Für die Herstellung der Tumorvakzine wurde individuelles Tumorgewebe aus der Niere an den Hersteller der Vakzine, LipoNova GmbH (Hannover), geschickt. Dort wurden die aus dem Tumor isolierten vitalen Zellen mit Interferon gamma (Ziel: Erhöhung der Antigenität) und Tocopherolacetat (= Vitamin E; Ziel: Antioxidans) inkubiert und nach Inkubation in Portionen à 5 x 10⁶ Tumorzellen eingefroren. Die Devitalisierung der Tumorzellen und die Herstellung des Tumorlysates erfolgte mittels mehrerer Einfrier- (bei -82° C) und Auftauvorgänge. Primärer Endpunkt der Studie war das progreßfreie Überleben (ermittelt anhand lokaler Rezidive oder Metastasierung), sekundäre Endpunkte waren der Einfluß der Tumorvakzine auf die „Lebensqualität” sowie die Korrelation zwischen Herstellung der Vakzine (z.B. Gesamtzahl und Prozentsatz an Tumorzellen) bzw. Zahl der Vakzinierungen und Therapieergebnis. Von insgesamt 558 rekrutierten Patienten wurden 553 präoperativ randomisiert, von denen jedoch 174 Patienten postoperativ nicht für eine Vakzinierung in Betracht kamen, da sie die Einschlußkriterien nicht erfüllten bzw. eine autologe Tumorvakzine nicht hergestellt werden konnte. Die „Intention-to-treat”-Gruppe umfaßte 379 Patienten, von denen weitere 36 Patienten wegen Protokollverletzung ausgeschlossen wurden, so daß letztlich nur 177 Patienten in der Vakzinierungs- und 202 Patienten in der Kontroll-Gruppe behandelt wurden. Auf die Konsequenzen, die aus diesem vom Hersteller LipoNova mitentwickelten Design der Studie resultieren, wird in einem begleitenden Editorial ausführlich eingegangen (5). Die hohe Zahl der Patienten, die nach Randomisierung ausgeschlossen wurden (174/553 = 32%), und das Ungleichgewicht der Ausschlüsse zwischen den beiden Therapiearmen (99 in der Vakzinierungs- und 75 in der Kontroll-Gruppe) kann zu einer Verzerrung (z.B. hinsichtlich der Verteilung prognostisch relevanter Parameter) führen, die bei der Interpretation der Studienergebnisse berücksichtigt werden sollte. Für Patienten mit T3-Tumoren (30% der auswertbaren Patienten) war das progreßfreie Überleben nach 5 Jahren in der Vakzinierungsgruppe (67,5%) signifikant besser als in der Kontrollgruppe (49,7%; p = 0,039). Demgegenüber fanden sich bei Patienten mit T2-Tumoren (70% der auswertbaren Patienten) keine signifikanten Unterschiede im progreßfreien Überleben (81,3% vs. 74,6%; p = 0,216). Ein Vergleich der Verteilung relevanter prognostischer Faktoren innerhalb der Patientengruppen mit T3- bzw. T2-Tumoren wurde nicht durchgeführt. Insgesamt 11 Patienten hatten einen Befall der regionären Lymphknoten. Vier von sechs dieser Patienten in der Vakzinierungs- und zwei von fünf in der Kontrollgruppe zeigten einen Tumorprogreß. Angaben zur medianen Beobachtungsdauer und zum Gesamtüberleben der 379 Patienten, dem wesentlichen Kriterium für die Beurteilung adjuvanter Therapiestrategien, fehlen vollständig. Gesamtzahl der Zellen, Prozentsatz der Tumorzellen und Zahl der Vakzinierungen hatten keinen Einfluß auf die Therapieergebnisse. Vakzine-assoziierte Nebenwirkungen traten bei 12 Patienten auf, wobei die Art der Nebenwirkungen nicht beschrieben wurde. Untersuchungen zur „Lebensqualität” vor und 6-48 Monate nach Nephrektomie ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen Vakzinierungs- und Kontroll-Gruppe. Detaillierte Auswertungen zur „Lebensqualität” werden gesondert publiziert.

Den Autoren dieser multizentrischen Studie ist zu gratulieren, daß sie mit Unterstützung von LipoNova eine große Zahl von Patienten aus insgesamt 55 urologischen Kliniken in Deutschland für diese Studie rekrutieren konnten. Leider führen jedoch die Ergebnisse zu einem nur geringen Erkenntnisgewinn, da das Design der Studie zum Ausschluß vieler Patienten führte, Ergebnisse für alle randomisierten Patienten nicht mitgeteilt wurden und wissenschaftliche Begleituntersuchungen (z.B. In-vivo-Untersuchungen zur Immunkompetenz der mit der Tumorvakzine behandelten Patienten bzw. Hinweise auf eine immunstimulatorische Wirkung der Vakzine) nicht durchgeführt wurden. Überraschend ist, daß nicht die größere Gruppe der Patienten mit kleinem Tumor (T2), sondern diejenigen mit größerem Tumor (T3) von der Vakzinierung hinsichtlich des progreßfreien Überlebens profitierten. Die von den Autoren postulierte Wirkung der Inkubation der Tumorzellen in vitro mit Interferon ist angesichts der Herstellung und Injektion eines Tumorlysates sehr unwahrscheinlich und von den Autoren durch entsprechende Untersuchungen wissenschaftlich nicht belegt.

Der Erstautor der Studie hat alle beteiligten Prüfärzte in einem Schreiben über die Publikation im Lancet informiert und auf fünf Seiten „häufig gestellte Fragen” zu dieser Studie (z.B. Wer kann mit Tumorvakzine behandelt werden? Herstellung der Tumorvakzine durch LipoNova, Kosten etc.) für die Prüfärzte beantwortet. Leider fehlt bei diesen Antworten u.a. der Hinweis auf den fehlenden Vorteil im progreßfreien Überleben bei Patienten mit T2-Tumoren, und es wird eine mögliche Wirksamkeit der Tumorvakzine sogar im metastasierten Stadium suggeriert. Eine derartig tendenziöse Informationspolitik durch eine Universitätsklinik bzw. einen Kliniker, dessen mögliche Interessenkonflikte in der Lancet-Arbeit angegeben sind, ist sicher ungewöhnlich. In einer Hochglanzbroschüre der Firma LipoNova („The Cancer Vaccine Company”) werden die Vorteile der „personalisierten Tumorvakzine” in einem Atem mit Fortschritten bei der Biotechnologie und Gentechnik genannt, die für die Herstellung der o.g. autologen Tumorvakzine jedoch keine Rolle spielen. Angebliche Vorteile der Tumorvakzinierung für Patienten mit soliden Tumoren generell sowie Nierenzellkarzinom im speziellen werden unkritisch dargestellt und Patienten auf die Möglichkeit einer Tumorgewebe-Einlagerung bei LipoNova hingewiesen, um „allen Patienten mit Krebserkrankungen die Chance auf eine spätere zellbasierte Therapie zu erhalten”. Für diese Formulierungen fehlen derzeit seriöse wissenschaftliche Belege sowie ein klares, rational begründetes biologisches Konzept; es stehen eindeutig kommerzielle Interessen (Kosten für 6 Injektionen der Tumorvakzine ca. 18000 €) im Vordergrund. Der Tumorvakzine wurde im Jahre 2002 die Bezeichnung „orphan drug” zuerkannt (EU/3/02/116), und LipoNova rechnet mit einer europaweiten Zulassung des „Medikaments” Anfang 2005.

Fazit: In einer randomisierten, nicht-verblindeten Studie zum Stellenwert einer adjuvanten Immuntherapie mit einer autologen Tumorvakzine beim Nierenzellkarzinom zeigten Patienten mit T3-Tumoren eine signifikante Verlängerung des progreßfreien Überlebens. Der Einfluß der Immuntherapie auf das Gesamtüberleben wurde nicht mitgeteilt. Das Design der Studie führte dazu, daß 32% der Patienten nach Randomisierung ausgeschlossen wurden. Für diese Patienten liegen leider keine Ergebnisse zum weiteren klinischen Verlauf vor. Wissenschaftliche Begleituntersuchungen, z.B. zu der immunologischen Wirksamkeit dieser Form der adjuvanten Immuntherapie, wurden nicht durchgeführt. Der Stellenwert dieser adjuvanten Immuntherapie mit autologer Tumorvakzine kann deshalb nicht als gesichert angesehen werden. Wahr ist, daß diese Ergebnisse dazu führen sollten, kontrollierte Studien mit gut messbaren immunologischen Parametern zu fördern. Eine Gabe der autologen Tumorvakzine außerhalb derartiger Studien ist derzeit nicht gerechtfertigt. Auf die Entscheidung der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) hinsichtlich des Zulassungsantrags von LipoNova sind wir gespannt.

Literatur

1. Robert Koch-Institut: Krebs in Deutschland, 2002. www.rki.de/KREBS.
2. AMB 1998, 32, 45b.
3. Doehn, C., et al.: Folia Biologica 2003, 49, 69.
4. Jocham, D., et al.: Lancet 2004, 363, 594.
5. Fishman, M., und Antonia, S.: Lancet 2004, 363, 583.

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In der französischen Studie wurden Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit histologisch gesichertem und klinisch progredientem metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Randomisierung mit rekombinantem IL-2 (Proleukin; Gruppe 1), rekombinantem lFNa-2a (Referon; Gruppe 2) oder einer Kombination aus IL-2 und lFNa-2a behandelt (4). Auf eine Kontrollgruppe wurde aus ethischen Gesichtspunkten verzichtet! IL-2 wurde in Gruppe 1 als 5tägige kontinuierliche i.v. Infusion (18 x 10₆ IU/m₂) in zwei Induktions- und vier Erhaltungszyklen verabreicht. Die Patienten in Gruppe 2 erhielten s.c. lFNa-2a (18 x 10₆ IU/d) 3mal wöchentlich 10 Wochen lang als Induktions- und zusätzliche 13 Wochen lang als Erhaltungstherapie. In Gruppe 3 wurde IL-2 wie in Gruppe 1 gegeben und IFNa-2a in reduzierter Dosis (6 x 10₆ IU/d) während der zwei Induktions- und vier Erhaltungszyklen parallel mit IL-2 verabreicht. Bei Progreß der Erkrankung nach 10 Wochen erhielten Patienten in Gruppe 1 bzw. 2 das andere Zytokin („Cross-over“). Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Als ungünstige prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Therapie wurden = 2 Organe mit Metastasen und die Behandlungsgruppe 1 oder 2 und für einen raschen Progreß der Erkrankung neben diesen beiden Faktoren zusätzlich ein kurzes Intervall (= 1 Jahr) zwischen Diagnose des Primärtumors und Auftreten von Metastasen sowie der Nachweis von Leber- und mediastinalen Lymphknotenmetastasen identifiziert. Erwartungsgemäß traten toxische Effekte der Behandlung (u.a. Fieber; Hypotension) häufiger in den mit IL-2 behandelten Patientengruppen auf und erforderten eine Vielzahl von supportiven Maßnahmen. Während und kurz nach der Zytokintherapie starben 13 Patienten in Gruppe 1, einer in Gruppe 2 und 8 in Gruppe 3, wobei als Ursache nicht das Nierenzellkarzinom in Betracht kam.

Fazit: Die Ansprechraten auf eine Monotherapie mit IFN?-1b, IFNa-2a und IL-2 sind bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom niedrig (< 10%); sie unterschieden sich für IFN?-1 b nicht signifikant von Plazebo. Die kombinierte Gabe von IL-2 und lFNa-2a ist hinsichtlich Ansprechrate und ereignisfreiem Überleben - nicht jedoch hinsichtlich Gesamtüberleben - der Monotherapie mit diesen Zytokinen überlegen. Angesichts der Toxizität der Therapie, insbesondere mit IL-2, sollten sich zukünftige Studien auf Patienten mit dokumentiertem Progreß der Erkrankung konzentrieren (6). Patienten, die aufgrund prädiktiver Faktoren (s.o.) von immuntherapeutischen Strategien wahrscheinlich nicht profitieren, sollte diese belastende Therapie erspart werden. Literatur

1. Motzer, R.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 865.
2. Wirth, M.P.: Urol. Clin. North Am. 1993, 20, 283.
3. Gleave, M.E., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1265.
4. Negier, S., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1272.
5. Oliver, R.T., et al.: Br. J. Urol. 1989, 63, 128.
6. Young, R.C.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1305.

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