In einer aktuellen Subgruppen-Analyse wurden nun die Ergebnisse bei Diabetikern mitgeteilt (2). Für 5963 der HPS-Patienten war Diabetes mellitus ein Einschlußkriterium. Bei 90% handelte es sich um Typ-2-Diabetiker (mittlere Krankheitsdauer 9,3 Jahre, 25% mit Insulin behandelt, 21% nur diätetisch), und 10% waren Typ-1-Diabetiker (mittlere Krankheitsdauer 28,6 Jahre, 90% mit Insulin behandelt). Die Hälfte dieser Patienten hatte bereits zu Studienbeginn vaskuläre Komplikationen (Koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlußkrankheit). 40% erhielten Antihypertensiva. Das mittlere Cholesterin betrug 5,7 mmol/l (222 mg/dl) und das LDL 3,2 mmol/l (125 mg/dl).

Die Ergebnisse zeigen, daß Simvastatin (40 mg/d) bei Diabetikern koronare Ereignisse und Schlaganfälle verhindern kann, allerdings nicht häufiger als bei Nicht-Diabetikern (s. Tab. 1). Dieses Ergebnis ist in allen untersuchten Subgruppen ähnlich (z.B. Männer vs. Frauen, Patienten > 65 Jahre vs. < 65 Jahre, Übergewichtige vs. Normgewichtige, kurze vs. lange Diabetesdauer, Typ-1- vs. Typ-2-Diabetes, Cholesterinwerte > vs. < 200 mg/dl, usw.).

Wenn also in der Praxis 100 Diabetiker – unabhängig von der Höhe ihres Cholesterinwerts und unabhängig davon, ob sie schon vaskuläre Komplikationen haben oder nicht – mit einem CSE-Hemmer prophylaktisch behandelt werden, dann lassen sich innerhalb von fünf Jahren bei etwa drei dieser Patienten ein Herzinfarkt und bei zweien ein Schlaganfall vermeiden. Es wird vermutet, daß der prophylaktische Effekt der CSE-Hemmer-Therapie nach einem längeren Zeitraum, d.h. nach > 5 Jahren, größer wird, da die Kaplan-Meier-Kurven der Simvasatin- und der Plazebo-Gruppe in den beobachteten fünf Jahren linear auseinanderlaufen.

Fazit: Wir wissen aus vielen Studien vergangener Jahre, daß bei Diabetikern der Blutdruck gut eingestellt werden muß, um ihnen kardiovaskuläre Komplikationen zu ersparen oder diese hinauszuzögern. Es gibt aus der HPS-Studie nun auch eine Evidenz für den Nutzen einer langfristigen Therapie mit CSE-Hemmern (hier Simvastatin) bei Diabetikern, und zwar unabhängig von der Höhe der Cholesterinwerte.

Literatur

1. MRC/BHF Heart Protection Study (HPS): Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002,36, 69.
2. MRC/BHF Heart Protection Study (HPS): Lancet 2003, 361, 2005.

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Antwort: >> Wir danken für Ihren kritischen, salopp formulierten Brief. Kleine Mitteilungen im ARZNEIMITTELBRIEF sind jedoch – von Ausnahmen abgesehen – keine „Witzveranstaltungen“, sondern ernstgemeinte, möglichst quantitativ begründete Beiträge, die dem praktisch tätigen Arzt bei seinen therapeutischen Entscheidungen helfen sollen. Denn er muß ja versuchen, sein knappes Budget so einzusetzen, daß möglichst viel „Gesundheit“ wiederherstellt wird. Deshalb müssen ihm auch Zahlen an die Hand gegeben werden, mit deren Hilfe er den Wert einer Therapie abschätzen kann. Die NNT pro Jahr sind solche statistischen Maßzahlen (7). Sie sagen, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit bei einem der gewünschte Effekt erzielt wird. Natürlich müssen die NNT im Zusammenhang mit der Bedrohung durch die Erkrankung und die UAW bewertet werden. Für die meisten Medikamente gibt es solche NNT leider nicht; ihre Wirksamkeit ist daher nicht genau belegt. Bei anderen sind sie sehr hoch, d.h. die Wirksamkeit ist gering, bei anderen sind sie niedrig, d.h. ihre Wirksamkeit ist gut. Durch Vergleich der NNT kann man also abschätzen, welche Therapieziele mit welchem Aufwand und welchem Präparat erreicht werden können. Als Beispiel fügen wir eine Tabelle an mit Studienergebnissen zur Prophylaxe von Herzinfarkt und Schlaganfall, zwei Erkrankungen, bei denen sich wegen der oft schweren körperlichen Auswirkungen quantitative Therapievergleiche besonders lohnen (Tab. 1).

PROSPER- und HPS-Studie haben wir eingehend besprochen. Sie zeigen, daß Herzinfarkte und Schlaganfälle quantifizierbar vermindert werden können. Etwa 120 Patienten müssen ein Jahr lang behandelt werden (s. Tab. 1). Das Leben dieser alten Menschen wird allerdings (nach PROSPER) dadurch nicht verlängert.

STOP-Hypertension ist eine alte, noch plazebokontrollierte Hypertonie-Studie, die gezeigt hat, daß sich die Blutdrucksenkung (hier mit Beta-Blockern und Diuretika um etwa 20 mmHg) auch in höherem Lebensalter lohnt. Der Effekt ist deutlich größer als der der Statine (s.o.). Auch die HOPE-Studie haben wir eingehend referiert. Hier wurden Patienten mit leichter Hypertonie (erstaunlicherweise) plazebokontrolliert mit ACE-Hemmern behandelt. Der Effekt, den man bei diesen Patienten erreichen kann, ist entsprechend gering.

Die ALLHAT-Studie vergleicht nun nicht Verum mit Plazebo, sondern Verum mit einer andern Therapie und zwar Chlortalidon (Hygroton) mit Lisinopril (Acerbon u.a.). Es ergibt sich: selbst wenn man tausend Patienten mit Lisinopril behandelt, findet sich durch die „moderne“ Behandlung mit diesem ACE-Hemmer kein Vorteil gegenüber Chlortalidon, weder im Hinblick auf die Lebenserwartung noch was die Zahl der Herzinfarkte angeht.

ALLHAT-LLT ist die erste große Statin-Studie, die keinen Effekt gezeigt hat. Sie steht mit ihrer Aussage im Gegensatz zu HPS und PROSPER. Diesen Befund wird der Arzt in das Mosaik der Fakten einbauen müssen, das er seinen therapeutischen Entscheidungen zu Grunde legt. Er wird z.B. zu berücksichtigen haben, daß 30% der „unbehandelten“ Patienten in der ALLHAT-LLT-Studie Statine eingenommen haben.

Der quantitative Vergleich von Therapieeffekten ist eine sehr wichtige Voraussetzung für eine verantwortliche Therapie. Sind die NNT zu hoch, kann man mit den zur Verfügung stehenden finanziellen Mitteln die entsprechenden Ziele möglicherweise nicht erreichen. Das ist nicht witzig, sondern traurig. Es ist die Pharmako-Ökonomie, die in einem blinden Fleck unserer Gesellschaft liegt, sonst würden doch nicht so viele Medikamente verordnet, bei denen die NNT unendlich groß ist, d.h., die keinen Nutzen erwarten lassen (8). Würde auf solche „Medikamente“ verzichtet, hätten wir auch Geld für Medikamente gegen bedrohliche Erkrankungen, selbst wenn ihre NNT nur im „dreistelligen Bereich“ liegt.<<

Literatur

1. Shepherd, J., et al. (PROSPER = PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk): Lancet 2002, 360, 1623; s.a. AMB 2002, 36, 91.
2. HPS (Heart Protection Study): Lancet 2002, 360, 7 und 23; s.a. AMB 2002, 36, 69a.
3. STOP-Hypertension (= Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Clin. Exp. Hypertens. 1993, 15, 925; s.a. AMB 1994, 28, 81 und 2000, 34, 29.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
6. ALLHAT-LLT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2998.
7. AMB 2002, 36, 71c.
8. AMB 2003, 37, 1.

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Die Hälfte der Patienten erhielt 40 mg Simvastatin/d, die andere Hälfte Plazebo. Unabhängig von dieser Zuordnung erhielt eine weitere Gruppe täglich 600 mg Vitamin E, 250 mg Vitamin C und 20 mg Beta-Carotin bzw. Plazebo. Die Studiendauer betrug 5 Jahre.

Ergebnisse: Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt. Die Gesamtletalität verminderte sich von 14,7% auf 12,9%; das bedeutet, daß 277 Patienten ein Jahr lang behandelt werden müssen, um einem Patienten das Leben zu retten (Number needed to treat = NNT/1Jahr). Die koronaren Todesfälle verminderten sich von 6,9% auf 5,7%, alle „Gefäßereignisse“ von 25,2% auf 19,8%. Es müssen also, wenn die Einschlußkriterien so wie in dieser Studie gewählt werden, ”nur” 93 Patienten ein Jahr lang behandelt werden, um bei einem Patienten ein solches Ereignis zu verhindern. Eine Risikoreduktion fand sich in allen untersuchten Untergruppen, bei Männern stärker als bei Frauen, bei älteren und auch bei jüngeren Patienten, bei solchen mit hohem und niedrigem Gesamt-Cholesterin und mit bzw. ohne andere prophylaktisch wirksame Medikamente (Betarezeptoren-Blocker, ACE-Hemmer, Azetylsalizylsäure). Es wird wahrscheinlich zu einer erheblichen Ausweitung der Indikation zur Statin-Therapie kommen – auch bei Frauen. Dabei war die Nebenwirkungsrate gering. Weder die ”Muskelenzyme” noch die ”Leberenzyme” waren unter der Therapie häufiger erhöht als unter Plazebo.

Im zweiten Teil der Studie zeigte sich, daß die o.g. Vitamintherapie keinen Einfluß auf die Prognose hatte.

Fazit und Diskussion: Die Ergebnisse der HPS-Studie zeigen, daß durch 40 mg Simvastatin/d das Risiko für Gefäßkomplikationen bei allen Patienten mit Arteriosklerose gesenkt werden kann. Wir werden uns daher mit der Kosteneffektivität der Prophylaxe bzw. Therapie mit Statinen intensiv beschäftigen müssen (s.a. Lauterbach, K.W., et al.: Dtsch. Med. Wschr. 2002, 127, 1210). Welche Kosten entstehen für ein gewonnenes Lebensjahr? Welche Kosten werden durch ausgebliebene Komplikationen vermieden? Die Prophylaxe ist offenbar am effektivsten und die Number needed to treat (NNT) am niedrigsten, wenn das individuelle Risiko für Gefäßkomplikationen am höchsten ist (s. Tab. 1). Mit diesen und ähnlichen Informationen könnten und müßten die verfügbaren Ressourcen verteilt werden. Es ist zusätzlich zu bedenken, daß der Patentschutz für Lovastatin bereits abgelaufen ist und für Simvastatin in Europa Mitte 2003 ablaufen wird.

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