Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag (Revolade®)

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine immunologisch vermittelte, isolierte Thrombozytopenie, bei der Antikörper gegen die körpereigenen Thrombozyten gebildet werden. Dabei ist sowohl der Abbau als auch die Neubildung der Thrombozyten gestört. Infolge der Verfügbarkeit von zwei neuen Arzneimitteln aus der Wirkstoffgruppe der Thrombopoetin(TPO)-Rezeptor-Agonisten, Romiplostim (Nplate^®) und Eltrombopag (Revolade^®), haben sich die Therapieempfehlungen für die Zweit- bzw. Drittlinientherapie der ITP geändert. Nationale sowie nordamerikanische Leitlinien der American Society of Hematology (ASH) wurden kürzlich aktualisiert (1, 2). Vor zwei Jahren haben wir ausführlich über Romiplostim als neue Therapieoption der ITP berichtet (3). Romiplostim ist indiziert zur Behandlung splenektomierter Patienten mit chronischer ITP, die gegenüber anderen Therapien (z.B. Kortikosteroide) refraktär sind. Es kann auch als Zweitlinientherapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, wenn eine Operation kontraindiziert ist. Im März 2010 wurde mit Eltrombopag ein weiterer Wirkstoff zugelassen, der über Interaktion mit dem TPO-Rezeptor die Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten aus den Vorläuferzellen im Knochenmark stimuliert (4, 5). Im Unterschied zu dem einmal wöchentlich s.c. zu injizierenden Romiplostim ist das „small molecule” Eltrombopag täglich oral einzunehmen. Die Indikationen für Eltrombopag entsprechen denen für Romiplostim. Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 50 mg einmal täglich. Anschließend sollte die Dosierung von Eltrombopag individuell an die Thrombozytenzahlen angepasst werden, wobei ein Zielwert von > 50.000/µl angestrebt wird. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Behandlung mit reduzierter Dosis begonnen werden (25 mg einmal täglich). Bei einem Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag ist es wahrscheinlich, dass die Thrombozytopenie wiederkehrt (4).

Da die ITP selten ist (Prävalenz 1-4 pro 10.000 Personen in der Europäischen Union; 5) wurden Eltrombopag und Romiplostim als Arzneimittel für seltene Krankheiten („orphan medicine”) von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen.

Für die Zulassung wurden u.a. zwei randomisierte doppeltblinde plazebokontrollierte Phase-III-Studien (TRA100773B und RAISE) vorgelegt (5). Beide Studien wurden vom Hersteller GlaxoSmithKline (gsk) finanziert. Die Autoren der Publikationen deklarieren teils umfangreiche finanzielle Verbindungen mit gsk, und mehrere sind direkt beim Hersteller angestellt. Außerdem waren Angestellte von gsk bei der Verwaltung, statistischen Auswertung und Analyse der Studiendaten oder bei der Erstellung des Manuskripts beteiligt (6, 7).

In der TRA100773B-Studie wurden 114 Patienten mit vorbehandelter chronischer ITP im Verhältnis von 2:1 randomisiert und entweder mit Eltrombopag, beginnnend mit 50 mg/d (n = 76), oder mit Plazebo (n = 38) behandelt (6). Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil von Patienten mit einem Anstieg der Thrombozytenwerte auf ≥ 50.000/µl am Tag 43 bei einem Ausgangswert von < 30.000/µl. Sechs Wochen nach Randomisierung hatten in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe signifikant mehr Patienten den Thrombozytenzielwert erreicht als in der Plazebo-Gruppe (43/73 = 59% vs. 6/37 = 16%; p = 0,001).

Die Wirksamkeit einer länger dauernden Therapie mit Eltrombopag wurde in der RAISE-Studie geprüft (7). Eingeschlossen wurden 197 erwachsene Patienten mit chronischer ITP und Thrombozytenwerten < 30.000/µl, die auf mindestens eine Therapie vorher nicht angesprochen hatten. Die Patienten wurden ebenfalls im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder mit Eltrombopag (beginnend mit 50 mg einmal täglich) oder Plazebo sechs Monate lang behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war die Wahrscheinlichkeit, während der 6-monatigen Studiendauer eine Thrombozytenzahl zwischen 50.000 und 400.000/µl zu erreichen. Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil von Patienten, die eine Notfalltherapie benötigten, sowie die Inzidenz und Schwere von Symptomen der ITP, einschließlich Blutungen. In der Intention-to-treat-Analyse zeigte sich, dass für die mit Eltrombopag behandelten Patienten eine etwa achtmal höhere Wahrscheinlichkeit bestand als unter Plazebo, während der sechsmonatigen Behandlung eine Thrombozytenzahl zwischen 50.000 und 400.000/µl zu erreichen (Odds ratio: 8,2; 99%-Konfidenzintervall: 3,59-18,73; p < 0,0001). Sechs Wochen nach Behandlungsbeginn fanden sich bei 54% (73/134) der mit Eltrombopag behandelten Patienten und bei 14% (8/59) der mit Plazebo behandelten Patienten entsprechende Thrombozytenwerte. Dieser Anteil von Patienten, die auf eine Behandlung ansprachen, blieb während der gesamten Studiendauer bis zum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums annähernd stabil (5). Außerdem benötigten weniger Patienten unter Eltrombopag im Vergleich zu Plazebo Notfalltherapien (24/135 = 18% vs. 25/62 = 40%; p = 0,001) oder erlitten klinisch bedeutsame Blutungen (WHO-Grad 2 bis 4: 44/135 = 33% vs. 32/62 = 53%; p = 0,002; 4). Bei den schweren Blutungen (WHO-Grad 3 und 4) bestanden allerdings keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen (9).

Die Ergebnisse einer offen durchgeführten Fortsetzungsstudie (EXTEND = Eltrombopag eXTENded Dosing study) zeigten eine dauerhafte Thrombozytenproduktion bei 299 ITP-Patienten, von denen wenige (n = 17) bis zu zwei Jahre lang mit Eltrombopag behandelt wurden (4, 5).

In einer weiteren offen durchgeführten Studie (REPEAT = Repeated ExPosure toEltrombopag in Adults with idiopathic Thrombocytopenic purpura) mit wiederholter Gabe von Eltrombopag (3 Zyklen à 6 Wochen Behandlung, gefolgt von jeweils 4 Wochen ohne Behandlung) ergab sich, dass eine solche intermittierende Anwendung in mehreren Zyklen keinen Verlust des Ansprechens mit sich brachte (4, 5).

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter der Therapie mit Eltrombopag gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, erhöhte Transaminasen, Diarrhö und Müdigkeit. Hinweise auf weitere Risiken, wie Thrombosen, Katarakte, Phototoxizität, Retikulinablagerungen im Knochenmark und hämatologische Neoplasien, sind bisher unzureichend untersucht (3, 5, 9). Eine Studie bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, die 75 mg Eltrombopag erhielten, wurde auf Grund erhöhter thromboembolischer Ereignisse aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Daraus ergab sich eine Anwendungsbeschränkung von Eltrombopag für Patienten mit ITP und mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (4, 5). Da unter Eltrombopag erhöhte Leberwerte gefunden wurden, sollten diese regelmäßig kontrolliert werden. Weitere UAW, Kontraindikationen, Wechselwirkungen und Hinweise sind in der Fachinformation aufgeführt (4).

Die Therapiekosten von Revolade^® sind abhängig von gewählter Dosierung und Dauer der Anwendung. Packungen mit 28 Tabletten Revolade^® 50 mg sind ab 2.564,66 € erhältlich (10). Die Arzneimittelkosten für eine Therapie mit 50 mg Revolade^® über ein Jahr liegen demnach bei ca. 33.432 €.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Romiplostim und Eltrombopag liegen keine direkten Vergleiche vor. Indirekte Vergleiche sprechen für eine niedrigere Ansprechrate der Thrombozytenwerte unter Eltrombopag. Diese Ergebnisse sind jedoch unsicher, da in die entsprechenden Studien unterschiedliche Patienten eingeschlossen waren und die Ansprechrate kein vorab festgelegter Endpunkt in der einbezogenen Eltrombopag-Studie war (8).

Fazit: Mit Eltrombopag wurde nach Romiplostim ein weiterer TPO-Agonist zur Zweit- bzw. Drittlinientherapie der ITP zugelassen, der im Unterschied zu Romiplostim oral einzunehmen ist. Für ITP-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit, ausreichende Thrombozytenwerte zu erreichen und weniger Blutungen zu erleiden, unter Eltrombopag größer als unter Plazebo. Indirekte Vergleiche von Eltrombopag und Romiplostim deuten auf eine geringere Wirksamkeit von Eltrombopag hin. Nach dem Absetzen von TPO-Agonisten fallen die Thrombozytenwerte schnell wieder ab. Zu Wirksamkeit und Sicherheit einer länger dauernden Therapie mit TPO-Agonisten liegen keine ausreichenden Daten vor. Deshalb sollten nur Patienten behandelt werden, die auf etablierte Therapien (z.B. Kortikosteroide, Splenektomie) nicht ansprechen (1, 2). Dabei sollte sich die Entscheidung zur Therapie mit Romiplostim oder Eltrombopag primär an der Blutungsneigung und nicht an der Thrombozytenzahl orientieren (1).

Literatur

1. Matzdorff, A., et al.:Onkologie 2010, 33 Suppl. 3, 2 20484949.
2. Neunert, C., et al.:Blood 2011, 117, 4190 21325604.
3. AMB 2009, 43,77. 
4. GlaxoSmithKline: Fachinformation„Revolade^® 50 mg Filmtabletten”. Stand: März 2010/2.
5. EMA 2010: EuropeanPublic Assessment Report for Revolade,  (Zuletzt geprüft: 1.8.2011.
6. Bussel, J.B., et al.:Lancet 2009, 373, 641. 
7. Cheng, G., et al.(RAISE): Lancet 2011, 377, 393. 
8. National Institute forHealth and Clinical Excellence 2010: Eltrombopag for the treatment of chronicimmune (idiopathic) thrombocytopenic purpura,  (Zuletzt geprüft: 1.8.2011).
9. Anonym: PrescireInternational 2010, 19, 15.
10. Lauertaxe: Stand15.6.2011

Schlagworte zum Artikel:

Eltrombopag, EXTEND-Studie, Idiopathische thrombozytopenische Purpura,
Immunthrombozytopenie, ITP, M. Werlhof, RAISE-Studie, REPEAT-Studie, Thrombopenie,
Thrombozytopenie, TRA100773B-Studie,

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*Eltrombopag, Therapie der Immunthrombozytopenie, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *EXTEND-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag *Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *Immunthrombozytopenie, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *ITP, Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *M. Werlhof, Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *RAISE-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag *REPEAT-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag *Thrombopenie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *Thrombozytopenie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *TRA100773B-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag

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Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag (Revolade®)

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine immunologisch vermittelte, isolierte Thrombozytopenie, bei der Antikörper gegen die körpereigenen Thrombozyten gebildet werden. Dabei ist sowohl der Abbau als auch die Neubildung der Thrombozyten gestört. Infolge der Verfügbarkeit von zwei neuen Arzneimitteln aus der Wirkstoffgruppe der Thrombopoetin(TPO)-Rezeptor-Agonisten, Romiplostim (Nplate^®) und Eltrombopag (Revolade^®), haben sich die Therapieempfehlungen für die Zweit- bzw. Drittlinientherapie der ITP geändert. Nationale sowie nordamerikanische Leitlinien der American Society of Hematology (ASH) wurden kürzlich aktualisiert (1, 2). Vor zwei Jahren haben wir ausführlich über Romiplostim als neue Therapieoption der ITP berichtet (3). Romiplostim ist indiziert zur Behandlung splenektomierter Patienten mit chronischer ITP, die gegenüber anderen Therapien (z.B. Kortikosteroide) refraktär sind. Es kann auch als Zweitlinientherapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, wenn eine Operation kontraindiziert ist. Im März 2010 wurde mit Eltrombopag ein weiterer Wirkstoff zugelassen, der über Interaktion mit dem TPO-Rezeptor die Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten aus den Vorläuferzellen im Knochenmark stimuliert (4, 5). Im Unterschied zu dem einmal wöchentlich s.c. zu injizierenden Romiplostim ist das „small molecule” Eltrombopag täglich oral einzunehmen. Die Indikationen für Eltrombopag entsprechen denen für Romiplostim. Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag beträgt 50 mg einmal täglich. Anschließend sollte die Dosierung von Eltrombopag individuell an die Thrombozytenzahlen angepasst werden, wobei ein Zielwert von > 50.000/µl angestrebt wird. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Behandlung mit reduzierter Dosis begonnen werden (25 mg einmal täglich). Bei einem Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag ist es wahrscheinlich, dass die Thrombozytopenie wiederkehrt (4).

Da die ITP selten ist (Prävalenz 1-4 pro 10.000 Personen in der Europäischen Union; 5) wurden Eltrombopag und Romiplostim als Arzneimittel für seltene Krankheiten („orphan medicine”) von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen.

Für die Zulassung wurden u.a. zwei randomisierte doppeltblinde plazebokontrollierte Phase-III-Studien (TRA100773B und RAISE) vorgelegt (5). Beide Studien wurden vom Hersteller GlaxoSmithKline (gsk) finanziert. Die Autoren der Publikationen deklarieren teils umfangreiche finanzielle Verbindungen mit gsk, und mehrere sind direkt beim Hersteller angestellt. Außerdem waren Angestellte von gsk bei der Verwaltung, statistischen Auswertung und Analyse der Studiendaten oder bei der Erstellung des Manuskripts beteiligt (6, 7).

In der TRA100773B-Studie wurden 114 Patienten mit vorbehandelter chronischer ITP im Verhältnis von 2:1 randomisiert und entweder mit Eltrombopag, beginnnend mit 50 mg/d (n = 76), oder mit Plazebo (n = 38) behandelt (6). Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil von Patienten mit einem Anstieg der Thrombozytenwerte auf ≥ 50.000/µl am Tag 43 bei einem Ausgangswert von < 30.000/µl. Sechs Wochen nach Randomisierung hatten in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe signifikant mehr Patienten den Thrombozytenzielwert erreicht als in der Plazebo-Gruppe (43/73 = 59% vs. 6/37 = 16%; p = 0,001).

Die Wirksamkeit einer länger dauernden Therapie mit Eltrombopag wurde in der RAISE-Studie geprüft (7). Eingeschlossen wurden 197 erwachsene Patienten mit chronischer ITP und Thrombozytenwerten < 30.000/µl, die auf mindestens eine Therapie vorher nicht angesprochen hatten. Die Patienten wurden ebenfalls im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder mit Eltrombopag (beginnend mit 50 mg einmal täglich) oder Plazebo sechs Monate lang behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war die Wahrscheinlichkeit, während der 6-monatigen Studiendauer eine Thrombozytenzahl zwischen 50.000 und 400.000/µl zu erreichen. Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil von Patienten, die eine Notfalltherapie benötigten, sowie die Inzidenz und Schwere von Symptomen der ITP, einschließlich Blutungen. In der Intention-to-treat-Analyse zeigte sich, dass für die mit Eltrombopag behandelten Patienten eine etwa achtmal höhere Wahrscheinlichkeit bestand als unter Plazebo, während der sechsmonatigen Behandlung eine Thrombozytenzahl zwischen 50.000 und 400.000/µl zu erreichen (Odds ratio: 8,2; 99%-Konfidenzintervall: 3,59-18,73; p < 0,0001). Sechs Wochen nach Behandlungsbeginn fanden sich bei 54% (73/134) der mit Eltrombopag behandelten Patienten und bei 14% (8/59) der mit Plazebo behandelten Patienten entsprechende Thrombozytenwerte. Dieser Anteil von Patienten, die auf eine Behandlung ansprachen, blieb während der gesamten Studiendauer bis zum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums annähernd stabil (5). Außerdem benötigten weniger Patienten unter Eltrombopag im Vergleich zu Plazebo Notfalltherapien (24/135 = 18% vs. 25/62 = 40%; p = 0,001) oder erlitten klinisch bedeutsame Blutungen (WHO-Grad 2 bis 4: 44/135 = 33% vs. 32/62 = 53%; p = 0,002; 4). Bei den schweren Blutungen (WHO-Grad 3 und 4) bestanden allerdings keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen (9).

Die Ergebnisse einer offen durchgeführten Fortsetzungsstudie (EXTEND = Eltrombopag eXTENded Dosing study) zeigten eine dauerhafte Thrombozytenproduktion bei 299 ITP-Patienten, von denen wenige (n = 17) bis zu zwei Jahre lang mit Eltrombopag behandelt wurden (4, 5).

In einer weiteren offen durchgeführten Studie (REPEAT = Repeated ExPosure toEltrombopag in Adults with idiopathic Thrombocytopenic purpura) mit wiederholter Gabe von Eltrombopag (3 Zyklen à 6 Wochen Behandlung, gefolgt von jeweils 4 Wochen ohne Behandlung) ergab sich, dass eine solche intermittierende Anwendung in mehreren Zyklen keinen Verlust des Ansprechens mit sich brachte (4, 5).

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter der Therapie mit Eltrombopag gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, erhöhte Transaminasen, Diarrhö und Müdigkeit. Hinweise auf weitere Risiken, wie Thrombosen, Katarakte, Phototoxizität, Retikulinablagerungen im Knochenmark und hämatologische Neoplasien, sind bisher unzureichend untersucht (3, 5, 9). Eine Studie bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, die 75 mg Eltrombopag erhielten, wurde auf Grund erhöhter thromboembolischer Ereignisse aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Daraus ergab sich eine Anwendungsbeschränkung von Eltrombopag für Patienten mit ITP und mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (4, 5). Da unter Eltrombopag erhöhte Leberwerte gefunden wurden, sollten diese regelmäßig kontrolliert werden. Weitere UAW, Kontraindikationen, Wechselwirkungen und Hinweise sind in der Fachinformation aufgeführt (4).

Die Therapiekosten von Revolade^® sind abhängig von gewählter Dosierung und Dauer der Anwendung. Packungen mit 28 Tabletten Revolade^® 50 mg sind ab 2.564,66 € erhältlich (10). Die Arzneimittelkosten für eine Therapie mit 50 mg Revolade^® über ein Jahr liegen demnach bei ca. 33.432 €.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Romiplostim und Eltrombopag liegen keine direkten Vergleiche vor. Indirekte Vergleiche sprechen für eine niedrigere Ansprechrate der Thrombozytenwerte unter Eltrombopag. Diese Ergebnisse sind jedoch unsicher, da in die entsprechenden Studien unterschiedliche Patienten eingeschlossen waren und die Ansprechrate kein vorab festgelegter Endpunkt in der einbezogenen Eltrombopag-Studie war (8).

Fazit: Mit Eltrombopag wurde nach Romiplostim ein weiterer TPO-Agonist zur Zweit- bzw. Drittlinientherapie der ITP zugelassen, der im Unterschied zu Romiplostim oral einzunehmen ist. Für ITP-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit, ausreichende Thrombozytenwerte zu erreichen und weniger Blutungen zu erleiden, unter Eltrombopag größer als unter Plazebo. Indirekte Vergleiche von Eltrombopag und Romiplostim deuten auf eine geringere Wirksamkeit von Eltrombopag hin. Nach dem Absetzen von TPO-Agonisten fallen die Thrombozytenwerte schnell wieder ab. Zu Wirksamkeit und Sicherheit einer länger dauernden Therapie mit TPO-Agonisten liegen keine ausreichenden Daten vor. Deshalb sollten nur Patienten behandelt werden, die auf etablierte Therapien (z.B. Kortikosteroide, Splenektomie) nicht ansprechen (1, 2). Dabei sollte sich die Entscheidung zur Therapie mit Romiplostim oder Eltrombopag primär an der Blutungsneigung und nicht an der Thrombozytenzahl orientieren (1).

Literatur

1. Matzdorff, A., et al.:Onkologie 2010, 33 Suppl. 3, 2 20484949.
2. Neunert, C., et al.:Blood 2011, 117, 4190 21325604.
3. AMB 2009, 43,77. 
4. GlaxoSmithKline: Fachinformation„Revolade^® 50 mg Filmtabletten”. Stand: März 2010/2.
5. EMA 2010: EuropeanPublic Assessment Report for Revolade,  (Zuletzt geprüft: 1.8.2011.
6. Bussel, J.B., et al.:Lancet 2009, 373, 641. 
7. Cheng, G., et al.(RAISE): Lancet 2011, 377, 393. 
8. National Institute forHealth and Clinical Excellence 2010: Eltrombopag for the treatment of chronicimmune (idiopathic) thrombocytopenic purpura,  (Zuletzt geprüft: 1.8.2011).
9. Anonym: PrescireInternational 2010, 19, 15.
10. Lauertaxe: Stand15.6.2011

Schlagworte zum Artikel:

Eltrombopag, EXTEND-Studie, Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Immunthrombozytopenie,
ITP, M. Werlhof, RAISE-Studie, REPEAT-Studie, Thrombopenie, Thrombozytopenie, TRA100773B-Studie

Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag (Revolade®)

Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag

*Eltrombopag, Therapie der Immunthrombozytopenie, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *EXTEND-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag *Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag*Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag*Immunthrombozytopenie, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *ITP, Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag*M. Werlhof, Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Therapie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag*RAISE-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag *REPEAT-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag *Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag*Thrombopenie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *Neue hämatologische Arzneimittel: Eltrombopag*Thrombozytopenie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag, EXTEND-, RAISE-, REPEAT-, TRA100773B-Studie *TRA100773B-Studie, Therapie der Immunthrombozytopenie mit Eltrombopag

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010

Zusammenfassung: Im Jahr 2010 wurden in Deutschland insgesamt dreiundzwanzig Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen eingeführt, also weniger als 2009. Fünf haben eine innovative Struktur bzw. ein neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke; s. Tab. 1). Bei neun besteht eine Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wirkprinzipien. Zehn sind Analogpräparate ohne wesentliche Vorteile und bei einem ist das Wirkprinzip nicht ausreichend geklärt. Zwei Wirkstoffe sind zwei Kategorien zugeordnet. Wir übernehmen diese im Arzneiverordnungs-Report (AVR) übliche Einordnung bzw. Charakterisierung, denn sie ist prägnant und ermöglicht Vergleiche von Jahr zu Jahr. Auch 2010 hat sich der Trend des letzten Jahrzehnts bestätigt: von den pharmazeutischen Unternehmen kamen weniger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und insgesamt wenige mit therapeutisch relevantem Fortschritt.

Wie in den Vorjahren beginnen wir den neuen Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS mit einer tabellarischen Übersicht der neu zugelassenen Arzneimittel (s. Tab. 1). Die Tabelle stützt sich auf Angaben im AVR 2011 (1). Er ist im Oktober des vorigen Jahres erschienen und stellt die neu zugelassenen Arzneimittel des Jahres 2010 vor sowie die Zahl ihrer Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den ersten Monaten nach der Zulassung. Die neuen Wirkstoffe werden außerdem bewertend kategorisiert (nach Fricke, s. Tab. 1), ihre Preise angegeben und mit der vorhandenen Standardtherapie verglichen. Der AVR berichtet außerdem, nach Indikationen gegliedert, über alle Verordnungen zu Lasten der GKV. So ergibt sich in jedem Jahr eine vollständige Dokumentation über die von Kassenärzten verordneten Arzneimittel in Deutschland.

Von den fünf Arzneimitteln mit innovativer Struktur und therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke) sind zwei für seltene Krankheiten (Orphan drugs) unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen: Amifampridin (Firdapse^®) für das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom und Histamin in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) für die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (s. Tab. 1). Amifampridin wurde bereits seit mehr als 20 Jahren ohne formale Zulassung zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms eingesetzt. Die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) basiert auf klinischen Studien mit dem Rezepturarzneimittel (3,4-Diaminopyridin), die vom pharmazeutischen Hersteller von Firdapse^® vorgelegt wurden (1). Die sehr hohen Therapiekosten für Firdapse^®wurden deshalb auch zu Recht in einem Leitartikel des BMJ scharf kritisiert (2). Histamin wurde 2008 nach zunächst negativer Beurteilung durch den wissenschaftlichen Ausschuss (CHMP) der EMA unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen. Dies bedeutet, dass in weiteren klinischen Studien die Wirksamkeit von Histamin in Kombination mit IL-2 in der Erhaltungstherapie der AML bestätigt werden muss. Das ist jedoch bisher nicht geschehen. Dieses Therapieprinzip spielt in Deutschland bei der Behandlung der AML deshalb auch keine Rolle. Die Ergebnisse der bisher einzigen, bereits 2003 abgeschlossenen Phase-III-Studie an 320 erwachsenen Patienten hatte eine Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens durch Histamin plus IL-2 gezeigt. Dabei war jedoch keine Stratifizierung entsprechend der heute als prognostisch relevant geltenden genetischen Veränderungen vorgenommen worden (3). Die Tagestherapiekosten für 1 mg Histamin betragen 196,26 €! Dabei kostet Histamin als Labor-Chemikalie nur 6 Cent/mg. Am 9.12. 2011 ist ein Rote-Hand-Brief wegen Partikelverunreinigung in der Durchstechflasche erschienen (4). Beide Beispiele, Amifampridin und Histamin, verdeutlichen die absurden Folgen des Preisdiktats der Hersteller bei neuen Arzneimitteln. Die im Jahr 2010 neu zugelassenen Arzneimittel haben noch einmal gezeigt, wie dringend notwendig das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5) war.

Neun Arzneimittel haben verbesserte pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften (Kategorie B nach Fricke). Davon fallen drei dadurch auf, dass sie nicht teurer sind als die, die sie ersetzen könnten. Das sind der Meningokokken- und der Pneumokokken-Impfstoff sowie der bronchodilatierende, lang wirkende Beta-Agonist Indacaterol. Diese drei könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden. Andere dagegen haben so seltene Indikationen oder sind Spezialpräparate, dass sie von niedergelassenen Ärzten nicht oder äußerst selten verordnet werden. Hierzu zählen: Conestat alfa (hereditäres Angioödem), Eltrombopag (chronische immunthrombozytopenische Purpura; 6), Ofatumumab (refraktäre chronische lymphatische Leukämie; 7, 8), und Vernakalant (akutes Vorhofflimmern; 8). Bei Wirkstoffen in dieser Kategorie sind teilweise auch Wirksamkeit und Sicherheit unzureichend belegt, z.B. Ofatumumab (7, 8), Roflumilast (8, 9), Vernakalant (8) und/oder sie sind sehr teuer: Eltrombopag (6), Ofatumumab (7, 8), Conestat alfa und Corifollitropin alfa.

Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5), trat am 1.1.2011 in Kraft. Es verlangt insbesondere (a) die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der Vergleichstherapie, (b) des Ausmaßes des Zusatznutzens und (c) seiner therapeutischen Bedeutung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Der G-BA stellt die Nutzenbewertung zur schriftlichen und mündlichen Anhörung zur Verfügung, an der sich unter Anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) beteiligt. Neue Wirkstoffe ohne therapeutische Verbesserung sollten nach Möglichkeit in eine Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet werden. Ansonsten wird der Erstattungsbetrag zwischen pharmazeutischem Hersteller und GKV-Spitzenverband verhandelt – sowohl bei neuen Arzneimitteln ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe als auch bei neuen Arzneimitteln mit Zusatznutzen (5).

Zehn neue Arzneimittel sind als Analogpräparate mit keinen oder nur geringen Unterschieden in der Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie eingruppiert worden (Kategorie C nach Fricke). Der Erstattungsbetrag für diese Wirkstoffe ohne Zusatznutzen orientiert sich in Zukunft gemäß AMNOG an der zweckmäßigen Vergleichstherapie oder den Festbetragsregelungen (5). In beiden Situationen können somit auch die Preise von Generika – sofern mit ihnen die jeweilige Standardtherapie möglich ist – den Preis neuer Analogpräparate beeinflussen.

Acht der zehn neuen Arzneimittel, die nach Fricke in Kategorie C eingestuft sind, lassenkeinen relevanten Zusatznutzen erkennen. Noch sind die meisten Analog-Präparate mit neuen Wirkstoffen deutlich teurer als die zweckmäßige Vergleichstherapie (s. Tab. 1). Das wird es in dieser Form hoffentlich bald nicht mehr geben, wenn in Zukunft der Erstattungsbetrag anhand der zuvor genannten Kriterien verhandelt oder festgelegt wird und auch bei Analogpräparaten ohne therapeutische Verbesserung, die vor 2011 zugelassen wurden, der G-BA eine Nutzenbewertung veranlasst.

Insgesamt hat man bei 17 der 23 neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass der Unterschied in der Wirksamkeit – verglichen mit der Standardtherapie – gering ist, der Preisunterschied jedoch erheblich. Aussagen zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel sind zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich, denn in etwa 50% der Studien erfolgte kein Vergleich mit einem aktiven Wirkstoff. Sehr häufig wird Gleichwertigkeit oder sogar eine „nicht nachgewiesene Unterlegenheit” gegenüber dem Kontrollarm als ausreichender Beleg für die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels akzeptiert (5). Auch können durch geschicktes Auswählen der Dosierungen, der Vergleichstherapie, der Endpunkte der Behandlung sowie der Dauer der Studie statistisch zwar signifikante, für Patienten jedoch irrelevante Unterschiede in der Wirksamkeit erreicht bzw. vorgetäuscht werden (10). Für solches Vorgehen gibt es auch in diesem Jahr wieder einige Beispiele. Das Schmerzmittel Tapentadol (11) wurde nicht mit dem chemisch ähnlichen Tramadol verglichen und nicht bei der klinisch wichtigen Indikation Tumorschmerzen getestet. Das schnell wirkende Antiarrhythmikum Vernakalant (8) wurde mit dem langsam wirkenden Amiodaron verglichen und Roflumilast (9) mit Plazebo und nicht mit Theophyllin. Die klinische Bedeutung der in den Zulassungsstudien als statistisch signifikant nachgewiesenen Wirksamkeit ist somit auch bei diesen Wirkstoffen unklar. Nur an Hand klinischer Studien nach der Zulassung im engen Kontext mit unabhängigem ärztlichem Sachverstand kann deren klinische Relevanz besser beurteilt werden.

Aussagen zu Sicherheit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) neuer Wirkstoffe sind in Zulassungsstudien nur sehr eingeschränkt möglich, da aufgrund der Patientenzahlen und in der Regel kurzen Studiendauer bzw. Nachbeobachtung fast ausschließlich (sehr) häufige und akut auftretende UAW erfasst werden (5). Die Häufigkeit schwerer UAW kann deshalb erst bei breiter Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung erkannt werden. Die sich daraus ergebenden Probleme verdeutlicht das Beispiel des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dronedaron (12). Dronedaron wurde am 1.1.2010 zugelassen, obwohl bedenkliche kardiale und hepatische UAW in den Zulassungsstudien beobachtet worden waren. Im September 2011 wurde nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie die Fachinformation geändert und die Anwendung von Dronedaron erheblich eingeschränkt. Die PALLAS-Studie war wegen schwerer Leberschäden bei einigen Patienten abgebrochen worden. In der Vergangenheit ist immer wieder bei Arzneimitteln das Ruhen der Zulassung oder die Marktrücknahme kurz nach dem Marktzugang, teilweise sogar erst mehrere Jahre nach Zulassung und Behandlung tausender Patienten (13) angeordnet worden, z.B. bei Lumiracoxib (14) Valdecoxib (15) Rimonabant (16) und Ximelagatran (17). Bessere Erfassung der Arzneimittelrisiken in Zulassungsstudien, konsequente Umsetzung der bei Zulassung verfügten Risikomanagement-Maßnahmen und weitere klinische Studien sind dringend erforderlich, um Schäden durch neue Arzneimittel zu verringern.

Bei den neu zugelassenen und auch bei allen anderen patentgeschützten Arzneimitteln stiegen die Preise pro DDD im Vergleich zum Vorjahr. Demgegenüber gingen die DDD-Preise bei den Generika zurück. Daraus resultiert – alle Arzneimittel betrachtet – ein konstanter mittlerer Preis pro DDD. Dennoch nahmen die Gesamtkosten für Arzneimittel von 28,5 auf 29,7 Mrd. € zu, weil mehr Generika verordnet wurden: 24,7 Mrd. Verordnungen im Jahr 2009 gegenüber 28,1 Mrd. im Jahr 2010. Verordnungshäufigkeit und Preis der Generika schlagen also bei den Gesamtkosten stark zu Buche. Generika sind in Deutschland deutlich teurer als in anderen europäischen Ländern (1). Der Preisvergleich bei den 50 umsatzstärksten Generika zeigte als Einsparpotenzial in Deutschland eine Differenz von 1,56 Mrd. € im Vergleich zu England. Auswertungen im AVR 2010 (18) hatten ergeben, dass sie auch in Schweden deutlich billiger sind: 796,1 Mio. € Einsparpotenzial bei 20 umsatzstarken Generika.

Insgesamt war das Jahr 2010 wieder mager, was die Zahl der Zulassungen von neuen Wirkstoffen und den therapeutischen Fortschritt angeht. Die Übersicht (Tab. 1) führt darüber hinaus an einigen Stellen zum Staunen – über die Zulassungskriterien, über die zum Teil unverschämte Preiskalkulation und über das Verordnungsverhalten der Ärzte. Aber Staunen ist nach Plato der erste Schritt zur Einsicht.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
2. Ferner, R.E., und Hughes, D.A.: BMJ2010, 341, c6456. 
3. Brune, M., et al.: Blood2006, 108, 88. 
4. Rote-Hand-Brief zu Ceplene^®(Histamindihydrochlorid) vom 9.12.2011. 
5. AMB 2010, 44, 25.  AMB 2010, 44, 89. 
6. AMB 2011, 45, 60. 
7. AMB 2011, 45, 20. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/index.html
9. AMB 2005, 39, 69b.  AMB 2011, 45, 12. 
10. AMB 2010, 44, 39a. 
11. AMB 2011, 45, 65. 
12. AMB 2009, 43, 49.  AMB 2010, 44, 08.   AMB 2011, 45,24.   AMB 2011, 45, 59a. 
13. Giacomini, K.M., et al.: Nature2007, 446, 975. 
14. AMB 2009, 43, 01. 
15. AMB 2005, 39, 09.  AMB 2005, 39, 38b. 
16. AMB 2008, 42, 01.   AMB 2008, 42, 92b.   AMB 2010, 44, 78b. 
17. AMB 2005, 39, 37.  AMB 2006, 40, 24a. 
18. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
19. AMB 2009, 43, 79. 
20. AMB 2006, 40, 19.  AMB 2010, 44, 61a. 
21. AMB 2011, 45, 45. 

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Ähnlich ungünstige Ergebnisse wurden bereits 1995 von französischen Autoren mitgeteilt (Caulier, M.T., et al.: Br. J. Haematol. 1995, 91, 477). In dieser Studie erhielten ebenfalls 10 Patienten mit refraktärer ITP nach multiplen Vorbehandlungen die obengenannte Therapie mit hochdosiertem Dexamethason. Von insgesamt 8 Patienten, die mit mindestens 3 Zyklen Dexamethason behandelt wurden, sprach nur ein Patient gut an (Normalisierung der Thrombozyten, anschließend Splenektomie), während bei 3 Patienten ein leichter Anstieg der Thrombozyten auf Werte zwischen 26 und 44/nl sowie ein Verschwinden der Blutungszeichen beobachtet wurde. Bei 3 Patienten zeigte sich kein Anstieg der Thrombozyten, und bei einem Patienten war der kurzfristige Anstieg der Thrombozyten vermutlich auf die parallel erfolgte Gabe hochdosierter intravenöser Immunglobuline zurückzuführen. Wegen schwerer Nebenwirkungen (arterielle Hypertonie und zerebraler Insult, Entwicklung eines Diabetes mellitus) mußte die Therapie mit Dexamethason bei 2 Patienten vorzeitig beendet werden. Die Auswertungen dieser beiden Studien stehen in deutlichem Widerspruch zu den Ergebnissen einer amerikanischen Studie von J.C. Andersen (vgl. AMB 1994, 28, 63), in der eine sehr gute Wirksamkeit der Pulstherapie mit hochdosiertem Dexamethason bei Patienten mit refraktärer ITP mitgeteilt wurde. Die Gründe für die diskrepanten Therapieergebnisse sind unklar. In einer Erwiderung auf den Leserbrief der türkischen Autoren hat J.C. Andersen (N. Engl. J. Med. 1997, 337, 426) die 1994 publizierten Therapieergebnisse aktualisiert und über weitere 25 Patienten berichtet, die mit hochdosiertem Dexamethason behandelt wurden. Bei 9 der ursprünglich behandelten 10 Patienten lagen die Thrombozytenwerte auch nach längerer Beobachtungsdauer bei Werten > 50/nl. Bei 12 von 17 in der Folgezeit behandelten Patienten mit resistenter ITP oder Lupus erythematodes-assoziierter Thrombozytopenie konnte eine komplette oder partielle klinische Remission erreicht werden, wobei die beiden Patienten mit Lupus-assoziierter Thrombozytopenie nicht ansprachen.

Fazit: Die Wirksamkeit von hochdosiertem Dexamethason bei refraktärer idiopathischer thrombozytopenischer Purpura ist umstritten und sollte in randomisierten, prospektiven klinischen Prüfungen untersucht werden. Die Auswertungen der vorgestellten Untersuchungen verdeutlichen wieder einmal, daß man Ergebnissen monozentrischer Studien mit Vorsicht begegnen muß.

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Interessanterweise ergab eine Knochenmarkpunktion (vor Splenektomie nur bei 14 der 30 Patienten durchgeführt) bei 2 der auf IVIG und Splenektomie schlecht ansprechenden Patienten morphologisch bzw. zytogenetisch einen Befund, der gegen die Diagnose ITP sprach. Dies unterstreicht die Bedeutung der Knochenmarkpunktion vor Splenektomie, deren Notwendigkeit auch in den Richtlinien der ASH betont wird.

Fazit: Bei Patienten mit chronischer ITP korrelieren das Ansprechen auf hochdosierte IVIG und der Anstieg der Thrombozyten nach Splenektomie. Insbesondere bei jüngeren und älteren Patienten mit refraktärer ITP, bei denen die Indikation zur Splenektomie wegen möglicher postoperativer Komplikationen bzw. möglicher immunologischer Konsequenzen zurückhaltend gestellt wird, kann das Ansprechen auf hochdosierte IVIG bei den Therapieentscheidungen hilfreich sein.

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Wir möchten im folgenden kurz auf die Empfehlungen zum Vorgehen bei Erwachsenen mit ITP eingehen und im übrigen auf die sehr ausführliche Publikation der ASH-Kommission verweisen (J.N. George et al.: Blood 1996, 88, 3). Die Diagnose ITP basiert grundsätzlich auf gründlicher Anamnese, körperlicher Untersuchung und vollständigem Blutbild mit morphologischer Beurteilung eines Blutausstriches. Wesentliches Ziel dieser Untersuchungen ist der Ausschluß anderer Ursachen für eine Thrombozytopenie. Bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren sollte zusätzlich ein Test auf HIV-Antikörper und bei Patienten älter als 60 Jahre bzw. vor geplanter Splenektomie eine Knochenmarkpunktion (KMP) durchgeführt werden. Hinsichtlich der Notwendigkeit einer KMP bei jüngeren Patienten bestand kein Konsens. Weiterführende diagnostische Maßnahmen (z.B. Nachweis plättchenspezifischer bzw. von Antiphospholipid-Antikörpern, direkter Coombs-Test) sollten nur bei Befunden, die für ITP atypisch sind, veranlaßt werden. Die Indikation für eine medikamentöse Therapie mit Glukokortikoiden (z.B. Prednison 1-2 mg/kg/d) besteht bei Patienten mit ITP und Thrombozyten < 20/nl bis 30/nl sowie bei Patienten mit Thrombozyten < 50/nl und deutlichen Zeichen der hämorrhagischen Diathese oder Blutungsgefährdung (z.B. arterielle Hypertonie, Ulkuskrankheit). Bei Patienten mit ITP und schwerer, lebensbedrohlicher Blutung sollte die initiale Therapie eine hochdosierte parenterale Gabe von Glukokortikoiden (z.B. Methylprednisolon 1 g/d 3 Tage lang), intravenöse Immunglobuline (Ivlg, z.B. 1 g/kg/d an 2 aufeinanderfolgenden Tagen) und eine Substitution mit Thrombozytenkonzentraten umfassen. Eine stationäre Aufnahme von asymptomatischen Patienten mit Thrombozyten > 20/nl wurde ebensowenig wie eine medikamentöse Therapie bei Patienten mit Thrombozyten > 50/nl empfohlen. Für Patienten mit hämorrhagischer Diathese (z.B. Epistaxis, Menorrhagie) und Thrombozyten < 30/nl trotz 4- bis 6wöchiger medikamentöser Therapie wurde die Splenektomie als geeignete Maßnahme angesehen. Bei elektiver Splenektomie ist eine präoperative medikamentöse Therapie mit Ivlg oder Glukokortikoiden nur bei Thrombozyten < 50/nI indiziert. Für Patienten mit persistierender Thrombozytopenie < 30/nl und hämorrhagischer Diathese nach primärer Behandlung mit Glukokortikoiden sowie Splenektomie stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung (z.B. ggf. Entfernung einer akzessorischen Milz, Ivlg, hochdosierte Glukokortikoide, Danazol, Azathioprin, Cyclophosphamid; vgl. AMB 1992, 26, 13; 1994, 28, 63 und 1995, 29, 71), wobei allerdings kein Konsens hinsichtlich des konkreten Vorgehens bestand.

Fazit: Die Richtlinien der ASH für Diagnostik und Therapie der ITP können als Entscheidungshilfe in speziellen klinischen Situationen herangezogen werden und vermitteln einen umfassenden Überblick über die bei ITP bisher durchgeführten klinischen Studien. Insbesondere die Empfehlungen zum diagnostischen bzw. therapeutischen Vorgehen bei Kindern mit ITP wurden inzwischen kritisiert (G.R. Buchanan et al.: Blood 1997, 89, 1464) und verdeutlichen, daß unter pädiatrischen Hämatologen derzeit kein Konsens bezüglich der Indikationen für den Beginn einer medikamentösen Therapie besteht.

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