Neuroleptika bei leichtem bis mittelschwerem Delir von Palliativpatienten: Mehr Schaden als Nutzen

Fazit: Haloperidol und Risperidon waren bei Patienten mit fortgeschrittenen unheilbaren Erkrankungen und leichten bis mittelschweren Deliren in dieser Studie weniger effektiv und hinsichtlich der Nebenwirkungen ungünstiger als Plazebo, wenn ihnen jeweils zusätzlich „best supportive care“ (Palliativpflege) gegeben wurde. Auch fand sich eine Assoziation mit kürzerer Überlebenszeit. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Neuroleptika, Palliativpatienten, Haloperidol, Risperidon, Delir,

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Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Januar 2013. 2013, 47, 08DB02

Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich 2013, 47, 07

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Leserbrief 2011, 45, 47b

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Typische und atypische Neuroleptika zur Behandlung der Schizophrenie. Ein Vergleich 2009, 43, 21

Neuroleptika und Plötzlicher Herztod 2009, 43, 13a

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Erhöhtes Risiko für Thromboembolien unter Therapie mit Neuroleptika 2000, 34, 87b

Alkoholentzugssyndrom. Prävention von schweren Symptomen, Delirium tremens und Krampfanfällen 1998, 32, 73

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Die Behandlung alter Menschen mit Antipsychotika und Antidepressiva ist mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert

Fazit: Die Einnahme von Psychopharmaka ist nach dieser Registerstudie bei alten Menschen mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert. Dabei erwiesen sich Antipsychotika als risikoreicher als Antidepressiva. Besonders Haloperidol war gefährlich, aber auch die neueren, atypischen Antipsychotika verdoppelten statistisch das Sterberisiko. Antidepressiva scheinen ebenfalls das Sterberisiko zu erhöhen, besonders Mirtazapin und Citalopram… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Torsade de pointes, Long-QT-Syndrom, Citalopram, Escitalopram, Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Sulpirid, Venlafaxin, Mirtazapin, Promethazin, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon, Alter, Depression, QT-Zeit-Verlängerung,

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Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI 2015, 49, 65

“So long and thank you for all the serotonin” 2015, 49, 48DB01

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Johanniskraut genauso gut wie Standard-Antidepressiva? 2008, 42, 86a

Leserbrief 2008, 42, 48b

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Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer?

Fazit: Für die Zusammenstellung eines Notfallkoffers gibt es keine allgemeinen Vorschriften, sondern nur Empfehlungen, z.B. des Hausärzteverbandes oder der Kassenärztlichen Vereinigung. Ratsam ist, nur solche Arzneimittel vorzuhalten, die einen erwiesenen Nutzen bei ausreichender Sicherheit haben und mit deren Anwendung der Bereitschaftsarzt persönliche Erfahrung hat. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Notfallkoffer, Arzneimittel, Medikamente, Notfallmedikamente, ASS, Atropin, Butylscopolamin, Cetririzin, Clemastin, Diazepam, Dimenhydrinat, Furosemid, Glukose, Haloperidol, Heparin, Ibuprofen, Lorazepam, Metamizol, Metoclopramid, Midazolam, Morphinsulfat, NaCl, Nitrendipin, Nitro-Spray, Pantoprazol, Paracetamol, Prednisolon, Procain, Promethazin, Reproterol, Risperidon, Salbutamol Dosieraerosol, Suprarenin, Terbutalinsulfat, Tilidin/Naloxon, Tramadol,

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Verpönt wie das Rauchen an Bord von Flugzeugen? 2016, 50, 16DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Prognose: In fünf Jahren wird jeder zweite Mensch auf der Erde mindestens ein Arzneimittel täglich einnehmen 2015, 49, 96DB01

Online-Arzneimittelhandel: höhere Sicherheit für Patienten durch verpflichtendes EU-Sicherheitslogo 2015, 49, 87

Arzneiverordnungs-Report 2015: Ein Jahr der Rekorde 2015, 49, 80DB01

Nochmals: Zur Wirksamkeit homöopathischer Präparate 2015, 49, 72DB01

Empfehlungen zum Arzneimittel-Monitoring 2015, 49, 53

Arzneimitteltherapie bei Kindern – die schwierige Suche nach Evidenz 2015, 49, 49

Adhärenz zu den neuen Antikoagulanzien (NOAK) am Beispiel Dabigatran 2015, 49, 44

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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Pathophysiologie: Die pathophysiologischen Mechanismen des Alkoholentzugs sind nicht vollständig erklärt (1, 6, 9). Alkohol wirkt in geringen Mengen zentral anregend, in größeren Mengen dämpfend. Nahezu alle Transmittersysteme des ZNS werden beeinflußt. Bei Abstinenz kommt es durch Wegfall der dämpfenden Wirkungen des Alkohols zum Überwiegen exzitatorischer Mechanismen (2, 4, 6). Folgende Systeme sind daran beteiligt:
1. GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist der wichtigste hemmende Transmitter; dessen Wirkung durch Alkohol verstärkt wird. Kompensatorisch nehmen die GABA-Rezeptoren ab.
2. Glutamat gilt als wichtigster aktivierender Transmitter, der durch Alkohol gehemmt wird. Kompensatorisch sind die Glutamat-Rezeptoren vermehrt. Glutamat soll an der Auslösung von Krämpfen beteiligt sein.
3. Dopamin-Rezeptoren nehmen unter Alkohol ab und steigen bei Abstinenz wieder an. Es wird vermutet, daß dieser Mechanismus bei der Auslösung von Halluzinationen eine Rolle spielt.
4. Zur Überaktivität des Sympathikus mit vegetativen Erscheinungen kommt es durch Abnahme inhibitorischer á₂-Rezeptoren.
5. Die Abnahme von Azetylcholin-Rezeptoren soll zu kognitiven Defiziten führen.
6. Kindling, ein neurophysiologisches Phänomen, beschreibt eine Sensibilisierung des ZNS, bei der wiederholte unterschwellige Reize zu Nachentladungen im Gehirn führen. Die Schwelle für Nachentladungen wird zunehmend geringer; dadurch können Entzugssymptome und Krampfanfälle begünstigt werden. Möglicherweise werden auch Persönlichkeitsveränderungen in Gang gesetzt.

Symptome: Nach Entwicklung einer alkoholinduzierten Toleranz kann jede Abnahme der Alkoholkonzentration gewollt oder ungewollt, z.B. wegen akuter Krankheit, Krankenhausaufnahme oder durch relative nächtliche Abstinenz, zum Auftreten von Entzugserscheinungen führen. Die Symptome sind unterschiedlich und unterschiedlich schwer; sie werden klinisch beurteilt (1). Es gibt viele Stadieneinteilungen der Entzugssymptomatik, jedoch keine mit genereller Akzeptanz. Dadurch ergeben sich auch Probleme beim Vergleich von Studien. Es ist darüber hinaus nicht allgemein verbindlich möglich, den Therapieerfolg zu messen. Im allgemeinen unterscheidet man leichte und schwere Entzugssymptome:

Leichte bis mittelschwere Entzugssymptome. Dies sind Unwohlsein, Schwäche, psychomotorische Unruhe, Tremor, Erhöhung der Herz- und Atemfrequenz, der Temperatur und des Blutdrucks, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Alpträume, Ängstlichkeit, Dysphorie, Euphorie.

Schwere Symptome bzw Delir. Dazu gehören starke vegetative Entgleisung, Orientierungsstörungen, Halluzinationen, starke Agitation, generalisierte Krampfanfälle.

Pharmakotherapie: Zur Behandlung der Entzugserscheinungen werden je nach Art und Ausmaß mehrere, sehr unterschiedliche Medikamente eingesetzt. Die Ziele der Therapie sind (6, 9):
1. Dämpfung der psychomotorischen Unruhe
2. Dämpfung der vegetativen Symptome
3. Anheben der Krampfschwelle
4. antipsychotische Wirkung.

Die verwendeten Medikamente sollten möglichst alle Zielsymptome günstig beeinflussen. Ist dies nicht möglich, sind Kombinationen erforderlich (1-4, 6, 9). Im folgenden werden die in Frage kommenden Pharmaka kurz charakterisiert:

Clomethiazol (Distraneurin): breites Wirkungsspektrum; sedierend durch Verstärkung der GABA-Wirkung, sehr gut antikonvulsiv, antiadrenerg, gering antipsychotisch wirksam; gut mit Neuroleptika kombinierbar; durch die kurze Halbwertszeit (3 h) gut steuerbar; geringe therapeutische Breite; Suchtpotential. Nebenwirkungen: starke Bronchialsekretion, Hypersalivation, Erbrechen, Atemdepression. Wird in Deutschland beim einfachen Entzug häufig, beim schweren fast obligat eingesetzt. Dosierung: oral initial 2-4 Kaps. (384-768 mg), weiter 2 Kaps. alle 2 h; maximale Tagesdosis 24 Kps. Bei i.v. Gabe: 40-100 ml (320-800 mg) als Bolus, danach weiter 30-120 ml/h; nur unter intensiv-medizinischer Überwachung, rasche Umstellung auf orale Gabe anstreben.

Benzodiazepine: Verstärkung der GABA-Wirkung; sehr gut antikonvulsiv, mäßig antiadrenerg, anxiolytisch wirksam; keine antipsychotische Wirkung; große therapeutische Breite; eingeschränkt steuerbar (Kumulation); Suchtpotential. Dosierung: Diazepam (Valium u.v.a.) 10 mg, Chlordiazepoxid (Multum, Radepur) 25-50 mg, Dikaliumclorazepat (Tranxilium) 25-50 mg ca. alle 4-6 h.

Hochpotente Neuroleptika: Haloperidol (Haldol u.v.a.): Hemmung von Dopamin; gute antipsychotische Wirkung; kein antiadrenerger Effekt; senkt die Krampfschwelle; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: extrapyramidale Symptome. Dosierung: parenteral maximal 60 mg, oral maximal 100 mg.

Clonidin (Paracefan u.a.): zentrale Dämpfung durch á₂-Agonismus; sehr gut antiadrenerg, nicht antipsychotisch und nicht antikonvulsiv wirksam; gut steuerbar; große therapeutische Breite; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: ausgeprägte Bradykardie und Hypotension möglich; Rebound-Symptome bei schnellem Absetzen; bei hohen Dosen selten Pseudoobstruktionsileus des Kolons (Ogilvie-Syndrom) möglich (7). Dosierung: oral 3mal 0,300 mg. Bei i.v. Gabe 0,150 mg als Bolus, dann weiter 0,03-0,225 mg/h.

Carbamazepin (Tegretal u.v.a.): bei leichteren Symptomen einsetzbar; bei ausgeprägtem Delir unzureichende Wirkung; kein Suchtpotential. Nebenwirkungen: Schwindel, Ataxie, Tremor; manchmal schon im oberen therapeutischen Bereich; potentiell lebertoxisch; selten aplastische Anämie; teratogen. Dosierung: 600-1200 mg/d.

Andere Medikamente: Alkohol ist als obsolet anzusehen. Betarezeptoren-Blocker haben eine geringere Wirkung als Clonidin. Kalzium-Antagonisten (Nimodipin = Nimotop) und Piracetam (Normabrain u.v.a.) als GABA-Derivat konnten sich bisher nicht durchsetzen (9).

Es stellt sich die Frage, mit welchem Medikament und bei welchem Schweregrad der Entzugssymptome ein Patient behandelt werden soll, besonders vor dem Hintergrund, daß einige Medikamente Sucht erzeugen können. In einem Review-Artikel der American Society of Addiction Medicine wurde die Literatur von 1966 bis 1995 ausgewertet (3). Entsprechend dem Studiendesign, der eingeschlossenen Patientenzahl und der daraus resultierenden statistischen Aussagekraft konnten folgende Schlüsse gezogen und Empfehlungen gegeben werden:

Benzodiazepine reduzieren die lnzidenz eines Delirs um 4,9 Fälle/100 Patienten; Krampfanfälle treten bei 7,7 Fällen/100 Patienten seltener auf.

Für Clomethiazol konnte gezeigt werden, daß es Entzugssymptome reduziert. Eine Aussage bezüglich Prävention von Delir und Krampfanfällen ließen die Studien nicht zu.

Betarezeptoren-Blocker, Clonidin bzw. Carbamazepin mildern die Entzugssymptome. Es gibt aber keinen Beweis dafür; daß sie Delire und Krampfanfälle vermeiden können. Sie können wie auch Neuroleptika adjuvant eingesetzt werden; zur Monotherapie gibt es keine Empfehlung. Obwohl in den USA 10% der Entzugsbehandlungen mit Barbituraten durchgeführt werden, gibt es auch dazu keine kontrollierten Studien. Darüber hinaus existieren keine Studien zur Therapie bei Jugendlichen, Älteren, Schwangeren und Patienten mit einer anderen begleitenden Sucht.

Es wurde festgestellt, daß durch eine individuelle, an den Symptomen orientierte Therapie der Medikamentenverbrauch reduziert und die Therapiedauer verkürzt werden kann (5). Für eine individuelle Therapie ist allerdings ein Bewertungssystem erforderlich, das festlegt, wann eine solche Therapie beginnen muß und mit dem der Verlauf bzw. der Therapieerfolg kontrolliert werden kann.

Eine bewährte Skala ist die CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment-Alcohol revised; 3, 5, 6, 8). Bei dieser Bewertungsskala (sie kann bei der Redaktion des AMB angefordert werden) werden für 10 Symptome jeweils entsprechend dem Schweregrad 0-7 Punkte vergeben. Berücksichtigt werden 1. Übelkeit und Erbrechen, 2. Tremor, 3. paroxysmales Schwitzen, 4. Ängstlichkeit, 5. Agitiertheit, 6. taktile Halluzination, 7. akustische Halluzination, 8. optische Halluzination, 9. Kopfschmerzen, 10. Orientierung. Zusätzlich erfolgen Messungen von Herzfrequenz und Blutdruck. Der Score wird alle 4 bis 8 h neu ermittelt, bis die Werte < 8-10 länger als 24 h bestehen. Außerdem wird der Score jeweils 1 h nach einer verabreichten Medikamentendosis bestimmt. Empfohlen wird: CIWA-Ar < 8-10: Es ist keine Medikation erforderlich.
CIWA-Ar 8-15: Patienten profitieren von einer Medikation. Das Risiko für Komplikationen kann reduziert werden.
CIWA-Ar > 15: Es besteht ein signifikantes Risiko für Komplikationen. Patienten sollen die Menge an Medikation erhalten, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Langwirkende Benzodiazepine sind besser zur Verhütung von Anfällen geeignet, und es treten weniger Rebound-Symptome auf. Demgegenüber führen kurzwirkende Benzodiazepine zu weniger Übersedierung. Alle Patienten sollten Vitamin B₁ erhalten. Während eines Alkoholentzugs ist Magnesium im Serum häufig erniedrigt. Eine Substitution führte allerdings nicht zu einer signifikanten Änderung der Symptome (3). Clonidin und Haloperidol sind zur Kontrolle vegetativer und psychotischer Symptome gut geeignet und können sedierende Medikamente einsparen.

Literatur

1. Dittmar, G.: Medizinische Klinik 1991, 86, 607.
2. Harrison s Principles of Internal Medicine. Fauci, A.S., et al. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York. 1998. 14. Aufl., S. 2506.
3. Mayo-Smith, M.: JAMA 1997, 278, 144.
4. Rommelspacher, H., et al.: Nervenarzt 1991, 62, 649.
5. Saitz, R., et al.: JAMA 1994, 272, 519.
6. Schröder-Rosenstock, K., und Busch, H.: Z. ärztl. Fortbild. 1996, 90, 301.
7. Stieger, D.S., et al.: Intensive Care Medicine 1997, 23, 780.
8. Sullivan, J.T., et al.: Brit. J. Addiction 1989, 84, 1353.
9. Tiecks, F.P., und Einhäupl, K.M.: Nervenarzt 1994, 65, 213.

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