Aliskiren: Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern!

Vor etwa fünf Jahren wurde der direkte Reninhemmer Aliskiren (Rasilez^®) zuerst in den USA und kurz darauf auch in Europa zur Behandlung der arteriellen Hypertonie in Mono- oder Kombinationstherapie zugelassen. Wir haben ausführlich darüber berichtet (1). Die Zulassung stützte sich damals auf Daten von > 7.800 Patienten in 44 klinischen Studien, die zeigten, dass Aliskiren als Monotherapie ähnlich stark den Blutdruck senkt wie andere Antihypertensiva. In Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (AT-II-RB) war die Blutdrucksenkung etwas stärker als unter der jeweiligen Monotherapie (2).

Wir haben 2007 vor möglichen Risiken von Aliskiren (z.B. Hyperkaliäme) und unkritischem breiten Einsatz des neuen Wirkstoffs außerhalb von Studien gewarnt, weil noch keine Erkenntnisse zu Langzeitverträglichkeit und klinisch relevanten Endpunkten vorlagen (1). Die Warnung hat sich als berechtigt herausgestellt.

Bereits 2008 zeigte sich in der AVOID-Studie, dass unter der Kombination Aliskiren plus Losartan im Vergleich zu Losartan in Monotherapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zwar die Albuminurie gering abnimmt, Hyperkaliämien aber häufiger auftreten und die GFR unbeeinflusst bleibt (3). Auch in dieser Studie wurden noch keine klinisch relevanten Endpunkte untersucht, weshalb wir erneut auf das Hyperkaliämierisiko hingewiesen haben (4).

Im August 2011 wurde die ASPIRE-Studie veröffentlicht. In ihr erhielten 820 Patienten nach Myokardinfarkt entweder Aliskiren plus Standardtherapie (ACE-Hemmer oder AT-II-RB, Betablocker) oder Standardtherapie plus Plazebo (5). Ziel war es, durch eine intensivere „neurohumorale Blockade” ein geringeres myokardiales Remodeling zu erzielen. Nach 26-36 Wochen Behandlung fanden sich keine Unterschiede hinsichtlich der linksventrikulären endsystolischen oder enddiastolischen Volumina oder der Ejektionsfraktion. Auch beim zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen dekompensierter Herzinsuffizienz und Abnahme der Ejektionsfraktion um > 6 Prozentpunkte fand sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Dagegen kam es in der Aliskiren-Gruppe deutlich häufiger zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), z.B. Hyperkaliämie, Hypotonie und Anstieg des Kreatinins. Auch die Gesamtletalität war in der Aliskiren-Gruppe numerisch höher, wenn auch nicht signifikant. Die Autoren kommen daher zu dem Schluss, dass die Kombination einer Standardtherapie plus Aliskiren für Patienten nach Myokardinfarkt klinisch keine Vorteile hat.

In der Serie der bisher wenig erfolgreichen Aliskiren-Studien wurde gerade die ALTITUDE-Studie (ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using CarDio-Renal Endpoints) nach der geplanten Zwischenanalyse auf Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committee gestoppt. In der Aliskiren-Gruppe gab es bis dahin deutlich mehr UAW, ohne dass sich ein Vorteil hinsichtlich der gewählten Endpunkte abzeichnete (6).

In der ALTITUDE-Studie erhieltenen laut Studienregistrierung (7) seit 2007 insgesamt 8.600 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 entweder Aliskiren plus Standardtherapie (ACE-Hemmer oder AT-II-RB) oder Standardtherapie plus Plazebo. Als primäre Endpunkte werden die kardiovaskuläre Letalität, Reanimation, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, Dialysepflichtigkeit oder eine Verdoppelung des Kreatininwerts angeführt.

In der Pressemitteilung des Studiensponsors Novartis werden keine Angaben zur Zahl der erreichten primären oder sekundären Endpunkte oder zur Zahl der UAW gemacht. Es wird lediglich unbestimmt von einer höheren Anzahl an kardiovaskulären und renalen „Problemen”, Schlaganfällen, Nierenkomplikationen, Hyperkaliämie und Hypotension gesprochen.

Bemerkenswert ist, dass die Studie laut Studienregistrierung im Januar 2012 planmäßig beendet werden sollte, und dass die Mitteilung über den Abbruch genau einen Monat vor dem offiziellen Ende erfolgte. Auf der Homepage von ClinicalTrials.gov wird die Studie aktuell noch als „ongoing” geführt (7). Es bleibt abzuwarten, ob und wann die Ergebnisse dieser abgebrochenen Studie publiziert werden. Oder ist der Abbruch kurz vor dem Ende ein Versuch, um die Publikation der genauen Ergebnisse herum zu kommen? Die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) hat bekanntgegeben, dass Aliskiren-haltige Arzneimittel derzeit einem Review unterzogen werden (8), um eine neue Nutzenbewertung anhand der aktuellen Studiendaten zu erstellen. Bis auf weiteres wird von der Kombination von Aliskiren mit anderen Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) abgeraten. Der Hersteller Novartis war schlecht beraten, auf die physiologisch nicht sehr sinnvolle Karte der Kombination von Aliskiren mit weiteren Hemmern des RAAS zu setzen.

Fazit: Wir sehen nach wie vor keine Indikation für Aliskiren als Antihypertensivum. In Monotherapie ist dieser Wirkstoff ACE-Hemmern (alternativ Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern) weder in der Wirksamkeit noch hinsichtlich unerwünschter Arzneimittelwirkungen überlegen. Vor einer Kombination mit anderen Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems muss in Anbetracht der derzeitigen Studienergebnisse gewarnt werden.

Literatur

1. AMB 2007, 41, 84b.
2. Oparil, S., et al.: Lancet2007, 370, 221. Erratum: Lancet 2007, 370, 1542.
3. Parving, H.-H., et al. (AVOID = Aliskirenin the eValuation of prOteinuria In Diabetes): N.Engl. J. Med. 2008, 358, 2433.
4. AMB 2008, 42, 53a.
5. Solomon, S.D., et al. (ASPIRE = AliskirenStudy in Post-MI patients to Reduce rEmodeling):Eur. Heart J. 2011, 32, 1227.
6. Novartis Media Releases:Novartis announces termination of ALTITUDE study with Rasilez^®/Tekturna^®: (Zuletzt aufgerufen 2.2.2012).
7. http://www.clinicaltrials.gov/… (Zuletzt aufgerufen 2.2.2012).
8. European Medicines Agency: (Zuletzt aufgerufen 2.2.2012).

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ALTITUDE-Studie, Aliskiren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, ASPIRE-Studie, AT-II-Blocker, AVOID-Studie, Diabetes mellitus Typ 2, Herzinfarkt, Hyperkaliämie, Hypertonie, Myokardinfarkt, Sartane,

Alle Artikel zum Schlagwort: Aliskiren

Angioödem unter ACE-Hemmern und anderen Renin-Angiotensin-Inhibitoren 2012, 46, 95b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 47a

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochener Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2011, Datenbasis des Jahres 2010: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Februar 2012. 2012, 46, 16DB02

Aliskiren: Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern! 2012, 46, 12

Behandlung der Hypertonie in Schwangerschaft und Stillzeit 2011, 45, 06

Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Renoprotektion bei Diabetes mellitus Typ 2 durch Losartan plus Aliskiren? Die AVOID-Studie 2008, 42, 53a

Aliskiren, ein oraler Hemmer der Reninaktivität zur Hypertonietherapie 2007, 41, 84b

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Co-trimoxazol induziert oder verstärkt Hyperkaliämien bei älteren Patienten, die mit Spironolacton behandelt werden

Spironolacton ist ein nicht-selektiver Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist, der auch zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und bei Herzinsuffizienz eingesetzt wird (1-3). Die Verschreibungen von Spironolacton nahmen deutlich zu, nachdem gezeigt wurde, dass durch diese zusätzliche Behandlung Morbidität und Letalität bei schwerer linksventrikulärer Herzinsuffizienz gesenkt wird (3). Spironolacton wird in der Regel gut vertragen, doch ist Hyperkaliämie in der Praxis bekanntermaßen ein Problem (3, 4).

Co-trimoxazol ist ein häufig eingesetztes Antibiotikum zur Behandlung unkomplizierter Infektionen (z.B. Harnwegsinfektionen) und manchmal unverzichtbar bei lebensbedrohlichen Infektionen. Strukturell und pharmakologisch hat der Trimethoprim-Anteil von Co-trimoxazol Ähnlichkeit mit „kalium-sparenden” Diuretika (z.B. Amilorid = Moduretik^®; 5). Die Inhibition der renalen Natriumwiederaufnahme in den distalen Tubuli und Sammelrohren führt dosisabhängig zu einer verminderten Kaliumausscheidung, die bei einigen Patienten zu einer klinisch relevanten Hyperkaliämie führen kann (6). Bisher gab es keine systematische Untersuchung zur Interaktion dieser beiden häufig verschriebenen Arzneimittel Spironolacton und Trimethoprim hinsichtlich einer klinisch relevanten Hyperkaliämie.

Dieser Frage wurde nun in einer kanadischen Bevölkerungs-basierten Fall-Kontroll-Studie nachgegangen (7). Dabei wurden über 66 Jahre alte Patienten (65% Frauen) erfasst, die eine Dauerbehandlung mit Spironolacton erhielten, innerhalb der vorangegangenen 14 Tage mit einem Antibiotikum (Co-trimoxazol, Amoxicillin, Norfloxacin oder Nitrofurantoin, Antibiotika, die überwiegend bei Harnwegsinfektionen verordnet werden) behandelt worden waren und zwischen April 1992 und März 2010 wegen einer Hyperkaliämie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Jedem Fall wurden bis zu vier Kontrollen zugeordnet, die hinsichtlich Alter, Geschlecht (70% Frauen), den chronischen Grunderkrankungen (z.B. Diabetes, Nierenerkrankung) passten und ebenfalls eines der oben erwähnten Antibiotika und Spironolacton erhielten. Das Ziel der Studie war, die Odds Ratio zwischen Hyperkaliämie und dem verschriebenen Antibiotikum zu berechnen.

Während der 18-jährigen Studie wurden 6.903 stationäre Aufnahmen wegen Hyperkaliämie erfasst, wovon 306 im Zusammenhang mit der Einnahme eines Antibiotikums auftraten. Erwartungsgemäß waren Erkrankungen und Komedikationen, die das Risiko für Hyperkaliämien erhöhen, bei den „Fällen” häufiger zu finden als bei den zugeordneten „Kontrollen”. Bei Patienten, die mit Spironolacton behandelt wurden, zeigte die Analyse bei der Komedikation mit Co-trimoxazol ein deutlich erhöhtes Risiko für eine stationäre Aufnahme wegen Hyperkaliämie. Die nach Berücksichtigung von Kofaktoren angepasste Odds Ratio betrug für Co-trimoxazol 12,4 (95%-Konfidenzintervall = CI: 7,1-21,6) für Nitrofurantion 2,4 (CI: 1,3-4,6), für Norfloxacin 1,6 (CI: 0,8-3,4) und für Amoxicillin 1,0 (Referenz). Somit war das Risiko, wegen einer Hyperkaliämie stationär aufgenommen zu werden, bei Patienten, die Spironolacton in Kombination mit Co-trimoxazol einnahmen, 12mal höher als bei Patienten, die Spironolacton zusammen mit Amoxicillin erhielten. Die Ergebnisse zeigten darüber hinaus, dass ca. 60% der stationären Aufnahmen wegen Hyperkaliämie verhindert werden können, wenn Patienten unter Spironolacton-Dauertherapie, die wegen einer Infektion antibiotisch behandelt werden müssen, anstelle von Co-trimoxazol ein anderes Antibiotikum (z.B. Amoxicillin) erhalten.

Fazit: Ältere Patienten mit einer Spironolacton-Dauertherapie sollten bei einer Infektion wegen der Gefahr einer Hyperkaliämie nicht Co-trimoxazol erhalten.

Literatur

1. Roch,R., und Williams, G.H.: Drugs2002, 62, 723. 
2. Schrier, R.W., et al.: Can. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 1132. 
3. Pitt, B., et al.(RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study): N. Engl.J. Med. 1999, 341, 709.  Vgl. AMB 1995, 33,83  ; 2003, 37, 79b  ; 2005, 39,06a  ; 2009, 43, 38. 
4. Juurlink, D.N., etal.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 543. 
5. Velázquez, H., et al.:Ann. Intern. Med. 1993, 119,296. 
6. Perazella, M.A.: DrugSaf. 2000, 22, 227. 
7. Antoniou, T., et al.: BMJ2011, 343, d5228. 

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Co-trimoxazol, Hyperkaliämie, Spironolacton, Trimethoprim/Sulfamethoxazol,

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*Co-trimoxazol, verstärkt Hyperkaliämien bei Patienten, die Spironolacton einnehmen *Hyperkaliämie, durch Co-trimoxazol verstärkt bei Patienten, die Spironolacton einnehmen *Spironolacton, Hyperkaliämie durch Co-trimoxazol verstärkt *Trimethoprim/Sulfamethoxazol, verstärkt Hyperkaliämien bei Patienten, die Spironolacton einnehmen

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Die Verschreibung von Spiro zusammen mit ACE-Hemmern bei Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz war im Jahr 1994 3,4%, im Jahr 2001 (etwa zwei Jahre nach Veröffentlichung von RALES) 14,9% (p < 0,0001). Die Aufnahmen wegen Hyperkaliämie stiegen im gleichen Zeitraum von 2,4 pro 1000 auf 11 pro 1000 (p < 0,001), und die durch Hyperkaliämie bedingte Letalität stieg von 0,3 auf 2 von 1000 (p < 0,001). Es wird geschätzt, daß 2001 im Einzugsbereich der Studie 560 mehr Patienten mit Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer-Therapie zur Aufnahme kamen und daß pro Jahr 73 mehr an einer Hyperkaliämie starben als in der Zeit vor RALES. Andererseits nahmen die Krankenhauseinweisungen wegen sich verschlimmernder Herzinsuffizienz nach RALES nicht ab.

Autoren und Kommentatoren (3, 4) erteilen den Lesern noch einmal eine Lektion über den funktionellen Zusammenhang zwischen Glomerulusfiltrat, Renin-Aldosteron-System, Kalium- und Natrium-Haushalt bei Patienten mit Herzinsuffizienz und dem Effekt von ACE-Hemmern und Spiro. In die RALES-Studie waren sorgfältig selektierte Patienten mit Schweregrad NYHA III-IV eingeschlossen worden, die relativ niedrige ACE-Hemmer-Dosen und nur in 10% Betablocker einnahmen. Kaliumsparende Diuretika waren nicht erlaubt, das Serum-Kreatinin durfte anfangs nicht höher als 2,5 mg/dl und das Kalium nicht höher als 5 mmol/l sein. In den meisten Fällen von gefährlicher Hyperkaliämie in den Studien aus Deutschland (2) und Kanada (3) war gegen eine oder mehrere dieser Richtlinien verstoßen worden.

Fazit: Die Kombinationstherapie von ACE-Hemmern (und analog Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern) mit Spironolacton bei schwerer Herzinsuffizienz ist risikoreich. Serum-Kalium und -Kreatinin müssen engmaschig kontrolliert werden. Patienten mit Kreatinin > 2 mg/dl (> 177 µmol/l) sollten nicht in dieser Weise behandelt werden. Die Spironolacton-Dosis sollte 25 mg/d, maximal 50 mg/d betragen. Eine Ko-Medikation mit weiteren Medikamenten, die das Serum-Kalium erhöhen können (z.B. NSAID, Co-trimoxazol, Amilorid, Triamteren) muß unterbleiben. Auch Betarezeptoren-Blocker können das Serum-Kalium via Renin-Suppression und Auswärtsshift von intrazellulärem Kalium erhöhen. Vorsicht auch bei älteren Diabetikern, die nicht selten einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus (Schambelan-Syndrom; 5) haben, niereninsuffizient sind und zur Hyperkaliämie neigen!

Literatur

1. Pitt, B., et al. (RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 709; s.a. AMB 1999, 33, 83.
2. Wrenger, E., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 147; s.a. AMB 2003, 37, 79b.
3. Juurlink, D.N., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 543.
4. McMurray, J.J.V., und O’Meara, E.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 526.
5. Schambelan, M., et al.: N. Engl. J. Med. 1972, 287, 573.

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Die Patienten (davon 17 Männer) waren im Mittel 76 Jahre alt. 35 der 44 Patienten waren Diabetiker. Die mittlere Spironolacton-Dosis betrug 88 mg/d (Bereich: 25-200 mg/d). Das mittlere Serum-Kalium war 7,7 mmol/l (Bereich: 6,04-9,65 mmol/l). Das mittlere Serum-Kreatinin war 294 µmol/l (Bereich: 88-940 µmol/l). Ein Teil der Patienten war infolge kombinierter Furosemid- und Spironolacton-Behandlung dehydriert. Bei 37 Patienten wurde sofort mit der Dialysebehandlung begonnen, während bei 7 Patienten das Serum-Kalium konservativ (Natrium-Bikarbonat, Furosemid, Insulin und Glukose i.v.) behandelt wurden. Zwei Patienten starben, sechs mußten dauerhaft dialysiert werden. Bei den anderen Patienten war die Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft und Gault) nach Volumenrepletion und Absetzen von Spironolacton von im Mittel 0,38 ml/sec. bei Aufnahme auf 0,65 ml/sec. bei Entlassung angestiegen.

Die Autoren warnen zu Recht davor, die beiden Medikamentengruppen mit Hyperkaliämie-Potential bei herzinsuffizienten Patienten mit besonderen Risiken zu kombinieren. Ausschlußkriterium für die EPHESUS-Studie war ein Serum-Kreatinin von > 2,5 mg/dl. Aber auch Patienten mit einem Kreatininwert zwischen 1,5 und 2,5 mg/dl haben schon ein deutlich erniedrigtes Glomerulusfiltrat. Diabetiker mit oder ohne Niereninsuffizienz haben oft ein erniedrigtes aktives Plasma-Renin und -Aldosteron (hyporeninämischer Hypoaldosteronismus). Sie sind besonders anfällig für Hyperkaliämien bei Einnahme kaliumsparender Diuretika, ACE-Hemmern, ATII-RB, nichtsteroidaler Antiphlogistika etc., besonders, wenn diese Medikamente in Unkenntnis dieser Effekte miteinander kombiniert werden. Bei den meisten Patienten war die Spironolacton-Dosis auch viel höher als in der RALES-Studie empfohlen. Es wäre interessant zu wissen, bei wie vielen Patienten dieser Studie bereits zu Behandlungsbeginn das Serum-Kreatinin > 2,5 mg/dl (> 220 µmol/l) war, so daß sie gar nicht mit Spironolacton hätten behandelt werden dürfen. Entscheidend ist aber, daß bei den meisten dieser Patienten nicht sorgfältig genug klinische und Labor- Verlaufskontrollen durchgeführt wurden. Wir möchten die in unserem Fazit (AMB 2003, 37, 35) ausgesprochenen Warnungen vor dieser Kombinationationstherapie noch einmal wiederholen.

Fazit: Wie zu erwarten, besteht bei Kombination von Spironolacton mit ACE-Hemmern oder ATII-RB bei Patienten mit Herzinsuffizienz ein erhebliches Hyperkaliämie-Risiko, besonders, wenn bei niereninsuffizienten Patienten und Diabetikern unter mangelnder Beachtung der Ausschlußkriterien der oben erwähnten Studien diese Therapie angewandt wird. Engmaschige klinische und Labor-Kontrollen sind erforderlich. Ungeübte Ärzte sollten auf diese Therapie verzichten oder solche Patienten an mit den Problemen dieser Therapie vertraute Nephrologen oder Kardiologen überweisen. Allerdings schützt auch eine Teilgebietsbezeichnung nicht immer vor Torheit.

Literatur

1. Pitt, B., et al. (RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 709; s.a. AMB 1999, 33, 83.
2. Pitt, B., et al. (EPHESUS = Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study): N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1309; s.a. AMB 2003, 37, 35.
3. Wrenger, E., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 147.

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