Antwort: >> Wir danken für Ihren kritischen, salopp formulierten Brief. Kleine Mitteilungen im ARZNEIMITTELBRIEF sind jedoch – von Ausnahmen abgesehen – keine „Witzveranstaltungen“, sondern ernstgemeinte, möglichst quantitativ begründete Beiträge, die dem praktisch tätigen Arzt bei seinen therapeutischen Entscheidungen helfen sollen. Denn er muß ja versuchen, sein knappes Budget so einzusetzen, daß möglichst viel „Gesundheit“ wiederherstellt wird. Deshalb müssen ihm auch Zahlen an die Hand gegeben werden, mit deren Hilfe er den Wert einer Therapie abschätzen kann. Die NNT pro Jahr sind solche statistischen Maßzahlen (7). Sie sagen, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit bei einem der gewünschte Effekt erzielt wird. Natürlich müssen die NNT im Zusammenhang mit der Bedrohung durch die Erkrankung und die UAW bewertet werden. Für die meisten Medikamente gibt es solche NNT leider nicht; ihre Wirksamkeit ist daher nicht genau belegt. Bei anderen sind sie sehr hoch, d.h. die Wirksamkeit ist gering, bei anderen sind sie niedrig, d.h. ihre Wirksamkeit ist gut. Durch Vergleich der NNT kann man also abschätzen, welche Therapieziele mit welchem Aufwand und welchem Präparat erreicht werden können. Als Beispiel fügen wir eine Tabelle an mit Studienergebnissen zur Prophylaxe von Herzinfarkt und Schlaganfall, zwei Erkrankungen, bei denen sich wegen der oft schweren körperlichen Auswirkungen quantitative Therapievergleiche besonders lohnen (Tab. 1).

PROSPER- und HPS-Studie haben wir eingehend besprochen. Sie zeigen, daß Herzinfarkte und Schlaganfälle quantifizierbar vermindert werden können. Etwa 120 Patienten müssen ein Jahr lang behandelt werden (s. Tab. 1). Das Leben dieser alten Menschen wird allerdings (nach PROSPER) dadurch nicht verlängert.

STOP-Hypertension ist eine alte, noch plazebokontrollierte Hypertonie-Studie, die gezeigt hat, daß sich die Blutdrucksenkung (hier mit Beta-Blockern und Diuretika um etwa 20 mmHg) auch in höherem Lebensalter lohnt. Der Effekt ist deutlich größer als der der Statine (s.o.). Auch die HOPE-Studie haben wir eingehend referiert. Hier wurden Patienten mit leichter Hypertonie (erstaunlicherweise) plazebokontrolliert mit ACE-Hemmern behandelt. Der Effekt, den man bei diesen Patienten erreichen kann, ist entsprechend gering.

Die ALLHAT-Studie vergleicht nun nicht Verum mit Plazebo, sondern Verum mit einer andern Therapie und zwar Chlortalidon (Hygroton) mit Lisinopril (Acerbon u.a.). Es ergibt sich: selbst wenn man tausend Patienten mit Lisinopril behandelt, findet sich durch die „moderne“ Behandlung mit diesem ACE-Hemmer kein Vorteil gegenüber Chlortalidon, weder im Hinblick auf die Lebenserwartung noch was die Zahl der Herzinfarkte angeht.

ALLHAT-LLT ist die erste große Statin-Studie, die keinen Effekt gezeigt hat. Sie steht mit ihrer Aussage im Gegensatz zu HPS und PROSPER. Diesen Befund wird der Arzt in das Mosaik der Fakten einbauen müssen, das er seinen therapeutischen Entscheidungen zu Grunde legt. Er wird z.B. zu berücksichtigen haben, daß 30% der „unbehandelten“ Patienten in der ALLHAT-LLT-Studie Statine eingenommen haben.

Der quantitative Vergleich von Therapieeffekten ist eine sehr wichtige Voraussetzung für eine verantwortliche Therapie. Sind die NNT zu hoch, kann man mit den zur Verfügung stehenden finanziellen Mitteln die entsprechenden Ziele möglicherweise nicht erreichen. Das ist nicht witzig, sondern traurig. Es ist die Pharmako-Ökonomie, die in einem blinden Fleck unserer Gesellschaft liegt, sonst würden doch nicht so viele Medikamente verordnet, bei denen die NNT unendlich groß ist, d.h., die keinen Nutzen erwarten lassen (8). Würde auf solche „Medikamente“ verzichtet, hätten wir auch Geld für Medikamente gegen bedrohliche Erkrankungen, selbst wenn ihre NNT nur im „dreistelligen Bereich“ liegt.<<

Literatur

1. Shepherd, J., et al. (PROSPER = PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Lancet 2002, 360, 1623; s.a. AMB 2002, 36, 91.
2. HPS (Heart Protection Study): Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002, 36, 69a.
3. STOP-Hypertension (= Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Clin. Exp. Hypertens. 1993, 15, 925; s.a. AMB 1994, 28, 81 und 2000, 34, 29.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
6. ALLHAT-LLT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2998.
7. AMB 2002, 36, 71c.
8. AMB 2003, 37, 1.

The post Leserbrief: Bewertung der PROSPER-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Trotzdem erleiden aber 10-20% der Patienten, die nach einer arteriellen Thrombose ASS erhalten, ein weiteres kardiovaskuläres Ereignis. Bei einigen dieser Patienten konnte nachgewiesen werden, daß trotz ausreichender ASS-Gabe die Thromboxan-A₂-Synthese der Thrombozyten nicht gut unterdrückt und ihre Aggregationsfähigkeit weitgehend erhalten war. Dieses Phänomen wird neuerdings als „Aspirin-Resistenz“ bezeichnet.

Wissenschaftler aus Perth in Australien und von der McMaster-Universität in Hamilton/Kanada haben nun an einer sehr großen Gruppe die Variabilität der Thromboxansynthese-Hemmung durch ASS untersucht und in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie die klinische Bedeutung dieses Phänomens abgeschätzt (Eikelboom, J.W., et al.: Circulation 2002, 105, 1650). Hierzu wurden die Patientendaten der multizentrischen HOPE-Studie verwendet (Yusuf, S., et al.; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145 und 154; s.a. AMB 2000, 34, 14 und 80). Aus der kanadischen Studienpopulation wurden 488 Fälle mit kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingter Tod) unter ASS-Therapie identifiziert. Diesen Fällen wurden dann Kontroll-Patienten mit gleichem Alter und Geschlecht zugewiesen, die ebenfalls mit ASS behandelt wurden, aber im Studienverlauf kein kardiovaskuläres Ereignis erlitten. Die Fälle unterschieden sich von den Kontroll-Patienten in vielen klinischen Parametern: z.B. Body Mass Index, Blutdruck, Vorerkrankungen (u.a. mehr Raucher und mehr Diabetiker) und Medikation (u.a. weniger CSE-Hemmer).

Ein weiterer möglicherweise bedeutsamer Unterschied zwischen den Fällen und den Kontrollen war die Konzentration von 11-Dehydro-Thromboxan B₂ (DHTX) im Urin. DHTX ist ein stabiler Metabolit des Thromboxan A₂. Eine effektive Thromboxan-A₂-Synthese-Hemmung durch ASS resultiert in geringen DHTX-Spiegeln im Urin. Bei den 488 Fällen mit kardiovaskulären Ereignissen wurde insgesamt ein höherer Spiegel bestimmt als bei den Kontrollen. Besonders hoch im Vergleich zu den Kontrollen war der DHTX-Spiegel bei Patienten, die im Studienverlauf einen Herzinfarkt erlitten (geometrisches Mittel: 24,5 vs. 20,9 ng/mmol Kreatinin) und bei den Patienten, die aus kardiovaskulären Gründen starben (25,6 vs. 20,4 ng/mmol Kreatinin). Keine erhöhten Spiegel fanden sich dagegen bei den Patienten, die während der Studie einen Schlaganfall erlitten (25 vs. 27,4 ng/mmol Kreatinin). Rechnerisch konnte eine lineare Beziehung zwischen der DHTX-Konzentration im Urin und dem Risiko für Myokardinfarkt oder kardiovaskulären Tod ermittelt werden, nicht aber für das Risiko eines Schlaganfalls. So wurde für Patienten mit DHTX-Spiegeln von über 22 ng/mmol Kreatinin ein Relatives Risiko von 1,5 und für Spiegel über 33 ng/mmol Kreatinin ein nahezu doppelt so hohes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis berechnet. Diese Unterschiede blieben auch nach der Adjustierung anderer Faktoren (konventionelle Risikofaktoren, Studienmedikation und andere Kointerventionen) bestehen. Allerdings wurde die Compliance der Medikamenteneinnahme nicht objektiviert.

Die Autoren diskutieren in erster Linie genetische Ursachen für die „Aspirin-Resistenz“ (COX-1-Genpolymorphismus) oder eine vermehrte alternative Aktivierung der Thrombozyten, z.B. durch Makrophagen, die ihrerseits in der Lage sind, Thromboxan A₂ zu synthetisieren. Hieraus folgern sie, daß eine einfache Erhöhung der ASS-Dosis nicht zur Problemlösung beitragen kann.

Fazit: Möglicherweise wird durch ASS die Thrombozytenfunktion bei 10-20% der kardiovaskulären Risikopatienten nicht ausreichend gehemmt. Es ist zweifelhaft, ob eine Erhöhung der ASS-Dosis diese Resistenz durchbrechen kann. Möglicherweise müssen diese ASS-resistenten Patienten zukünftig identifiziert und mit anderen Thrombozytenfunktionshemmern behandelt werden. Wegen der großen klinischen Bedeutung dieser Beobachtung sind dringend prospektive Studien erforderlich.

The post „Aspirin-Resistenz“ appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Für die Aussagen von Herrn Dr. Rath gibt es keinen wisssenschaftlichen Hintergrund; seine Produkte werden über das Internet und über Berater in Deutschland von einer Firma in den Niederlanden vertrieben, die für deutsche Gerichte nicht zugänglich ist. Der Vertrieb seines werbenden Buches „Warum kennen Tiere keinen Herzinfarkt?“ und der Vertrieb seiner Präparate wurde durch Beschluß des Landgerichts Berlin vom 13.11.1998 untersagt – wie uns das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte mitteilt. Es handelt sich dabei um hochdosierte Vitamin-Präparate. Die Behandlung mit solchen Präparaten basiert auf dem Konzept der sogenannten orthomolekularen Medizin, die vom Nobelpreisträger Linus Pauling unterstützt wurde. Sie enthalten hochdosiert Vitamine, insbesondere Ascorbinsäure. Ihre Wirkung ist in keiner Weise wissenschaftlich bewiesen. Die empfohlenen Dosierungen übersteigen den täglichen Bedarf von 75 mg Vitamin C um mindestens den Faktor 4. Allein die hohe Dosierung von Vitamin C führt zur Einstufung der Produkte als Arzneimittel, da von überwiegend anderen als Ernährungszwecken auszugehen ist. Hinzu kommen die werbenden Aussagen, die in verschiedenen Medien von Dr. Rath verbreitet werden. Sie beziehen sich auf die prophylaktische und therapeutische Wirkung seiner „Zellularmedizin“. Dr. Rath selbst bezeichnet seine Produkte als „nachweislich wirksame Naturheilmittel“. Es handelt sich also um zulassungspflichtige Arzneimittel. Eine solche Zulassung liegt nicht vor. Herr Dr. Rath handelt gesetzwidrig, wenn er von den Niederlanden aus diese Produkte weiter als teure Arzneimittel vertreibt. <<

Literatur

1. Stampfer, M.J., et al. (Nurses Health Study): N. Engl. J. Med. 1993, 328, 1444.
2. Rimm, E.B., et al. (Health Professionals Follow-up Study): N. Engl. J. Med. 1993, 328, 1450.
3. Yusuf, S., et al. (HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation Study): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 154.
4. Tardif, J.-C., et al. (Multivitamins and Probucol Study): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 365.

The post Leserbrief: Vitamine und Koronare Herzkrankheit appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Hintergrund für die 1993 initiierte multizentrische Studie war die Beobachtung aus epidemiologischen und experimentellen Studien, daß ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System unabhängig vom Vorhandensein einer klinisch manifesten Herzinsuffizienz als kardiovaskulärer Risikofaktor einzustufen ist. In einer Metaanalyse der 3 großen ACE-Hemmer-Behandlungsstudien bei Herzinsuffizienz zeigte sich bei 9000 behandelten Patienten, daß das Risiko für einen späteren Myokardinfarkt durch ACE-lnhibitoren unabhängig von der jeweiligen Ejektionsfraktion um 23% reduziert wurde.

In die HOPE-Studie wurden multizentrisch 10576 kardiovaskuläre Risikopatienten (Alter mindestens 55 Jahre) eingeschlossen. Alle Patienten hatten anamnestisch eine kardiovaskuläre Erkrankung (Koronare Herzkrankheit, Hirninsult, periphere arterielle Verschlußkrankheit) oder Diabetes mellitus. Zusätzlich bestand mindestens ein weiterer kardiovaskulärer Risikofaktor (Hypertonus, erhöhtes Gesamt-Cholesterin, erniedrigtes HDL-Cholesterin, Rauchen oder dokumentierte Mikroalbuminurie). Herzinsuffizienz galt als Ausschlußkriterium; allerdings wurde nicht bei allen Patienten ein Echokardiogramm zum sicheren Ausschluß einer Myokardinsuffizienz durchgeführt.

In einer Vorlaufphase erhielten alle Patienten zunächst 10 Tage lang 2,5 mg Ramipril/d und anschließend Plazebo über 10 bis 14 Tage. Nachfolgend wurden 1035 Patienten wegen mangelnder Compliance, Nebenwirkungen oder pathologischem Serum-Kalium bzw. Kreatinin-Anstieg in der Vortestphase ausgeschlossen. Von den verbleibenden 9541 Patienten erhielten nach Randomisierung 4652 Patienten doppeltblind Ramipril (initial 2,5 mg/d; Zieldosis 10 mg/d) und 4652 Patienten Plazebo.

Die Patienten wurden international ab Dezember 1993 rekrutiert. Das Hauptzielkriterium bestand im gemeinsamen Endpunkt Myokardinfarkt, Hirninsult und kardiovaskulärem Tod. Im März/April 1999 wurde die Studie nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren vorzeitig abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt war der gemeinsame Hauptendpunkt bei 653 Patienten in der Ramipril-Gruppe (14,1%) und bei 824 Patienten in der Plazebo-Gruppe (17,7%) aufgetreten (Relatives Risiko = RR: 0,78; p = 0,001). Die Risikoreduktion war unabhängig von einer Vitamin-E-Medikation. Auch für die einzelnen Endpunkte fand sich jeweils eine hochsignifikante Risikoreduktion durch Ramipril. So starben 282 Patienten in der Ramipril-Gruppe versus 375 Patienten in der Plazebo-Gruppe an kardiovaskulären Ereignissen (RR: 0,75; p = 0,001). Einen Herzinfarkt erlitten 460 Patienten unter Ramipril gegenüber 567 Patienten unter Plazebo (RR: 0,71; p = 0,001). Bei der Gesamtletalität war das RR unter Behandlung mit Ramipril 0,86 (p = 0,006). Signifikante Vorteile für die Ramipril-Gruppe fanden sich auch bei sämtlichen Nebenendpunkten: Zahl der notwendigen Revaskularisationen, Inzidenz von plötzlichem Herztod und Herzinsuffizienz, Neuauftreten eines Diabetes mellitus oder von diabetischen Komplikationen.

In Subgruppenanalysen war der Nutzen der ACE-Hemmer-Behandlung unabhängig vom Geschlecht, vom Vorliegen eines Diabetes mellitus bei Einschluß und vom Lebensalter. Die Risikoreduktion zeichnete sich bereits nach dem ersten Behandlungsjahr ab und erreichte ab dem zweiten Behandlungsjahr das Signifikanzniveau.

In einer Substudie von 496 konsekutiven Patienten an drei Zentren wurden Echokardiographien durchgeführt. Hierbei hatten nur 2,6% der Patienten eine Ejektionsfraktion < 0,40. Auch bei separater Analyse der Patienten mit einer Ejektionsfraktion > 0,40 und ohne anamnestischen Myokardinfarkt blieb der signifikante Vorteil der Therapie mit Ramipril bestehen.

Der mittlere Blutdruck betrug in beiden Gruppen initial 139/79 mmHg und am Studienende 137/76 mmHg (Ramipril) versus 139/77 mmHg (Plazebo). Die Autoren bemerken in der Diskussion, daß der präventive Nutzen der Ramipril-Behandlung mindestens in der Größenordnung einer Therapie mit Azetylsalizylsäure (ASS), Statinen oder Betablockern liegt. Die diskrete diastolische Blutdrucksenkung von 1-2 mmHg kann nur zu einem geringen Anteil für die positiven Wirkungen verantwortlich gemacht werden. Vielmehr ist es wahrscheinlich, daß der Nutzen über direkte antagonisierende Wirkungen auf die durch Angiotensin-Il-vermittelte Vasokonstriktion, die Proliferation glatter Muskelzellen, seltenere Plaquerupturen und verbesserte vaskuläre Endothelfunktion zustandekommt. Die geringere Inzidenz von Diabetes mellitus ist als Folge der verbesserten Insulinsensitivität erklärbar.

P. Sleight, auch damaliger Initiator der ISIS-Studien, bewertete die Ergebnisse der HOPE-Studie in ihrer Klarheit und therapeutischen Konsequenz als herausragend. Bei Behandlung von 1000 Hochrisikopatienten mit Ramipril über 4 Jahre lassen sich rechnerisch 150 kardiovaskuläre Ereignisse bei 70 Patienten verhindern.

Fazit: Die Gabe von Ramipril (10 mg/d) erweist sich in der HOPE-Studie als eine sehr effektive Präventivmaßnahme bei kardiovaskulären Risikopatienten ohne Herzinsuffizienz. Erneut steigt damit jedoch die Anzahl der möglichen medikamentösen Präventionsansätze. Es stellt sich dringend die Frage, ob eine Kombinationstherapie mit ASS, Betablockern, Statinen, ACE-Hemmern und Östrogenen/Antioxidanzien additiven Nutzen zeigt, bezahlbar ist und mit einer ausreichenden Compliance einhergeht. Diese Frage ist in Studien nicht untersucht. Daher kann eine „komplette“ Pharmakoprophylaxe nicht gefordert werden.

The post Ramipril zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse: die HOPE-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.