Therapie möglich machen und daher auch die Herstellerfirmen das öffentliche Interesse auf diese Erkrankung lenken. Ursache der Erkrankung ist eine Störung im Schließmechanismus des unteren Ösophagussphinkters, die in höherem Lebensalter zunimmt. Eine Hiatushernie stört den Ösophagusverschluß nicht dadurch, weil die Zwerchfellschenkel ihn nicht mehr umschließen, sondern weil Mechanorezeptoren im dislozierten Fundus sich reflektorisch störend auf den Ösophagusverschluß auswirken. Neuere Studie haben gezeigt, daß 50% der Neurone, die den unteren Ösophagus nerval versorgen, Stickoxid (NO) freisetzen können und dadurch die Relaxation des Sphinkters bewirken. Es verwundert also nicht, daß Nitropräparate auch Ösophagusspasmen lösen können. Eine Hypersekretion von Säure ist nicht die Ursache der Erkrankung. Andere lnhaltsstoffe der Reflux-Flüssigkeit, z.B. Pepsin, Gallensäure und Lysolecithin, sind von größerer Bedeutung. Trotzdem ist die Suppression der Säuresekretion eine sehr effektive Behandlung. Pantoprazol 40 mg/d oder Lansoprazol 30 mg/d sind etwas wirksamer als Omeprazol 20 mg/d. Dennoch haben ca. 10% der Patienten trotz dieser Behandlung nach zwei Monaten noch Beschwerden. Dann müssen die Dosis gesteigert oder operative Verfahren angewandt werden. Eine Helicobacter-Besiedelung der Magenschleimhaut trägt nicht zur Entwicklung der Refluxösophagitis bei, im Gegenteil: in Japan nimmt die Refluxösophagitis zu, während die Häufigkeit der Helicobacter-lnfektion der Magenschleimhaut zurückgeht.

Eine besondere Form der Ösophagitis findet sich beim Barrett-Ösophagus. Es handelt sich dabei um eine Ösophagitis mit Epithelanomalien, Magen- und Darmschleimhautinseln, Geschwüren und Schrumpfungsprozessen, die je nach der Häufigkeit von Zellatypien als Präkanzerose angesehen wird. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind erforderlich, um Patienten zu erkennen, die besonders gefährdet sind, ein Karzinom zu entwickeln. Es besteht aber noch keine Einigkeit darüber, in welchem zeitlichen Abstand die Kontrollendoskopien erfolgen müssen.

Ein etwas kompliziertes Ablaufschema zu Diagnostik und Therapie (Abb. 1) wurde für die Praxis entwickelt. Die Behandlung der Refluxösophagitis dauert Monate bis Jahre. Internisten, Gastroenterologen, Chirurgen und Pathologen sind daran beteiligt. Am Anfang stehen die Anamnese und die klinische Untersuchung. Nur wenn sogenannte Alarmsymptome (Schluckstörungen, Anämie, Gewichtsverlust) auftreten oder Schmerzen bestehen, die auf Antazida nicht ansprechen oder die Symptomatik erstmals jenseits des 50. Lebensjahres beginnt, ist eine sofortige Endoskopie notwendig. Bei allen anderen Patienten ist die Standardtherapie ausreichend, nämlich Anheben des Kopfendes des Bettes, Vermeiden von Speisen, die Sodbrennen auslösen und die zusätzliche gelegentliche Einnahme von Antazida. Bei unzureichender Wirkung sind H₂-Rezeptor-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer angezeigt. Sind Schluckstörungen ein wesentlicher Teil des Syndroms, kann auch Cisaprid zusätzlich notwendig sein. In der Regel wird erst endoskopiert, wenn diese Maßnahmen nicht helfen. Aber auch die Meinung, daß jeder Patient mit Reflux mindestens einmal im Leben endoskopiert werden sollte, ist vertretbar. Der endoskopische Befund entscheidet über den Schweregrad der Osophagitis und damit über die Dosierung der säurehemmenden Medikamente. Ein Barrett-Ösophagus muß in besonderer Weise nachbeobachtet werden. Andere Formen der Refluxösophagitis werden so behandelt, wie es die Grundkrankheit verlangt. Bei der Endoskopie wird auch nach einer möglichen Infektion mit Helicobacter pylori gefahndet. Infizierte Patienten sollen eine Eradikationsbehandlung und nicht nur Säurehemmer erhalten. Liegt kein Barrett-Ösophagus vor, kann sich die Intensität der Therapie nach den Beschwerden richten. Die Meinung des Expertengremiums ging einheitlich dahin, daß ein Protonenpumpenhemmer das Mittel der Wahl ist. Manchmal müssen hohe Dosen gegeben werden, z.B. Pantoprazol 40 mg/d, Lansoprazol 30 mg/d oder Omeprazol 2mal 20 mg/d. Auch diese Dosierungen müssen manchmal noch erhöht werden. Die zusätzliche Gabe von Cisaprid hat nur geringen Effekt. Ist die gewählte Dosis erfolgreich, sollte sie für etwa drei Monate beibehalten werden; danach erst kann der Versuch gemacht werden, sie wieder zu verringern. Auf Wechselwirkungen zwischen diesen und anderen Medikamenten, die bei den häufig polymorbiden, älteren Menschen angewandt werden, ist zu achten.

Chirurgische Maßnahmen werden vor allem bei jüngeren Patienten empfohlen und solchen, die nicht lebenslang wegen der Beschwerden Arzneimittel einnehmen wollen. Die laparoskopische Fundoplicatio hat sich gegen die offene Chirurgie durchgesetzt. Es war die übereinstimmende Meinung aller Konferenzteilnehmer, daß für den Erfolg einer Operation die Erfahrung des Chirurgen wichtiger ist als die angewandte Technik. Es ist nicht belegt, daß eine Vagotomie als Ergänzung eines Operationsverfahrens die Erfolgsaussicht erhöht. Bei Menschen über 60 Jahren ist das Operationsrisiko wahrscheinlich größer als der Nutzen, der im Vergleich zur konservativen Therapie erzieIt werden kann.

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In die Studie von Yeomans, N.D., et al. wurden 541 Patienten eingeschlossen, die unter kontinuierlicher Einnahme von Diclofenac, Indometacin oder Naproxen Magen/Duodenalulzera und/oder mindestens je 10 Erosionen im Magen und/oder Duodenum entwickelt hatten. Die Patienten wurden randomisiert 4 oder 8 Wochen lang mit 20 mg Omeprazol/d (Gruppe 1), 40 mg Omeprazol/d (Gruppe 2) oder 150 mg Ranitidin 2 mal/d (Gruppe 3) behandelt. Die Therapie war in 79%, 80% bzw. 63% in den Gruppen 1, 2 und 3 erfolgreich (p < 0,001 zwischen den Omeprazol-Gruppen einerseits und Gruppe 3 andererseits). Erfolgreich behandelte Patienten wurden dann erneut randomisiert und 6 Monate lang mit 20 mg Omeprazol/d oder 2mal 150 mg Ranitidin/d behandelt. Mit Omeprazol ließ sich bei fortlaufender NSAID-Einnahme die Ulkus/Erosionsremission in 72% der Fälle, mit Ranitidin in 59% erhalten. Insgesamt war Omeprazol in dieser Studie dem H₂-Rezeptoren-Blocker überlegen bei gleich guter Verträglichkeit.

In die Studie von Hawkey, C.J., et al. wurden 935 Patienten mit kontinuierlicher NSAID-Einnahme und Magen/Duodenal-Ulzera/Erosionen aufgenommen. Sie wurden randomisiert 4 oder 8 Wochen lang mit 20 mg (Gruppe 4) oder 40 mg Omeprazol/d (Gruppe 5) oder mit 2mal 200 µg Misoprostol/d (Gruppe 6) behandelt. Die Therapie war in den Gruppen 4, 5 und 6 in 75%, 76% bzw. 71% erfolgreich. Die Unterschiede waren nicht signifikant.

Anschließend wurden erfolgreich behandelte Patienten erneut für eine Behandlung mit 20 mg Omeprazol/d, 2mal 200 µg Misoprostol/d oder Plazebo für weitere 6 Monate randomisiert. Die Ulkus/Erosionsremission ließ sich bei Gabe von Omeprazol in 61%, bei Gabe von Misoprostol in 48% (p < 0,001) und unter Plazebo in 27% erhalten. Misoprostol-Einnahme führte signifikant häufiger zu unangenehmen Nebenwirkungen (besonders Diarrhö und Bauchschmerzen) als Omeprazol und Plazebo. Fazit: Für die Therapie von Magen/Duodenal-Ulzera/Erosionen unter notwendiger fortgesetzter NSAID-Behandlung scheint Omeprazol dem Ranitidin bei gleich guter Verträglichkeit überlegen zu sein. Die Kurzzeiterfolge mit Omeprazol gleichen denen mit Misoprostol bei besserer Langzeitwirkung und Verträglichkeit von Omeprazol (bis zur nächsten Studie?).

Literatur

1. Yeomans, N.D., et al. (ASTRONAUT = Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-Associated UIcer Treatment Study): N. Engl. J. Med. 1998, 338, 719.
2. Hawkey, C.J., et al. (OMNIUM = Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-Induced UIcer Management): N. Engl. J. Med. 1998, 338, 727.

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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