Fazit: Hydrochlorothiazid (HCT; meist in antihypertensiven Kombinationspräparaten enthalten) scheint bei Langzeitanwendung das Risiko für nicht melanozytären Hautkrebs (Plattenepithelkarzinom der Lippen, Spinaliome, Basaliome) signifikant zu erhöhen. Da es sicherere Alternativen gibt, sollte HCT bei Risikopatienten für Hautkrebs und bei jüngeren Patienten mit absehbar langer Therapiedauer nicht mehr in erster Linie angewendet werden. Hinweise für eine Assoziation von Lungenkrebs und der Langzeitanwendung von ACE-Hemmern bedürfen dagegen erst einer Bestätigung durch weitere Studien. bitte Artikel Abonnieren==>>

Alle Artikel zum Schlagwort: ACE-Hemmer,

Erhöhtes Krebsrisiko durch ACE-Hemmer und Thiazid-Diuretika? 2018, 52, 84
Neue Leitlinie europäischer Fachgesellschaften zur arteriellen Hypertonie 2018, 52, 76
Sind ACE-Hemmer bei Hypertonie inzwischen obsolet? 2018, 52, 51
Hypertoniebehandlung beim Herrenfriseur 2018, 52, 40DB01
Anstieg des Kreatinins nach Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer oder Sartan – Indikator für ein höheres Risiko für kardiorenale Erkrankungen? 2017, 51, 68
Haben RAAS-Hemmer bei hypertensiven Diabetikern Vorteile gegenüber anderen Antihypertensiva in der Prävention von Gefäßkomplikationen? 2016, 50, 19
Angioödem unter ACE-Hemmern und anderen Renin-Angiotensin-Inhibitoren 2012, 46, 95b
Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Oktober 2012. 2012, 46, 80DB02
Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie 2012, 46, 73
Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie 2012, 46, 52a
Wann und wie sollte ein hoch betagter Patient antihypertensiv behandelt werden? 2012, 46, 13

Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Zwei Behandlungsstrategien wurden offen, aber randomisiert miteinander verglichen: A: Verapamil plus, bei unzureichendem Erfolg, der ACE-Hemmer Trandolapril (Gopten^®, Udrik^®); B: Atenolol plus ggfls. Hydrochlorothiazid. Alle Patienten mit Diabetes, Herz- oder Niereninsuffizienz sollten auf jeden Fall als zweites Medikament Trandolapril erhalten. War der Blutdruck auf diese Weise nicht befriedigend einzustellen, konnten Medikamente der anderen Gruppe zusätzlich eingesetzt werden. Eingeschlossen wurden 22576 Patienten mit Hypertonie, die älter als 50 Jahre waren und an einer Koronaren Herzkrankheit litten. Zielblutdruck war 140/90 mmHg bzw 130/85 mmHg bei gleichzeitigem Diabetes oder Niereninsuffizienz. Primäre Endpunkte waren Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall; weitere Endpunkte waren kardiovaskulärer Tod, Angina pectoris, Häufigkeit von UAW, Krankenhausaufnahmen und Blutdruckwerte nach 24 Monaten.

Am Ende der Untersuchungsperiode nahmen in der Gruppe A (Verapamil) 81,5% der Patienten diese Substanz noch ein, 63% nahmen auch Trandolapril und 44% Hydrochlorothiazid. In der Gruppe B (Atenolol) nahmen 77,5% der Patienten noch ihr Ausgangsmedikament, 60,3% nahmen Hydrochlorothiazid und 52,4 Trandolapril. Eine Monotherapie bestand bei 50%, Zweifachkombinationen bei 34%, Dreifachkombinationen bei 12% und weitere Kombinationen bei 4%. In beiden Gruppen wurden die Zielblutdruck-Werte erreicht. Auch die primären Endpunkte wurden in beiden Gruppen gleich häufig erreicht. Schlaganfälle waren etwas häufiger in Gruppe B, Herzinsuffizienz häufiger in Gruppe A. Tendenziell gab es etwas häufiger Hyperglykämien in Gruppe B; die Kaliumwerte wurden nicht mitgeteilt.

Bei diesem komplexen Studiendesign mit individuell angepaßtem Therapieschema kann zur quantitativen Wertigkeit einzelner Medikamente nicht Stellung genommen werden.Verapamil und Beta-Blocker sind in gleicher Weise als Kombinationspartner zur antihypertensiven Therapie geeignet. Ein Editorial in der gleichen Ausgabe des JAMA (9) empfiehlt darüber hinaus, die kategorische Annäherung an das Problem ”Prävention” zu verlassen. Gemeint ist der Streit um das beste Medikament, das in erster Linie eingesetzt und um den wichtigsten Risikofaktor, der vor allem beachtet werden müsse. Der Effekt der einzelnen bisher angewandten therapeutischen Strategien sei noch gering. Selbst in Studien zu speziellen Therapien könne meist nur ein Drittel der erwarteten Ereignisse verhindert werden. Ein ganzheitlicher Ansatz sei erforderlich. In der INVEST-Studie wurde der Blutdruck in beiden Gruppen zwar korrekt gesenkt, aber nur etwas mehr als die Hälfte der Patienten (mit koronarer Herzkrankheit!) erhielt ASS und weniger als die Hälfte ein Statin. Von Ernährungsprogrammen und Raucherentwöhnung ist gar nicht die Rede. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Hypertonie erfolgreich zu behandeln. Das Problem besteht darin, diese Möglichkeiten in ein finanzierbares Gesamtkonzept der Gesundheitsvorsorge einzubauen.

Fazit: Die INVEST-Studie zeigt, daß Verapamil in gleicher Weise wie Atenolol zur Monotherapie, vor allem aber zur Kombinationstherapie der Hypertonie eingesetzt werden kann. Die Studie ist nicht geeignet, zum quantitativen therapeutischen Wert aller Kombinationspartner, auch der ACE-Hemmer und Diuretika, Stellung zu nehmen. Sie weist einmal mehr darauf hin, daß die Art des Medikaments nachrangig zu sein scheint. Das Problem Prävention muß mit einem (finanzierbaren) Netzwerk von Maßnahmen gelöst werden.

Literatur

1. HDFP = Hypertension Detection and Follow up Program: JAMA 1979, 242, 2562.
2. SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program): JAMA 1991, 265, 3255; s.a. AMB 1997, 31, 61 und 1998, 32, 33.
3. Furberg, C.D., et al.: Circulation 1995, 92, 1326.
4. Epstein, M.: Am. J. Cardiol 1997, 79, 9.
5. Hansson, L., et al. (CAPPP = CAPtopril Prevention Project): Lancet 1999, 353, 611; s.a. AMB 1999, 33, 28.
6. Yusuf, S., et al (HOPE = Heart Outcomes and Prevention Evaluation study): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14 und 2003, 37, 15b und 51.
7. Dahlöf, B., et al. (LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension): Lancet 2002, 359, 995; s.a. AMB 2001, 35, 73 und 2003, 37, 51.
8. Pepine, C.J., et al. (INVEST = INternational VErapamil SR Trandolapril study): JAMA 2003, 290, 2805.
9. Alderman, M.H.: JAMA 2003, 290, 2859.

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Verantwortlich für die Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie ist meistens ein verstärkter peripherer Abbau von Thrombozyten, der durch Medikamenten-abhängige Antikörper ausgelöst wird. Häufig kommt es zu einer reversiblen Bindung des Medikamentes an ein Glykoprotein (Gp) auf der Oberfläche von Thrombozyten (z.B. Gp Ib-IX oder Gp IIb-IIIa) und infolgedessen zu einer Konformationsänderung des Glykoproteins, das dann als Neoepitop die Bildung von Antikörpern auslöst. Alternativ kann das Arzneimittel nach Bindung an Thrombozyten auch selber als neues antigenes Epitop fungieren. Interessanterweise können Medikamenten-abhängige Antikörper nicht nur eine Spezifität für das verabreichte Medikament, sondern auch für dessen Metabolite haben.

Die unmittelbar nach erstmaliger Gabe neuer Antithrombotika, wie z.B. dem Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten Abciximab (ReoPro), auftretende Thrombozytopenie wird vermutlich durch bereits zuvor gebildete, „natürlich vorkommende“ Antikörper ausgelöst. Veränderungen der Konformation des Gp-IIb-IIIa-Komplexes infolge Plättchenaktivierung oder Gabe von Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten führen zur Exposition von Neoantigenen, an die diese Antikörper binden. Die Angaben zur Häufigkeit präexistierender, Abciximab-abhängiger Antikörper variieren zwischen 0,8% und 10% (1).

Die Tab. 1 ist einem Artikel im „Education Program Book“ der diesjährigen Tagung der American Society of Hematology (ASH) entnommen (3) und basiert auf Angaben der 1998 publizierten Analyse der Kasuistiken zur Medikamenten-induzierten Thrombozytopenie (2). Artikel zur Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT), der häufigsten medikamentös-induzierten Thrombozytopenie (vgl. AMB 1998, 32, 25; 1997, 31, 16; 1996, 30, 85), wurden für diese Auswertung nicht berücksichtigt. Weitere Angaben zu Thrombozytopenien auslösenden Medikamenten finden sich im Internet in einer Datei der Universität von Oklahoma, die jährlich aktualisiert wird (4).

Literatur

1. Rizvi, M.A., et al.: Curr. Opin. Hematol. 1999, 6, 349.
2. George, J.N., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 129, 886.
3. George, J.N., et al.: Hematology 1999. Schechtler, G.P., et al. (Hrsg.). American Society of Hematology, S. 371.
4. http://moon.ouhsc.edu/jgeorge

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Ergebnisse: Legt man das Behandlungsziel des Blutdrucks von < 140/90 mmHg zugrunde, dann erreichten dieses Ziel 39% der Patienten mit dem ersten Monotherapie-Versuch, während 73% der Patienten dieses Ziel mit dem besten der vier Medikamente erreichten. Wurde das Behandlungsziel Blutdruck < 135/85 mmHg angestrebt, dann wurde es beim ersten Therapieversuch bei 20% und beim besten Therapieversuch bei 50% erreicht. Insgesamt war die Blutdrucksenkung durch den ACE-lnhibitor (A) signifikant mit der Blutdrucksenkung durch den Beta-Blocker (B) korreliert. Auf der anderen Seite korrelierte die Blutdrucksenkung durch den Kalziumantagonisten (C) mit der Senkung durch das Diuretikum (D). Die Blutdrucksenkung durch A oder B korrelierte interessanterweise jedoch nicht mit den Blutdruckeffekten von C oder D. Insgesamt war die Blutdrucksenkung durch A oder B signifikant stärker als durch C oder D. Die bessere Blutdrucksenkung durch A oder B mag damit zusammenhängen, daß es sich überwiegend um jüngere Patienten handelte, bei denen die Renin-Aktivität etwas höher ist als bei älteren Hypertonikern. Es ergab sich auch eine signifikant positive Korrelation zwischen der Höhe der prätherapeutischen Plasma-Renin-Aktivität und der Wirksamkeit des ACE-Hemmers (A).

Beurteilung: Diese sorgfältig durchgeführte Studie mit ”Wash-out“-Phasen zwischen den vier Behandlungsperioden hat wichtige praktische Konsequenzen. Bevor man bei einem Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie nach unzureichender Wirkung einer Monotherapie zur Zweifachtherapie fortschreitet, sollte man für mindestens 4 Wochen eine andere Monotherapie versuchen. Wenn ein zuerst versuchtes Diuretikum (D) unzureichend wirksam ist, ist es vermutlich nicht sinnvoll, auf einen Kalziumantagonisten (C) überzugehen, sondern ein Medikament aus der anderen Gruppe (A oder B) zu wählen, das eher bei Patienten mit hoher als bei solchen mit niedriger Plasma-Renin-Aktivität wirksam ist. Man kann also empfehlen, bei jüngeren Patienten die Monotherapie mit einem Betarezeptoren-Blocker oder ACE-Hemmer zu beginnen, bei älteren Patienten mit einem Diuretikum oder einem Kalziumantagonisten. Bei unzureichender Wirkung sollte man von A oder B als nächstes D oder C ausprobieren und vice versa. Durch rotierendes Ausprobieren einer Monotherapie kann man wahrscheinlich vielen Patienten eine kombinierte antihypertensive Therapie ersparen. Die hier verwandten Dosen der Antihypertensiva entsprechen mittleren therapeutischen Dosen und sind nicht Maximaldosen. Im Einzelfall kann natürlich auch eine Dosis-Titration versucht werden, die in dieser recht komplizierten Therapiestudie nicht möglich war.

Fazit: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer arterieller Hypertonie lohnt es sich, mehrere Monotherapien hintereinander auszuprobieren, wenn mit dem ersten Antihypertensivum der Zielblutdruck nicht erreicht wird, bevor man zur Zweifach- oder Dreifachtherapie übergeht.

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Ergebnisse: Primäre Endpunkte (tödliche und nicht tödliche Herzinfarkte, Schlaganfälle und andere kardiovaskuläre Todesfälle) ereigneten sich in Gruppe A bei 353 Patienten und in Gruppe B bei 335 Patienten. Die kardiovaskuläre Letalität war in Gruppe A mit 76 Fällen etwas niedriger als in Gruppe B (95 Fälle), die Zahl der tödlichen und nicht tödlichen Herzinfarkte war gleich, während sich tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle häufiger in der Captopril-Gruppe (189 Fälle) als in der Gruppe B ereigneten (148 Fälle).

Somit unterschied sich die Komplikationsrate und Letalität nach 5jähriger Behandlung mit Captopril als Hauptmedikament nicht signifikant von der Gruppe mit konventioneller Beta-Blocker- und Diuretika-Therapie. Dieses Ergebnis ist bemerkenswert. Es zeigt, daß die theoretischen Vorteile einer Behandlung mit ACE-Hemmern sich in der Letalitätsstatistik nicht nachvollziehen lassen. Ob die Langzeit-Behandlungs-Ergebnisse mit einem länger wirkenden ACE-Hemmer wie Enalapril anders gewesen wären, bleibt offen. Ebenfalls im Lancet (1999, 353, 604) findet sich ein Kommentar zu der besprochenen Arbeit von J. Cutler vom NIH in Bethesda, USA, in dem besondere Aspekte der Studie, z.B. etwas unterschiedliche Ergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen bei Diabetikern sowie 2 mmHg höhere diastolische Blutdruckwerte in der Captopril-Gruppe bei der Randomisierung, diskutiert werden.

Fazit: Eine Langzeit-Behandlung mit einem ACE-Hemmer (Captopril) als Erstmedikament ist hinsichtlich der Senkung der Letalität und der Sekundär-Morbidität ähnlich wirksam wie eine Langzeit-Behandlung mit Beta-Blockern und/oder Diuretika. Eine Überlegenheit von Captopril wurde nicht gefunden.

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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Über die Ergebnisse einer weiteren randomisierten Studie zu diesem Thema berichteten jetzt J.S. Gottdiener et al. (3). In diese von der Veterans Administration durchgeführte Untersuchung wurden multizentrisch 1105 Patienten eingeschlossen, die nach einer achtwöchigen Vorstudienphase mit Plazebo-Behandlung einen diastolischen Blutdruckwert zwischen 95 und 109 mmHg hatten. Die Patienten wurden dann randomisiert und erhielten doppeltblind eine antihypertensive Behandlung mit Atenolol (z.B. Tenormin u.v.a.), Captopril (z.B. Lopirin, Tensobon u.v.a.), Clonidin (z.B. Catapresan u.v.a.), Diltiazem (z.B. Dilzem u.v.a.), Hydrochlorothiazid (z.B. Esidrix u.a.) oder Prazosin (z.B. Minipress u.a.). Ließ sich während der Titrationsphase von acht Wochen eine effektive Bludrucksenkung mit der zugewiesenen Monotherapie erreichen, schloß sich eine Erhaltungstherapie über ein Jahr an. Die linksventrikuläre Masse wurde nach acht Wochen und nach einem Jahr echokardiographisch bestimmt. Es wurden nur die Daten von Patienten mit guter und reproduzierbarer echokardiographischer Untersuchungsqualität ausgewertet. Dies war bei 587 der Patienten (53%) der Fall. Ein weiterer großer Teil der Patienten hatte keine genügende Blutdrucksenkung unter der zugewiesenen Monotherapie und wurde im folgenden außerhalb der Studie weiterbehandelt. Vollständig ausgewertet wurden daher nur die Daten von insgesamt 230 Patienten. Dies repräsentiert jedoch immer noch eine vergleichsweise große Studienpopulation zu dieser Fragestellung. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 58 Jahre, der mittlere Blutdruck bei Ausgang 152/99 mmHg und die errechnete linksventrikuläre Masse im Mittel 330 g. Die unter der Therapie erzielte Blutdrucksenkung war bei den ausgewerteten Patienten gleich. Nach einem Jahr Behandlung zeigte sich eine Regression der linksventrikulären Masse nur in der Captopril- und HydrochlorothiazidGruppe (-15 g bzw.-14 g) und geringer ausgeprägt auch in der Atenolol-Gruppe (- 4 g). In der weiteren Analyse wurden die Patienten nach dem Grad der linksventrikulären Hypertrophie bei Studienbeginn jeweils in drei Gruppen stratifiziert. In der Gruppe mit einer linksventrikulären Masse über 350 g zeigte sich die deutlichste Regression der Hypertrophie unter Hydrochlorothiazid (-66 g; p = 0,001), gefolgt von Captopril (-45 g; p = 0,01) und Atenolol (-37 g; p = 0,05). Für die anderen Medikamente ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

Die Autoren kommen zum Schluß, daß für die Regression der linksventrikulären Hypertrophie bei arterieller Hypertonie der Therapie mit Diuretika und den ACE-Hemmern eine vorrangige Bedeutung zukommt. In einem begleitenden Editorial im selben Heft von Circulation unterstreicht R.B. Devereux diesen Punkt, kritisiert aber auch die durch die hohe Zahl von „Drop-outs“ bedingte geringe Fallzahl (4). Weitere vergleichende Untersuchungen zu diesem Thema sind derzeit unterwegs. Einige versuchen dabei auch, die wesentliche Frage zu beantworten, ob die Regression der linksventrikulären Hypertrophie auch unabhängig von der erzielten Blutdrucksenkung die Prognose hypertensiver Patienten beeinflußt.

Fazit: Thiazid-Diuretika und ACE-Hemmer scheinen einen besonders günstigen Einfluß auf die Linksherzhypertrophie zu haben, die bei Patienten mit Hypertonie einen besonderen Grad der Gefährdung anzeigt.

Literatur

1. Joint National Committee: Arch. Intern. Med. 1993, 153, 154.
2. Liebson, P.R., et al.: Circulation 1995, 91, 698.
3. Gottdiener, J.S., et al.: Circulation 1997, 95, 2007.
4. Devereux, R.B.: Circulation 1997, 95,1983.

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Insgesamt 137 Patienten konnten nicht über die Gesamtdauer der Studie (48 Wochen) beobachtet werden, davon 60 wegen Nebenwirkungen und 51 wegen mangelnder Compliance. Wegen Nebenwirkungen mußte die Behandlung mit Nitrendipin (Bayotensin, Nitrendepat) signifikant häufiger als in anderen Gruppen abgebrochen werden. Nach der Titrationsphase von acht Wochen war das Behandlungsziel (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg) bei 63,7% der mit Atenolol (Tenormin u.v.a.), bei 50% der mit Enapril (Pres, Xanef) bei 44,7% der mit Hydrochlorothiazid (Disanulil, diu-melusin, Esidrix, HCT-lSlS) und bei 44,5% der mit Nitrendipin behandelten Patienten erreicht. Offenbar wurde dieses Behandlungsziel in allen Gruppen überwiegend mit den Dosisstufen eins und zwei erreicht. Nur solche Patienten, die nach der Titrationsphase das Behandlungsziel erreicht hatten, wurden weiter mit der Monotherapie behandelt. Nach 48 Wochen war der diastolische Blutdruck noch kleiner als 90 mmHg bei 48% der Patienten in der Atenolol-Gruppe, bei 42,7% unter Enalapril, bei 35,4% unter Hydrochlorothiazid und bei 32,9% unter Nitrendipin. Bei den anderen Patienten, deren Ergebnisse nicht mitgeteilt werden, wurden vermutlich Zweifach- oder Dreifach-Therapien durchgeführt. Publizierte Studien, die einen günstigen Einfluß einer antihypertensiven Therapie auf die Letalität belegen, gibt es bisher nur für die Behandlung mit Betablockern (überwiegend Propranolol) und mit Diuretika. Für die neueren Antihypertensiva (ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten) liegen solche Studien nicht vor. Die hier referierte Studie zeigt überdies, daß der Betablocker Atenolol als Monotherapeutikum signifikant häufiger den Blutdruck normalisiert als Hydrochlorothiazid und Nitrendipin, während Enalapril nicht signifikant geringer wirksam ist. Nebenwirkungen waren bei Nitrendipin-Behandlung signifikant häufiger als bei Verwendung anderer Medikamente. Weitere interessante Beobachtungen waren der relativ bessere blutdrucksenkende Effekt von Hydrochlorothiazid und Nitrendipin bei älteren Patienten und von Enalapril bei Frauen, obwohl in beiden Gruppen Atenolol noch besser wirksam war als Enalapril. Fazit: Betarezeptoren-Blocker und Thiazid-Diuretika sind weiterhin die Medikamente der ersten Wahl in der Behandlung der essentiellen Hypertonie.

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