J. Toole et al. aus den USA, Kanada und Schottland (3) unternahmen eine Interventionsstudie (VISP) mit den drei Vitaminen bei Patienten, die einen oder mehrere, die Körperfunktion nicht schwer beeinträchtigende Schlaganfälle gehabt hatten, und bei denen der Gesamt-Homozystein-Spiegel im Blut relativ hoch sein mußte (im oberen Viertel dieser Patientengruppe). Im Mittel lagen die Werte um 13 µmol/l. 3680 Patienten/innen wurden doppeltblind in zwei Therapiearme randomisiert: Gruppe A erhielt täglich ein niedrig dosiertes Präparat mit 20 µg Folsäure, 6 µg Cobalamin und 200 µg Pyridoxin, Gruppe B mit 2,5 mg Folsäure, 400 µg Cobalamin und 25 mg Pyridoxin. Die Patienten wurden alle drei Monate interviewt oder einbestellt. Die Zielgrößen waren erneute Schlaganfälle, koronare Ereignisse und Tod. Die durchschnittliche Zeit der Beobachtung betrug zwei Jahre.

In Gruppe B waren die Vitamin-Konzentrationen im Blut während der Intervention deutlich höher als in Gruppe A, was für eine gute Compliance spricht. Die Homozystein-Spiegel fielen im Vergleich mit Gruppe A aber nur um ca. 2 µmol/l ab. Die Re-Insult-Rate war nach zwei Jahren in beiden Gruppen gleich (Risk Ratio = RR = 1,0). Hinsichtlich koronarer Ereignisse und Tod ergab sich ein nicht-signifikanter Trend (RR ca. 0,9) zugunsten der Hochdosis-Gruppe B. In dieser Studie, wie auch in früheren schon, fand sich jedoch eine deutliche Abhängigkeit zerebraler wie koronarer Ereignisse von der Höhe des Homozysteinspiegels vor Beginn der Behandlung.

Die Autoren und der Autor eines Editorials, D.F. Hanley aus Baltimore (4), interpretieren die Ergebnisse wie folgt: Es sei noch nicht gesichert, daß Senken eines erhöhten Homozystein-Spiegels das Risiko für arteriosklerotische Komplikationen reduziert, d.h. ob Homozystein selbst ein kausaler Faktor ist. Weiterhin könnten in diesem Kollektiv die Homozystein-Spiegel nicht hoch genug bzw. die Senkung nicht groß genug gewesen sein, um in der Studie zu einem signifikanten Ergebnis zu führen. Außerdem begann während der Studie in den USA die obligatorische „Fortifizierung” des Mehls mit Folat. Hierduch, aber vielleicht auch durch bereits signifikante Effekte der niedrigen Vitamindosen in Gruppe A, könnte ein günstiger Effekt der höheren Vitamindosen verschleiert worden sein.

Hinzuzufügen ist noch, daß Homozystein, wenn es denn eine direkte kausale Rolle für die Arteriosklerose spielt, ein Langzeit-Risikofaktor ist. Interventionsstudien von ein oder zwei Jahren Dauer dürften zu kurz sein, um in einem bereits stark veränderten Gefäßsystem (Sekundärprävention) deutliche Besserungen des Zustandes zu erzielen.

Fazit: Eine hohe Homozystein-Konzentration im Serum ist ein Risikofaktor für Arteriosklerose, Herzinfarkt und Schlaganfall. In der hier vorgestellten VISP-Studie von zwei Jahren Dauer ließ sich das Re-Insult-Risiko bei Schlaganfall-Patienten durch die relativ hochdosierte Gabe von Folsäure, Cobalamin und Pyridoxin verglichen mit einer Gruppe, die sehr niedrige Dosen dieser Vitamine erhielt, nicht senken.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 5 und 2003, 37, 5.
2. Schnyder, G., et al.: JAMA 2002, 288, 973.
3. Toole, J.F., et al. (VISP = Vitamin Intervention for Stroke Prevention): JAMA 2004, 291, 565.
4. Hanley, D.F.: JAMA 2004, 291, 621.

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Sie fanden 72 Arbeiten, in denen sie das Vorhandensein des definierten Gendefekts mit der Häufigkeit von Erkrankungen korrelieren konnten. Bei den Patienten mit Gendefekt war für 5 µmol/l Erhöhung der Homozystein-Konzentration die Häufigkeit von Koronarer Herzerkrankung, Thrombose und Schlaganfall um die Faktoren 1,42, 1,60 und 1,65 statistisch signifikant erhöht. Darüberhinaus fanden sie 20 Arbeiten, in denen prospektiv der Homozystein-Spiegel mit der Häufigkeit der Erkrankungen korreliert werden konnte. Hier waren die Faktoren für Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall 1,32 und 1,65. Die Differenz war ebenfalls statistisch signifikant. Für die Häufigkeit von Thrombosen gab es keine prospektiven Untersuchungen.

Zur Wirksamkeit von Folsäure, die Homozystein-Konzentration zu senken, und zur Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen zitieren sie eine randomisierte Arbeit aus der Schweiz (2). Nach der Ballondilatation von Koronararterien waren 105 Patienten neben der üblichen Therapie entweder mit einer Kombination von 1 mg Folsäure plus 400 µg Vitamin B₁₂ plus 10 mg Pyridoxin tgl. behandelt worden oder mit Plazebo. Bei den mit Verum Behandelten sank der Homozystein-Spiegel von 11,1 µmol/l auf 7,2 µmol/l. Bei einer Kontroll-Koronarangiographie nach sechs Monaten war die Restenose-Rate und die Progression der Erkrankung bei den Behandelten wesentlich (statistisch signifikant) geringer. Die Aussagefähigkeit der Untersuchung wird durch die geringe Zahl der Patienten eingeschränkt. Warum gibt es keine umfangreicheren Therapiestudien? Ist die Intervention zu billig? Zitiert werden jedenfalls nur noch zwei Studien an Patienten mit Hyperhomozysteinämie. In einer (3) kam es unter der Behandlung mit B-Vitaminen zu zwei kardiovaskulären Ereignissen, wo 30 zu erwarten gewesen wären (nach früheren Vergleichsuntersuchungen), in einer anderen wurden unter einer ähnlichen Therapie zwei Ereignisse beobachtet, wo 21 erwartet wurden (4).

Aus allen Untersuchungen zusammengenommen wird berechnet, daß nach dem augenblicklichen Stand des Wissens durch die Gabe von 0,8 mg Folsäure/d die Homozystein-Konzentration um 3 µmol/l gesenkt werden kann und damit das Risiko eines koronaren Ereignisses um 16%, einer Thrombose um 25% und eines Schlaganfalls um 24%. Sicher werden diese rechnerischen Erwartungen bald überprüft.

Fazit: Wenn ein Patient fragt, was er zusätzlich zu allen anderen medikamentösen sekundären Prophylaxen noch für sich tun könne, ist ein Multivitamin-Präparat mit tgl. 0,8 mg Folsäure zu empfehlen. Das ist preiswert, sehr wahrscheinlich wirksam, und die Compliance ist möglicherweise gut, u.a., weil er es selbst bezahlt hat.

Literatur

1. Wald, D.S., et al.: Brit. Med. J. 2002, 325, 1202.
2. Schnyder, G., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1593.
3. Mudd, S.H., et al.: Am. J. Hum. Genet. 1985, 37, 1.
4. Kluijtmans, L.A.J., et al.: Am. J. Hum. Genet. 1999, 65, 59.

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Kardiologen aus der Universitätsklinik in Bern haben mit Hilfe öffentlicher Gelder untersucht, ob sich durch die generelle Gabe eines Multivitaminpräparats, das ausreichend Folsäure enthält, die Häufigkeit von Restenosen nach koronarer Ballonangioplastie (PTCA) senken läßt (Schnyder, G., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1593).

Dazu wurden in einer monozentrischen Studie 205 Patienten prospektiv und doppeltblind mit einem Multivitaminpräparat (1 mg Folsäure, 400 µg Vitamin B₁₂, 10 mg Pyridoxin = Vitamin B₆) oder mit Plazebo behandelt, unabhängig von ihrem Ausgangs-Homocysteinspiegel. 177 Patienten (86%) beendeten das komplette Studienprotokoll, das eine sechsmonatige Nachbeobachtung und eine Re-Koronarographie beinhaltete. 6 Monate sind ein kritischer Zeitraum für die Bildung einer Restenose.

Die demographischen, klinischen und katheterinterventionellen Daten waren in beiden Studiengruppen gleich. Der durchschnittliche Homocysteinspiegel betrug bei Studienbeginn 11 µmol/l. Im weiteren Verlauf sank dieser Wert in der Vitamin-Gruppe auf 7,2 µmol/l und in der Plazebo-Gruppe auf 9,5 µmol/l. Ein Homocysteinspiegel unter 9 µmol/l wird von den Autoren als günstig angesehen.

Die quantitative Auswertung der Kontrollangiographien nach etwa 6 Monaten zeigte bei 19,6% in der Vitamin-Gruppe und bei 37,6% in der Kontroll-Gruppe eine erneute Koronarstenose. Diese war angiographisch – nicht klinisch – definiert, als eine erneute Lumeneinengung um mindestens 50%. Die Autoren sehen sogar eine Abhängigkeit der Wahrscheinlichkeit für eine Restenose vom Ausmaß der Homocysteinsenkung. Bei den klinischen Endpunkten gab es kaum signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen, weder hinsichtlich der Häufigkeit von Todesfällen (1% bzw. 2%) noch von Myokardinfarkten (5% bzw. 7,4%). Einzig die Häufigkeit einer erneuten Katheterintervention war unterschiedlich. Diese Re-PTCA wurde in der Vitamin-Gruppe bei 11/100 und in der Plazebo-Gruppe bei 22/100 Patienten notwendig, wobei keine Angaben gemacht werden, wie viele dieser Restenosen Symptome verursachten. Bedeutsame unerwünschte Wirkungen der Studienmedikation wurden nicht beobachtet.

Diese Ergebnisse müssen unbedingt in einer größeren Studie mit deutlich mehr Patienten und mit einer längeren Nachbeobachtungsperiode überprüft werden. Auf eine solche wichtige Studie wird man aber vermutlich lange warten müssen, da sich für eine Therapie, mit der kein Geld zu verdienen ist, nur schwer ein Sponsor finden wird.

Fazit: Die regelmäßige Einnahme von ausreichend Folsäure enthaltenden Multivitaminpräparaten zur Senkung des Homocysteinspiegels scheint die Häufigkeit von Restenosierungen nach koronarer Ballonangioplastie günstig zu beeinflussen. Da diese Therapie nicht teuer ist, kaum schadet und den Patienten aktiv an der Sekundärprophylaxe beteiligt (er muß das Präparat aus eigener Tasche bezahlen), sollten die behandelnden Ärzte dazu raten, wenn sich diese Ergebnisse in größeren Studien bestätigt haben.

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