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Eine kürzlich erschienene Evidenz-basierte Cochrane-Übersicht zu diesem Thema endet mit der Schlußfolgerung der Verfasser, daß eine Hochdosis-Behandlung mit i.v. polyklonalem Immunglobulin (IVIG) die Sterblichkeit signifikant zu reduzieren scheint und deshalb als zusätzliche Behandlung bei Sepsis und septischem Schock angewandt werden kann (1). Daß der Bericht wie ein Cochrane Review publiziert worden ist, sollte, so denkt man, für Qualität bürgen. Jedoch bleibt diese Übersicht den Beweis ihrer Schlußfolgerung schuldig und läßt zudem die unterschiedlichen pathophysiologischen Vorgänge, wie sie bei septischen Zuständen vorliegen, unberücksichtigt.

Richten wir zunächst unser Augenmerk auf die Hochdosis-Behandlung mit polyklonalem IVIG und auf die Schlußfolgerung, daß die elf zufällig ausgewählten kontrollierten Studien eine Reduktion der Sterblichkeit beweisen. Zwar umfassen diese elf Studien insgesamt 492 Patienten, aber in keiner Gruppe gab es mehr als 30 behandelte Patienten. Zudem waren einige Studien von zweifelhafter Qualität, und da die Verfasser nur Studien mit ausreichend guter Methodik berücksichtigt haben, gründen sich die Schlußfolgerungen letztlich auf nur 332 Patienten. Kinder mit (Frühgeborenen-) Sepsis (5 Studien) machten etwa die Hälfte aus; bei den übrigen Patienten handelte es sich hauptsächlich um Erwachsene mit postoperativer Sepsis (6 Studien). Keine der analysierten Studien alleine konnte die Frage beantworten, ob die Behandlung mit IVIG einen Einfluß auf das Überleben hatte. Da Sepsis kein einheitlicher Krankheitszustand ist, wurden in den Studien auch sehr unterschiedliche Eingangskriterien verwendet. Dies erklärt wahrscheinlich die große Streuung der Sterblichkeitszahlen zwischen 4% und 86% in den Plazebo-Gruppen. Erst durch eine Metaanalyse aller Studien gelang es, einen signifikanten Behandlungseffekt für polyklonales IVIG zu errechnen.

Ein großer und offensichtlicher Nachteil (Bias) des Cochrane-Berichts besteht darin, daß die Ergebnisse der größten und am besten konzipierten Studie, nämlich der von Werdan et al., nicht berücksichtigt wurde. Die Untersuchungen dieser Arbeitsgruppe begannen 1991, und die wichtigsten Befunde wurden bereits 1997 offengelegt (2). Es fand sich kein positiver Effekt auf die Überlebensrate unter der Behandlung mit Immunglobulinen. In diese große Studie wurden insgesamt 653 Erwachsene mit schwerer Sepsis oder septischem Schock eingeschlossen. Wären die Ergebnisse auch dieser Studie in der Cochrane-Zusammenstellung berücksichtigt worden, wäre wahrscheinlich eine andere Schlußfolgerung zustande gekommen, nämlich die, daß polyklonales IVIG bei schwerer Sepsis bzw. septischem Schock keinen Nutzen bringt (3). Die Cochrane-Analyse zeigt somit, wie stark ein „Publication bias“ die Ergebnisse einer Metaanalyse beeinflussen kann. Kleine Studien mit ungenügendem Design und hoher Anfälligkeit für ein Ungleichgewicht im Hinblick auf prognostische Faktoren werden mit dem Ergebnis „tendenziell positiver Effekt“ publiziert, während andererseits die Veröffentlichung selbst großer und guter Studien mit negativen Resultaten lange dauern kann oder nicht erfolgt. Manchmal gewinnt man den Eindruck, daß manche Verfasser von Metaanalysen darauf vertrauen, eine Medline-Suche und eine gewisse Zeit am Computer genügen, um die „Wahrheit herauszudestillieren“. Solange aber das Problem des „Publication bias“ besteht, ist der Wert von Metaanalysen begrenzt. Eine oft propagierte Alternative wäre es, alle klinischen Studien zentral zu registrieren, die Studienbedingungen zu publizieren und die Ergebnisse nach einer gewissen Zeit einem Forschergremium vorzulegen.

Fazit: Im Gegensatz zu den Schlußfolgerungen des Cochrane-Reviews meinen wir, daß ein Überlebensvorteil nach Gabe von polyklonalem IVIG bei nicht ausgewählten Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock nicht bewiesen ist und daß die Gabe polyklonaler IVIG bei dieser Indikation somit keine Standardtherapie ist. Die derzeit akzeptierten Indikationen für IVIG schließen Sepsis und septischen Schock nicht mit ein (4). Dies schließt aber nicht aus, daß polyklonale IVIG bei Untergruppen von Patienten einen positiven Effekt haben könnten. Eine solche Gruppe sind z.B. Patienten mit bedrohlicher Streptokokken-A-Sepsis und niedrigen toxinneutralisierenden Antikörpern. Einige Immunglobulin-Präparationen enthalten nämlich neutralisierende Antikörper und haben in klinischen Studien gute Ergebnisse erzielt. Hier müssen aber ausreichend große, kontrollierte, randomisierte Studien den klinischen Nutzen endgültig beweisen (5).

Literatur

1. Alejandria, M., et al.: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001 and Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
2. Werdan, K., und Piltz, G. (SBITS = Score-Based Immunoglobulin Therapy in Sepsis): Shock 1997, 7 Suppl. 5, 1918.
3. Werdan, K.: Curr. Opin. Crit. Care 2001, 7, 354.
4. Bianchine, P.J.: Crit. Care Med. 2000, 28, 254.
5. Gardlund, B, und Sjölin, J.: Läkartidningen 2001, 98, 5623.

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Zusammenfassung: Die Kosten der innovativen Medikamente in der Hämatologie und Onkologie sind hoch. Es ist daher unbedingt erforderlich, daß sie nur bei Indikationen angewandt werden, die anerkannt und/oder zugelassen sind oder im Rahmen kontrollierter Studien. Eine Therapie mit Erythropoietin darf bei Tumor-assoziierten Anämien nur eingeleitet werden, wenn andere Ursachen der Anämie ausgeschlossen sind. Die derzeit empfohlene Dosis beträgt 3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Ist diese Dosis wirkungslos, kann sie versuchsweise verdoppelt werden. Sichere Hinweise auf eine Dosis/Wirkungs-Beziehung gibt es allerdings nicht. Eindeutige Aussagen zur Kosteneffektivität dieser Therapie und zum Einfluß auf die ”Lebensqualität” fehlen.

Immunglobuline werden bei der Idiopathischen thrombozytopenischen Purpura nach den Empfehlungen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie nur bei schweren lebensbedrohlichen Blutungen eingesetzt. Bei Multiplem Myelom bzw. Chronischer lymphatischer Leukämie empfiehlt die europäische Arzneimittelbehörde Immunglobuline bei schwerer Hypogammaglobulinämie und wiederholten Infektionen.

Einleitung: Jährlich erkranken etwa 340000 Patienten in Deutschland neu an soliden Tumoren oder hämatologischen Neoplasien. Für etwa die Hälfte dieser Patienten stehen derzeit keine kurativen Therapiestrategien zur Verfügung; es muß deshalb weiter nach effektiveren und besser verträglichen Therapien gesucht werden. In den letzten Jahren sind mehrere neue Substanzen, z.T. mit sehr spezifischen molekularen Angriffspunkten (z.B. monoklonale Antikörper, Inhibitoren der Signaltransduktion und der Angiogenese), in die Tumortherapie eingeführt worden. Sie haben das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten erweitert und auch die Wirksamkeit bereits bestehender Therapien für einige, allerdings seltene Tumorerkrankungen verbessert.

In Deutschland ist 1999 der Umsatz onkologischer Spezialpräparate gegenüber 1998 um 6,0% gestiegen; insgesamt wurden ca. 700 Mio. € ausgegeben. Die entsprechenden Zahlen für das Jahr 2000 gegenüber 1999 sind 8,8% und 756 Mio. € (1). Zu diesen Spezialpräparaten werden neben den Zytostatika auch verschiedene (Anti-)Hormone und die im Rahmen supportiver Therapiekonzepte verabreichten Arzneimittel (z.B. Antiemetika, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Bisphosphonate) gerechnet. Auch die Verordnungen und der Umsatz von Immuntherapeutika (u.a. Interferone, Immunglobuline), die ebenfalls bei Tumorerkrankungen eingesetzt werden, sind in den vergangenen Jahren stetig stark gestiegen (1). Eine aktuelle strategische Studie (51) schätzt den europäischen Markt für Krebsmedikamente auf einen Umsatz von 5,8 Mrd. € für das Jahr 2003, wobei Zytostatika etwa 53%, Hormonpräparate 40% und Zytokine 7% ausmachen werden.

Vor diesem Hintergrund und wegen zunehmender Sparzwänge in unserem Gesundheitssystem mit bevorstehenden Entscheidungen zur Rationierung ist es auch in der Behandlung von Tumorerkrankungen außerordentlich wichtig, etablierte und neu eingeführte Therapiestrategien hinsichtlich Effektivität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit in kontrollierten klinischen Studien zu überprüfen. Ziel dieser Studien ist es auch, überflüssige oder unwirksame Arzneimittel zu identifizieren und dadurch eine gute, wirtschaftliche Aspekte berücksichtigende onkologische Versorgung zu realisieren. Leider stehen diesen Zielen zahlreiche Hürden im Wege: Qualitätsdefizite klinischer Studien oder Metaanalysen, z.T. sehr aggressive Marketingstrategien der Pharmaindustrie nach Zulassung kostenintensiver onkologischer Spezialpräparate sowie unkritischer Einsatz neuer Arzneimittel außerhalb klinischer Studien und zugelassener Anwendungsgebiete (”Off-label-Verordnungen”; 2, 3).

Neben einer Beseitigung der Mängel bei Durchführung und Auswertung klinischer Studien in der Onkologie ist es deshalb wichtig,

· die unabhängigen Informationsmöglichkeiten über neue Therapiestrategien in der Onkologie zu nutzen und zu verbessern,

· unabhängige, evidenzbasierte Empfehlungen für den Einsatz kostenintensiver Arzneimittel zu erarbeiten,

· die durch die Pharmaindustrie gelenkte ärztliche Fortbildung einzuschränken,

· neue Arzneimittel in der Onkologie systematisch pharmakoökonomisch zu evaluieren, wobei Interessenkonflikte vermieden werden müssen (2-4).

An vier Beispielen (Erythropoietin, i.v. Immunglobuline, Rituximab, hochdosierte Folinsäure) sollen im folgenden einige Qualitätsdefizite klinischer Studien aufgezeigt, die Kosten dieser Therapiestrategien in der Hämatologie bzw. internistischen Onkologie verdeutlicht und Empfehlungen für den rationalen und wirtschaftlichen Einsatz diskutiert werden.

Rekombinantes Erythropoietin zur Behandlung der Tumor-assoziierten Anämie

Bei vielen Tumorpatienten kommt es infolge der malignen Grunderkrankung oder der myelosuppressiven Chemo- und/oder Strahlentherapie zu Anämien, deren Pathogenese dementsprechend multifaktoriell ist. Neben einer verminderten Erythropoese im Knochenmark (Myelosuppression), einem Mangel an nutritiven Faktoren (Eisen, Folsäure, Vitamin B₁₂), okkulten Blutverlusten und einem verstärkten peripheren Abbau von Erythrozyten infolge Hämolyse ist insbesondere die ”Anemia of chronic disease” pathophysiologisch von Bedeutung (5). Diese häufige Anämieform bei chronischen (entzündlichen) oder Tumorerkrankungen resultiert aus einer inadäquaten Produktion von Erythropoietin (EPO), einer Hemmung der Proliferation erythroider Vorläuferzellen und einer Störung der Eisenverwertung. Inflammatorische Zytokine (z.B. Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor) sind wesentlich an der Pathogenese beteiligt. Verschiedene Zytostatika, insbesondere platinhaltige, die zu einer verminderten Produktion von EPO führen, können eine Tumoranämie auslösen oder verstärken (6). Als Therapieoptionen stehen neben der Beseitigung des Mangels nutritiver Faktoren in erster Linie die Gabe von Erythrozytenkonzentraten und/oder rekombinantem (rh) EPO zur Verfügung. In den letzten Jahren sind bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren zahlreiche unkontrollierte und kontrollierte Studien durchgeführt worden, die gezeigt haben, daß durch Gabe von rhEPO die Hämoglobinkonzentration gesteigert und der Bedarf an Transfusionen reduziert werden kann (7). Dies hat zu einer beträchtlichen Zunahme der Verordnungen von rhEPO für onkologische Indikationen geführt. Allerdings kamen Kosten-/Effektivitäts-Analysen zu widersprüchlichen Ergebnissen, und unabhängige Empfehlungen für einen rationalen, wirtschaftlichen Einsatz von rhEPO wurden erst kürzlich publiziert (8). Man schätzt, daß heute etwa ein Drittel aller Tumorpatienten mit deutlicher Anämie (Hb < 10,0 g/dl) mit rhEPO behandelt werden.

Wirkungsmechanismus: Das Gen für EPO, ein vorwiegend in peritubulären Zellen der Nierenrinde produziertes Hormon, wurde 1985 kloniert und danach die rekombinante Form des Hormons hergestellt. Primärer Stimulus für die endogene Produktion von EPO ist die Gewebehypoxie. Die Erythrozytenmasse wird unter physiologischen Bedingungen in erster Linie durch eine Modulation der EPO-Konzentration im Blut reguliert (9). EPO bindet an seinen Rezeptor auf erythroiden Progenitorzellen und stimuliert ihre Proliferation, Differenzierung und Resistenz gegenüber dem programmierten Zelltod (Apoptose). Daraus resultiert eine Expansion erythroider Progenitorzellen (BFU-E und CFU-E), eine vorzeitige Freisetzung reifer Normoblasten aus dem Knochenmark und eine Erhöhung des pro einzelnen Erythrozyten synthetisierten Hämoglobins.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Neben den seit mehreren Jahren etablierten Anwendungsgebieten (renale Anämie, Unterstützung der autologen Blutgewinnung) kann Epoetin alfa (Erypo) seit Mitte des Jahres 2000 entsprechend einer Indikationserweiterung ”zur Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen und Multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustands (z.B. kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie zu Beginn der Chemotherapie) besteht”, verordnet werden (vgl. AMB2000, 34, 77 und 2001, 35, 55a). Für Epoetin beta (NeoRecormon) erfolgte Anfang 2001 eine Erweiterung des Anwendungsgebiets – bisher: Vorbeugung und Behandlung der Anämie bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren unter platinhaltiger Chemotherapie – ”zur Behandlung der Anämie bei Patienten mit Multiplem Myelom, niedrig-malignem Non-Hodgkin-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie, die einen relativen Erythropoietinmangel aufweisen und eine antitumorale Therapie erhalten”.

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1999, die bis Mai 1996 publizierte klinische Studien zur Wirksamkeit von rhEPO bei Tumorpatienten berücksichtigte, ergab, daß etwa 79% der Patienten mit Plasmozytom, 40% der Patienten mit soliden Tumoren, jedoch nur 13% der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom auf die Gabe von rhEPO ansprechen (10). Als Ansprechen wurde ein Anstieg des Hämatokrit-Wertes um 6%-Punkte bzw. des Hämoglobin(Hb)-Werts um 2,0 g/dl gewertet. Wichtige Zusatzinformationen ergab eine neuere Metaanalyse zur Wirksamkeit der rhEPO-Behandlung bei Patienten mit Tumortherapie-assoziierter Anämie (7). Diese Metaanalyse berücksichtigte ausschließlich randomisierte, kontrollierte Studien (n = 22), die bis 1999 publiziert worden waren mit insgesamt 1927 Patienten (auswertbar: 1838 = 95%). Ziel der Metaanalyse war es, die Wirksamkeit von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit und auf die ”Lebensqualität” quantitativ zu erfassen. Darüber hinaus sollte ermittelt werden, ob ein Beginn der Gabe von rhEPO schon bei höheren Hb-Werten die Therapieergebnisse günstig beeinflußt. Alle bisher durchgeführten klinischen Studien verglichen die Behandlung mit rhEPO (zusätzliche Transfusion, falls erforderlich) mit der alleinigen Gabe von Erythrozytenkonzentraten. Angaben zum Einfluß von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit fanden sich in 14 Studien und statistisch signifikante Unterschiede zu Gunsten der mit rhEPO behandelten Patientengruppe in 6 Studien. Klinische Studien, die höheren Qualitätsansprüchen genügen (d.h. doppeltblinde Studien mit < 10% Patientenausschlüssen) zeigten einen signifikant geringeren Effekt von rhEPO auf die Transfusionshäufigkeit (Odds ratio: 0,45; Odds ratio = relative Wahrscheinlichkeit, daß mit rhEPO behandelte Patienten transfundiert werden im Vergleich zur Kontroll-Gruppe) als Studien mit schlechterer Qualität (Odds ratio: 0,14). Die basierend auf den Ergebnissen der Studien mit besserer Qualität ermittelte ”Number Needed to Treat” (NNT) beträgt 5,2 und bedeutet, daß etwa fünf Patienten mit rhEPO behandelt werden müssen, um während einer Beobachtungsdauer von 12 Wochen bei einem anämischen Patienten mit einem Hb-Wert £ 10g/dl eine Transfusion zu vermeiden. Insgesamt wurde in neun klinischen Studien der Einfluß von rhEPO auf die ”Lebensqualität” analysiert, wobei jedoch nur in sieben Studien statistische Vergleiche zwischen Kontroll- und rhEPO-Arm durchgeführt wurden. Ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten des rhEPO-Armes fand sich nur in zwei klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Ausgangswerten von 10,0 g/dl oder weniger behandelt wurden. Eine Metaanalyse hinsichtlich des Einflusses von rhEPO auf die ”Lebensqualität” war nicht möglich, da in den Studien unterschiedliche Meßinstrumente zur Ermittlung der ”Lebensqualität” benutzt wurden. Überzeugende Evidenz, daß rhEPO die Häufigkeit von Transfusionen vermindert, resultiert aus klinischen Studien, in denen Patienten mit mittleren Hb-Werten von 10,0 g/dl oder weniger eingeschlossen wurden. Ausreichende Evidenz zur Beantwortung der Frage, ob ein Beginn der rhEPO-Gabe bei Hb-Werten > 10,0 g/dl mehr Patienten eine Transfusion erspart oder die ”Lebensqualität” verbessert, liegt nicht vor. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Therapie mit rhEPO (z.B. die endogene EPO-Konzentration im Serum vor Therapiebeginn bzw. das Verhältnis der gemessenen zur an Hand des Hb-Werts vorhergesagten EPO-Konzentration im Serum) wurden in den kontrollierten klinischen Studien nicht ermittelt, allerdings auch nicht systematisch analysiert.

Die Metaanalyse der randomisierten klinischen Studien deckte zahlreiche Mängel auf u.a. im Design sowie in der Analyse und der Interpretation der Ergebnisse. Zukünftige Studien sollten deshalb die kürzlich revidierten CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)-Empfehlungen beachten (11; s.a. AMB 2001, 35, 46), den Grenzwert für die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten genauer festlegen und Patienten prospektiv hinsichtlich relevanter klinischer Merkmale (z.B. Tumortyp, vorausgegangene Behandlung, verabreichtes Therapieregime, prädiktive Faktoren für das Therapieansprechen) stratifizieren.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: RhEPO wird meistens gut vertragen. Sehr selten wurden Grippe-ähnliche Symptome nach Erstinjektion, Hautausschlag, Hypertonie, Kopfschmerzen, thromboembolische Komplikationen, Knochen- oder Muskelschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle beschrieben. Das Auftreten einer Hypertonie steht vermutlich im Zusammenhang mit dem Anstieg des Hb-Werts. Deshalb sollten Hb-Werte > 14,0 g/dl unter der Therapie mit rhEPO vermieden werden. Ob eine transfusionsbedürftige isolierte Erythroblastopenie (erworbene ”Pure Red-Cell Aplasia”), wie sie nach rhEPO-Behandlung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sehr selten beobachtet wurde (Bildung neutralisierender Antikörper gegen rhEPO), auch bei Patienten mit Tumoranämie auftreten kann, ist nicht bekannt (49).

Kosten: Eine Therapie von acht Wochen mit rhEPO in der derzeit empfohlenen Dosierung (3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche s.c.; bei ungenügendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E./kg Körpergewicht und Woche s.c.) kostet bei einem 70 kg schweren Patienten ca. 4910 € bzw. bei Dosissteigerung nach 4 Wochen ca. 7415 € (Grundlage der Berechnung: Preise in der Roten Liste 2001). Bei s.c. Applikation können auf Grund der günstigen Pharmakokinetik gegenüber der i.v. Gabe 23-52% der Dosis gespart werden. Der Arzneiverordnungs-Report 2001 ergibt für 2000 deutlich gestiegene Verordnungen (Definierte Tagesdosen = DDD, Änderung gegenüber 1999: +12,3%; Umsatz +24,1%; 1) von Epoetin alfa und beta, wobei genaue Angaben zur Zahl der Verordnungen für die onkologischen Indikationen nicht vorliegen. In Österreich zählte rhEPO 1998 zu den wachstumsstärksten Arzneimittelgruppen, und der Umsatz von rhEPO für onkologische Indikationen wird auf 50-64 Mio. € geschätzt (C. Wild, TA-Datenbank-Nachrichten). In den USA beträgt der Umsatz von rhEPO für onkologische Indikationen bei ca. 200000 jährlich behandelten Patienten etwa 2,5 Mrd. $, in Deutschland 220 Mio. € (1, 13).

Empfehlung zur rationalen Verordnung: RhEPO ist für die Behandlung der Tumor-assoziierten Anämie (Hb ≤ 10,5 g/dl) bei Patienten mit malignen Lymphomen, Plasmozytom oder soliden Tumoren, die vor Beginn der Chemotherapie oder nach dem ersten Therapiezyklus eine Anämie haben, ein geeignetes, jedoch teures Arzneimittel, das zum Anstieg des Hb-Werts führen und den Bedarf an Erythrozytenkonzentraten reduzieren kann. Die Metaanalyse der bisher vorliegenden kontrollierten klinischen Studien zur Therapie der Tumortherapie-assoziierten Anämie mit rhEPO ergab, daß etwa fünf Patienten mit rhEPO behandelt werden müssen, um einem Patienten eine Transfusion zu ersparen (7; s.a. AMB 2002, 36, 12). Eine Therapie mit rhEPO bei Tumorpatienten darf nur begonnen werden, wenn andere Ursachen für die Anämie (z.B. Mangel an nutritiven Faktoren wie Eisen, Vitamin B₁₂, Folsäure) ausgeschlossen worden sind. Die derzeit empfohlene Dosierung von rhEPO beträgt 3 mal 150 I.E./kg Körpergewicht und Woche. Bei ungenügendem Anstieg der Retikulozyten bzw. des Hb-Werts kann eine Steigerung der Dosis auf 3 mal 300 I.E./kg Körpergewicht und Woche versucht werden, wobei Evidenz für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Tumorpatienten nicht vorliegt. Randomisierte klinische Studien zur Wirksamkeit der zumindest in den USA bereits häufig verabreichten Dosis von einmal 40000 I.E./Woche und ggf. Erhöhung der Dosis nach 4-6 Wochen liegen nicht vor. Eindeutige Aussagen zum Einfluß von rhEPO auf die ”Lebensqualität” von Tumorpatienten und Kosten-/Effektivitäts-Analysen dieser Therapie sind anhand der vorliegenden Studien nicht möglich. Diese Fragen sollten ebenso wie die Definition prädiktiver Faktoren in weiteren prospektiven kontrollierten Therapiestudien untersucht werden.

Intravenöse Immunglobuline in der Hämatologie

Intravenös verabreichbare Immunglobuline (IVIG) sind in den letzten 10-15 Jahren neben den etablierten Anwendungsgebieten (Substitution bei primären oder sekundären Antikörpermangel-Syndromen) zunehmend häufig zur Behandlung von Erkrankungen mit vermuteter autoimmuner Ursache (z.B. idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmunhämolytische Anämie, Hemmkörperhämophilie, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Dermatomyositis, Systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis) und bei Sepsis eingesetzt worden. So ist z.B. der Verbrauch von IVIG in den Niederlanden (15 Mio. Einwohner) von 150 kg im Jahr 1990 auf 250 kg im Jahr 1995 (14) gestiegen, und in Deutschland betrug der Umsatz im Jahr 2000 98 Mio. € (+22% gegenüber 1999; 1, 15). Da mehr als 50% der Verordnungen von IVIG die sog. ”Off-Label-Therapie” betreffen und für viele Erkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationen gesicherte Erkenntnisse zur Wirksamkeit aus kontrollierten klinischen Studien nicht vorliegen, sind in den vergangenen Jahren zahlreiche Empfehlungen zum Einsatz von IVIG in prophylaktischer und in therapeutischer Absicht herausgegeben worden (16-19). Anhand einer systematischen Auswertung der in der englischen Fachliteratur zwischen 1981 und 1997 publizierten Arbeiten konnte kürzlich gezeigt werden, daß IVIG alleine in der Hämatologie bei 28 unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt wurden (14). Für die meisten dieser Erkrankungen liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Konsensus-Erklärungen für die ”Off-Label-Therapie” raten entweder von einer IVIG-Gabe ab (z.B. bei aplastischer Anämie oder mikroangiopathischer hämolytischer Anämie) oder empfehlen den Einsatz nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei Kontraindikationen für die Standardtherapie (z.B. bei autoimmunhämolytischer Anämie; 20). Am Beispiel der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP), der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Multiplen Myeloms soll die vorliegende Evidenz für die Gabe von IVIG und Empfehlungen für den rationalen Einsatz kurz diskutiert werden.

Wirkungsmechanismus: IVIG-Präparationen enthalten > 97% intakte polyspezifische IgG-Moleküle mit einer Verteilung der IgG-Subklassen ähnlich wie im normalen Serum. Daneben finden sich in IVIG Spuren von IgA und IgM, löslichen CD4-, CD8- und HLA-Molekülen, verschiedene Zytokine sowie Antikörper gegen eine große Zahl von Zytokinen, deren physiologische und klinische Relevanz jedoch noch unklar ist (21). Die Halbwertszeit der IVIG beträgt ungefähr drei Wochen; ihr Wirkungsmechanismus ist komplex und nur z.T. bekannt. Er umfaßt neben der Substitution von IgG-Antikörpern (z.B. im Rahmen sekundärer Antikörpermangel-Syndrome bei CLL oder Multiplem Myelom), die Blockade von Fc-Rezeptoren, die Hemmung der Komplementaktivierung, die Zufuhr anti-idiotypischer Antikörper, Anti-Zytokineffekte, die Modulation von B- und T-Zell-Aktivierung und die verstärkte Clearance von Autoantikörpern (21). Diese Aktivitäten spiegeln die Funktionen zirkulierender Immunglobuline für die Homöostase des normalen Immunsystems wider.

Anwendungsgebiete und klinische Studien: Im Jahre 1996 sind von der American Society of Hematology (ASH) evidenzbasierte Richtlinien zur Diagnostik und Therapie der ITP bei Kindern, Erwachsenen, Schwangeren und Neugeborenen (von Müttern mit ITP) publiziert worden (22; s.a. AMB 1997, 31, 38 und 53a). Die Erarbeitung dieser Richtlinien, die u.a. auf einer gründlichen Literatursuche aus den Jahren 1966-1994 basierte, wurde durch die Tatsache erschwert, daß für fast alle klinisch relevanten Aspekte die Evidenz der Kategorie I (d.h. aus randomisierten klinischen Studien) fehlte und Empfehlungen häufig nur auf der Basis von Evidenz der Kategorie V (d.h. kleine Fallstudien ohne Kontroll-Gruppe) gegeben werden konnten. Die meisten Studien wählten zudem als primären Endpunkt den Surrogatmarker ”Anstieg der Thrombozyten” an Stelle klinisch relevanter Endpunkte, wie z.B. Häufigkeit von Blutungskomplikationen, Rezidive, Entwicklung einer chronischen ITP oder Letalität (50). Von acht bis 1997 publizierten randomisierten Studien zur Wirksamkeit von IVIG bei ITP wurden sieben bei Kindern mit neu diagnostizierter, unbehandelter ITP durchgeführt (14). Während für Kinder Evidenz der Kategorie I hinsichtlich eines rascheren Anstiegs der Thrombozyten nach IVIG vorliegt, findet sich in der Literatur für Erwachsene mit ITP keine Evidenz für die Wirksamkeit einer initialen Gabe von IVIG. Auch für die klinisch häufig durchgeführte Gabe bei Patienten, die gegenüber der initialen Behandlung mit Kortikosteroiden refraktär waren, liegt nur Evidenz der Kategorie V vor. Dementsprechend konnten evidenzbasierte Richtlinien für die Gabe von IVIG bei Erwachsenen mit ITP nicht formuliert werden. Es wurden daher nur Empfehlungen ausgesprochen, die auf der (subjektiven) Meinung der dem Komitee angehörenden Hämatologen basieren (22). Auch für die Beantwortung der wegen der Kosten wichtigen Frage nach der Dosierung der IVIG bei ITP existieren nur wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen, die keine endgültige Aussage erlauben. Nachdem ursprünglich eine Dosierung von 0,4 g/kg Körpergewicht/d über fünf Tage bzw. von 1 g/kg/d an zwei aufeinander folgenden Tagen empfohlen wurde, ergaben randomisierte Studien keinen Vorteil der zweimaligen Gabe von 1 g/kg/d gegenüber der einmaligen Gabe dieser Dosis (23); es fand sich jedoch ein Vorteil einer einmaligen Dosis von 1 g/kg/d gegenüber 0,5 g/kg/d (24).

Patienten mit CLL oder Multiplem Myelom haben neben Störungen der zellulär vermittelten Immunität und neben unspezifischen Defekten der Monozyten, NK-Zellen und Komplementaktivierung häufig eine Hypogammaglobulinämie, die sie für z.T. lebensbedrohliche bakterielle Infektionen anfällig macht. Die Hypogammaglobulinämie kann durch Therapiemaßnahmen (z.B. Kortikosteroide, alkylierende Zytostatika, Purin-Analoga, monoklonale Antikörper, Hochdosis-Chemotherapie) noch verstärkt werden. Darüber hinaus haben insbesondere Patienten mit CLL häufiger Autoimmunopathien, wie z.B. autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) und ITP (25). Es war deshalb naheliegend, den Wert der IVIG als Substitution bei Hypogammaglobulinämie zur Infektionsprophylaxe und Behandlung der autoimmun bedingten Zytopenien zu untersuchen. Bei Patienten mit CLL und Hypogammaglobulinämie und/oder häufigen bakteriellen Infektionen wurden bisher vier randomisierte Studien (IVIG versus Plazebo oder versus keine Therapie) durchgeführt, die alle eine Reduktion schwerer bakterieller Infektionen nach IVIG ergaben (14). Eine weitere randomisierte Studie verglich zwei unterschiedliche Dosierungen der IVIG (0,25 g/kg versus 0,5 g/kg jeweils alle vier Wochen); die höhere Dosierung brachte keinen Vorteil (26). Die Wirksamkeit einer prophylaktischen antibiotischen Therapie bei Patienten mit CLL wurde bisher nicht mit der von IVIG verglichen. Bei Patienten mit Multiplem Myelom konnten IVIG in einer doppeltblinden randomisierten Studie bakterielle Infektionen reduzieren, wobei insbesondere Patienten mit schlechtem Ansprechen auf eine Pneumovax-Vakzinierung und guter Knochenmarkfunktion profitierten (27). Kontrollierte klinische Studien zum Einsatz von IVIG bei Patienten mit CLL und AIHA oder ITP liegen nicht vor. Ein Therapieversuch mit IVIG sollte deshalb nur nach Versagen der Standardtherapie bzw. bei schwerer Blutungsneigung erfolgen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Bei den UAW von IVIG muß zwischen häufigen Allgemeinreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, gastrointestinale Beschwerden, Kopf-, Glieder-, Rückenschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus), seltenen echten allergischen Reaktionen (Atemnot, Schwindel, Kreislaufkollaps bis hin zur Bewußtlosigkeit) und schweren, fast ausschließlich bei Patienten mit angeborenem selektivem IgA-Mangel auftretenden anaphylaktischen Reaktionen unterschieden werden (17, 28). Die Allgemeinreaktionen treten in Abhängigkeit von der verabreichten Einzeldosis und der Infusionsgeschwindigkeit bei 2-6% der Patienten auf und werden häufiger bei Patienten mit Antikörpermangel-Syndromen beobachtet (28). Für die Allgemeinreaktionen werden u.a. eine rasche Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen mit Überforderung nachgeordneter Abbaumechanismen und eine dosisabhängige Ausschüttung endogener Kinine und/oder Mediatoren verantwortlich gemacht. In den letzten Jahren häufen sich Berichte über UAW einer hochdosierten IVIG-Therapie an den Nieren (Auslösung eines akuten Nierenversagens; 29). Als Risikofaktoren gelten eine vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion, Diabetes mellitus und höheres Lebensalter. Die Pathogenese der durch IVIG ausgelösten Nierenschädigung ist unklar. Diskutiert werden u.a. eine osmotisch bedingte Schädigung der proximalen Nierentubuli durch den Zusatz stabilisierender Stoffe (z.B. Saccharose) und ischämische Störungen. Die für IVIG üblichen Reinigungsschritte über die Cohn-Fraktionierung hinaus gelten als sicher im Hinblick auf die Virusinaktivierung gegenüber Hepatitis B und C und HIV. Heute dürfen nur noch IVIG zugelassen werden, für deren Herstellung Plasma von Anti-HBV-, Anti-HCV- und HIV-negativen Spendern verwendet wurde.

Kosten: Die Behandlung mit IVIG ist sehr teuer, insbesondere bei längerer oder hochdosierter Gabe (z.B. bei ITP). Die Apotheken-Verkaufspreise (Grundlage: Rote Liste 2001) schwanken für 1,0 g der verschiedenen 7S-IVIG-Präparate zwischen 74 und 113 €. Demgegenüber liegen die Kosten für 1,0 g in Krankenhausapotheken bei ca. 26 €. Eine einmalige Substitution von IVIG (0,4 g/kg Körpergewicht) bei einem 70 kg schweren Patienten (z.B. mit CLL) kostet dementsprechend im ambulanten Bereich ca. 2140 € und stationär ca. 716 €. Diese Substitution muß bei entsprechender Indikation (s.o.) alle 3-4 Wochen wiederholt werden. Die Behandlung der ITP mit IVIG (1,0 g/kg) bei einem 70 kg schweren Patienten kostet ambulant ca. 5370 € und stationär 1790 €. Diese Zahlen verdeutlichen die Notwendigkeit, die Indikation für IVIG stets genau zu prüfen und die Dosierung entsprechend den aktuellen Richtlinien vorzunehmen (16-19, 22).

Empfehlung zur rationalen Verordnung: Die Empfehlungen zur Gabe von IVIG bei ITP orientieren sich derzeit an den Richtlinien der ASH (22; s.a. AMB 1997, 31, 38und 53b). Eine Untersuchung in Großbritannien zur Behandlung der akuten ITP bei Kindern hat die Schwierigkeiten bei der Umsetzung dieser Richtlinien in die klinische Praxis eindrucksvoll verdeutlicht (30). In dieser Auswertung erhielten 94 von insgesamt 356 Kindern mit Thrombozytenwerten < 20/nl IVIG als initiale Therapie, obwohl hierfür keine Indikation (z.B. Blutungsneigung) vorlag. Es darf vermutet werden, daß auch Erwachsene mit ITP zu häufig bzw. in zu hoher Dosierung IVIG erhalten und hierdurch erhebliche Kosten verursacht werden. Die von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) ausgesprochene Empfehlung, Patienten mit Multiplem Myelom und CLL mit schwerer sekundärer Hypogammaglobuliämie und wiederholten Infektionen mit IVIG (Dosis: 0,2-0,4 g/kg alle 3-4 Wochen) zu substituieren (31), wird nur durch wenige randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen gestützt. Alternative, kostengünstigere Therapiestrategien (z.B. prophylaktische Gabe von Antibiotika) sind bisher leider nicht in kontrollierten klinischen Studien geprüft worden.

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Vor diesem Hintergrund verdient eine kürzlich in Nature Medicine publizierte Arbeit besondere Aufmerksamkeit (3), da sie hinsichtlich Studiendesign, Durchführung und Ergebnissen als Meilenstein auf dem Weg der Anti-Tumorvakzinierung angesehen werden kann (2). In dieser sowohl experimentell als auch klinisch ausgerichteten Studie wurde der Frage nachgegangen, ob bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) durch eine idiotypische Protein-Vakzinierung in Kombination mit GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonien stimulierender Faktor) ein antitumoröser Effekt erzielt werden kann. Zu diesem Zweck wurde der Status der nicht klinisch, aber molekularbiologisch nachweisbaren minimalen Resterkrankung bei den Patienten vor und nach Polychemotherapie sowie vor und nach Vakzinierung bestimmt. Kombiniert wurde dies mit gründlichen Untersuchungen zu Tumor-spezifischen Immunreaktionen bei den geimpften Patienten.

Die hier angewendete Vakzinierungsstrategie nutzt die Tatsache, daß maligne Erkrankungen der B-Zell-Reihe durch eine klonale Proliferation von Zellen charakterisiert sind, die als B-Zell-Antigenrezeptor ein einzigartiges Immunglobulin exprimieren. Die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten dieses Immunglobulins wirken als tumorspezifisches Antigen (idiotypische Determinanten). In diese Studien wurden 20 Patienten eingeschlossen, bei denen durch Polychemotherapie klinisch eine komplette Remission (CR) erzielt worden war. Das bei individuellen Patienten mit follikulärem NHL charakteristische Immunglobulin wurde durch Hybridzell-Technik isoliert, gereinigt und nach Konjugation mit einem Adjuvans als Vakzine eingesetzt. Begleitend wurde GM-CSF appliziert, der für die Rekrutierung, Reifung und Funktion Antigen-präsentierender Zellen von besonderer Bedeutung ist, wodurch die Aufnahme, Prozeßierung und Präsentation des TAA durch dendritische Zellen verstärkt werden kann. Die Vakzinierung (subkutan) erfolgte 6-15 Monate nach Abschluß der Polychemotherapie, wobei verteilt über einen Zeitraum von 6 Monaten 5 Impfungen durchgeführt wurden. Die für das follikuläre NHL charakteristische chromosomale Translokation (14;18) hatten 11 von 20 Patienten; sie konnten deshalb durch eine von den Autoren optimierte molekularbiologische Diagnostik mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zuverlässig erfaßt werden. Alle 11 Patienten waren nach Polychemotherapie trotz klinisch dokumentierter CR weiterhin PCR-positiv. Bei 8 dieser Patienten konnte durch Vakzinierung eine PCR-Negativität erreicht werden (sogenannte molekulare Remission), 3 Patienten blieben PCR-positiv. Diese Ergebnisse, die über einen Beobachtungszeitraum von 8-32 Monaten unverändert nachweisbar waren, bilden die Grundlage für eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie des National Cancer Institute. Verglichen wird in dieser Studie eine alleinige Polychemotherapie mit Polychemotherapie in Kombination mit dem beschriebenen Vakzinierungsprotokoll, wobei als primärer Endpunkt die Remissionsdauer analysiert werden soll.

Im zweiten Teil der Arbeit beschäftigten sich die Autoren mit der genaueren Charakterisierung der tumorspezifischen Immunantwort bei den oben genannten Patienten. Untersucht wurde nach Vakzinierung zunächst die Zytokinsekretion von mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut der Patienten nach Kultivierung mit autologen Lymphomzellen. Bei 19 von 20 Patienten zeigte sich eine deutlich erhöhte Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor, GM-CSF und Interferon gamma Bei 6 zufällig ausgewählten Patienten konnte darüber hinaus gezeigt werden, daß diese Zytokinantwort erst nach Vakzinierung und nicht bei vor der Impfung isolierten mononukleären Zellen zu beobachten war. Die Zytokinsekretion konnte signifikant durch Zugabe von Antikörpern gehemmt werden, die gegen MHC-Klasse-I-Antigen gerichtet sind. Die Untersuchung einzelner T-Zell-Subpopulationen zeigte, daß die Zytokinantwort im wesentlichen von CD8+ T-Zellen ausgeht. In weiteren Zellkulturexperimenten konnten die Autoren demonstrieren, daß mononukleäre Zellen von Patienten nach, nicht jedoch vor Vakzinierung die Fähigkeit zur spezifischen Lyse von autologen Tumorzellen besitzen und daß diese Lyse vorrangig von CD8+ T-Zellen ausgeht.

Ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich auch bei Patienten mit Plasmozytom publiziert, einer Erkrankung, bei der idiotypische Determinanten der Immunglobuline ebenfalls als spezifisches Tumorantigen und Zielstruktur für Anti-Tumorvakzinierung genutzt werden können (4).

Fazit: Mehr als 100 Jahre nach den berühmten Versuchen von Coley („Coleys Toxin“) durch Stimulierung der systemischen Immunität mit bakteriellen Extrakten Tumorerkrankungen zu behandeln, zeichnen sich jetzt erste Erfolge einer Immuntherapie mit Tumorzellvakzinen ab. Bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom in klinischer, aber nicht molekularer kompletter Remission nach Polychemotherapie, konnte durch eine Vakzinierung mit individuellen tumorspezifischen Immunglobulinen in Kombination mit GM-CSF eine molekular dokumentierte Elimination von Tumorzellen aus dem peripheren Blut erreicht werden. Parallel hierzu wurden tumorspezifische zytotoxische T-Zellen nachgewiesen, die vermutlich für den Erfolg dieser Immuntherapie verantwortlich sind. Es bleibt abzuwarten, ob die bei einer kleinen Patientenzahl gemachten Beobachtungen im Rahmen größerer Studien bestätigt werden können und vor allem, ob die hier vorgestellte Vakzinierungsstrategie schließlich auch zu einer Verlängerung des krankheitsfreien bzw. Gesamtüberlebens führt.

Literatur

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Verlaufsformen der MS: Klinisch werden folgende Verlaufsformen unterschieden: Schubförmiger Verlauf mit kompletter oder inkompletter Remission; schubförmiger Verlauf mit kontinuierlicher Progression; primär bzw. sekundär (initial schubförmig) progredienter Verlauf. Bei etwa 80% der Patienten beginnt die Symptomatik mit einem akuten Schub. Die Symptome bei akuten Schüben bilden sich anfangs oft komplett zurück; im weiteren Verlauf entstehen progrediente Restbehinderungen. Bei länger bestehender Erkrankung sind häufig keine Schübe mehr abgrenzbar bzw. sie werden nicht mehr wahrgenommen. Es kommt vielfach zum Übergang in eine sekundär progrediente Verlaufsform. Bei weniger als 20% der Patienten findet sich primär ein chronisch-progredienter Verlauf. Die Wirksamkeit der neueren immunmodulierenden Therapieformen ist nur für die schubförmig-remittierenden Verlaufsformen belegt, während die anderen Verlaufsformen, insbesondere die primär chronisch-progrediente, bislang als weitgehend therapieresistent angesehen werden. Die Magnetresonanz-Tomographie (MRT) ergänzt die klinischen Kriterien und hilft bei der Differenzierung von Verlaufstypen. So wird z.B. bei primär chronisch-progredienten Verlaufsformen der MS selten ein Kontrastmittel-Enhancement beobachtet.

Methodische Probleme bei der Bewertung von Therapien: Zuverlässige Aussagen über die Wirkung einer Therapie bei MS sind nur von großen, plazebokontrollierten, doppeltblind durchgeführten Studien zu erwarten. Der stark variierende natürliche Verlauf mit häufigen Spontanremissionen verbietet Beurteilungen aus Untersuchungen ohne randomisierte Vergleichsgruppe. Andererseits finden sich teilweise ausgeprägte Plazebo-Effekte. Auch die neurologische Befunderhebung ist stark von der Mitarbeit der Untersuchten und der Erwartungshaltung der Untersucher abhängig. Trotz berechtigter Kritik hat sich zur Dokumentation des neurologischen Defizits die sogenannte Kurtzke-Skala (EDSS = Expanded Disability Status Scale) durchgesetzt. Es handelt sich dabei um eine quantitativ-klinische Skala in Punktwerten von 1 bis 10. Eine steigende Punktzahl entspricht einer zunehmenden Behinderung. Die Stadien 1 bis 3,5 bezeichnen ein geringes Ausmaß der Behinderung mit minimalen Auswirkungen auf das Alltagsleben. Die Punkte 4 bis 6,5 bedeuten eine zunehmende Einschränkung der Gehfähigkeit mit zunehmender Unselbständigkeit. Die Punktwerte 7,0 bis 9,5 beinhalten eine zunehmende Beschränkung auf Bett, Stuhl und Rollstuhl bzw. ab Punkt 9 die vollkommene Hilflosigkeit (2).

Untersuchungen mit der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) haben gezeigt, daß sowohl Beschwerden als auch Symptome von MS-Patienten die organische Krankheitsaktivität nur ungenügend erkennen lassen. In Abhängigkeit von der untersuchten Gruppe waren in seriellen MRT-Untersuchungen neu gefundene Herde im Verhältnis 3-10:1 häufiger als klinische Aktivitätszeichen (3). In zunehmendem Maße wird daher die serielle MRT zur Einschätzung der Therapiewirksamkeit im Sinne einer „Surrogatvariablen“ eingesetzt und anerkannt. Dabei dient die T2-gewichtete MRT zum Abschätzen des Läsionsvolumens und die Gadolinium-MRT zum Beurteilen der Störungen der Blut-Hirn-Schranke.

Entsprechend den klinischen Symptomen sind unterschiedliche Therapieziele zu formulieren:
1. Die Behandlung des akuten Schubes.
2. Die Verminderung der Schubrate.
3. Die Verlangsamung der Progression.

Therapien, die direkt zu einer Besserung vorhandener Störungen, d.h. zur Remyelinisierung führen, gibt es bisher nicht, wenn auch das wachsende Verständnis über die Steuerung der Remyelinisierung Fortschritte in Aussicht stellt.

Die Behandlung des akuten Schubes: Die unspezifische immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden hat seit langem ihren festen Platz in der Behandlung des akuten Schubes bei MS. Schon früh konnte gezeigt werden, daß Kortikosteroide oder ACTH die Schubdauer verkürzen (4,5). Der Grad der Remission und damit die Krankheitsprogression wird hingegen nicht beeinflußt. Aufgrund des breiteren Nebenwirkungsspektrums und der inkonstanteren Wirkung bei Patienten mit MS wurde inzwischen ACTH als Therapie verlassen. Kleinere Studien ließen vermuten, daß hochdosiertes Methylprednisolon schneller und besser wirkt als andere Kortikosteroide (6). In einer kürzlich publizierten, großen prospektiven Kortikosteroid-Behandlungsstudie bei isolierter Optikus-Neuritis (7) wurden 457 Patienten randomisiert drei Behandlungsarmen zugeordnet. 1. Methylprednisolon i. v. 250 mg alle 6 Stunden 3 Tage lang, gefolgt von 11 Tagen Prednisolon oral (1 mg/kg KG), 2. Prednisolon oral (1 mg/kg KG) 14 Tage lang oder 3. Plazebo 14 Tage lang. Die Remission der Sehkraft trat signifikant früher in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe ein. Die alleinige orale Gabe von Prednisolon hatte keinen Einfluß auf die Schubdauer. Gegenüber Plazebo war sogar im weiteren Verlauf eine Zunahme der Rezidive und ein häufigerer Übergang in eine klinisch sichere MS erkennbar. Patienten in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe hatten ein niedrigeres Risiko, eine manifeste MS nach 2 Jahren zu entwickeln (7,5% vs. 14,7% in der Plazebo-Gruppe und 16,7% in der Prednisolon-Gruppe). Angesichts dieser Ergebnisse hat ein amerikanisches Expertengremium die Empfehlung ausgesprochen, Patienten mit Opticus-Neuritis, insbesondere bei positivem MRT-Befund, initial hochdosiert mit Methylprednisolon i.v. zu behandeln (8). Eine gegenwärtig laufende kontrollierte Studie geht nun der Frage nach, ob eine hochdosierte i.v. Gabe von Methylprednisolon auch beim akuten Schub einer manifesten MS den Krankheitsverlauf günstig beeinflußt. Möglicherweise ist die Kortikosteroid-Therapie wirksam, besonders wenn kontrastmittelaufnehmende Läsionen im MRT nachzuweisen sind (10, 11). Ob bei manifester MS Wirksamkeitsunterschiede bei unterschiedlichen Darreichungsformen von Methylprednisolon bestehen, ist nicht geklärt. In einer jüngst publizierten kleineren randomisierten Studie von D. Barnes et al. bei 80 Patienten mit akutem MS-Schub fanden sich keine Unterschiede im Kurtzke-lndex nach 4 bis 24 Wochen zwischen hochdosierter i.v. (1 g/d 3 Tage lang) und mittelhoch dosierter oraler Methylprednisolon-Gabe (48 mg/d 7 Tage lang, danach 24 mg/d 7 Tage lang, danach 12 mg/d 7 Tage lang; 9).

Bis zum Vorliegen größerer vergleichender Untersuchungen ist derzeit eine i.v. Gabe von Methylprednisolon vorzuziehen. Eine Übereinkunft bezüglich der Dosierung besteht nicht. Meist werden 500-1000 mg Methylprednisolon i.v. 3 bis 7 Tage lang verabreicht, gefolgt von Prednisolon oral (initial 100 mg/d, dann in absteigender Dosis über 2 Wochen). Bei Krankheitsprogression ohne Schübe ist die Wirkung einer hoch dosierten i.v. Steroid-Therapie umstritten und – wenn nachweisbar – nur von kurzer Dauer (5). Eine Dauerbehandlung mit Steroiden ist für alle Verlaufsformen abzulehnen.

Beeinflussung von Schubrate und Progression: Interferone (IFN): Sie sind eine Gruppe von antiviralen Proteinen, die in infizierten eukariontischen Zellen gebildet werden. Unterschieden werden drei Gruppen: INF alfa, INF beta und INF gamma. Proteinvarianten innerhalb dieser INF-Gruppen werden zusätzlich mit einer Zahl und einem Buchstaben gekennzeichnet. Während alle drei INF synergistische antivirale und antiproliferative Aktivität haben, finden sich antagonistische immunmodulatorische Effekte bei Typ-1- und Typ-2-IFN. Die Behandlung mit INF gamma bei 18 Patienten mit einer schubweise remittierenden Form einer MS führte zu einer höheren Schubfrequenz (12), während die bisher vorliegenden Studien mit INF beta und teilweise INF alfa (13) günstige Ergebnisse zeigten. Zur Behandlung der schubförmigen MS stehen derzeit zwei Beta-INF zur Verfügung.

INF beta-1b: INF beta-1b (Betaferon) ist ein nichtglykosyliertes, rekombiniertes Produkt, das in Zellkulturen von E. coli synthetisiert wird. Die Zulassung für INF beta-1b zur Behandlung der schubförmigen MS, die in den USA 1993 und in Deutschland 1996 erfolgte, stützt sich im wesentlichen auf die Ergebnisse einer großen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (14). Eingeschlossen wurden 372 Patienten mit milder und mittelschwerer, schubförmig verlaufender MS (EDSS-Score < 5,5; > 2 Schübe in den letzten 2 Jahren). Die Patienten erhielten in drei Behandlungsarmen entweder 8 Mio. IE (250 pg) INF beta-1b oder 1,6 Mio. IE (50 pg) INF beta-1b oder Plazebo. Die Patienten injizierten sich das Medikament jeden 2. Tag selbst s.c. Nach der eigentlichen Studienphase von 2 Jahren war die Option gegeben, die Studiendauer doppeltblind zu verlängern; die maximale Behandlungsdauer betrug dann 5,5 Jahre. Insgesamt zeigten sich dosisabhängig verschiedene positive Behandlungseffekte unter dieser Therapie (Tab. 1). Allerdings fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des gesamten neurologischen Defizits, gemessen mit der EDSS-Skala. Darüber hinaus waren die Gruppenunterschiede im Hinblick auf die Schubrate (bei geringerer Patientenzahl) nach 5 Jahren nicht mehr signifikant. In diesem Kontext sind die Ergebnisse der begleitenden MRT-Verlaufsuntersuchungen von besonderer Bedeutung. Sowohl die Zahl als auch die Fläche neuer Läsionen waren in den T2-gewichteten kranialen Kernspintomogrammen unter der höher dosierten INF-Behandlung deutlich reduziert. Dieser signifikante Vorteil war auch nach 5 Jahren nachzuweisen. Es bleibt jedoch festzuhalten, daß die klinisch relevanten Wirkungen in dieser Studie nach 5 Jahren nicht groß waren.

Möglicherweise werden die positiven INF-Wirkungen zu einem erheblichen Teil durch die Bildung von Antikörpern gehemmt; 38% der mit INF beta-1b behandelten Patienten bildeten innerhalb von 3 Jahren Antikörper. Die Schubrate unterschied sich bei diesen Patienten nach 2 Jahren nicht signifikant von der Plazebo-Gruppe (1,08 bzw. 1,06 Schübe/Jahr). Bei Patienten ohne neutralisierende Antikörper lag die Schubrate bei nur 0,56/Jahr. Die häufigste Nebenwirkung von IFN beta-1b war eine milde Lymphozytopenie (bei 80% der Hochdosisgruppe mindestens einmal auftretend). Grippeähnliche Symptome hatten 52% der Patienten in der Hochdosisgruppe. Diese Beschwerden traten gewöhnlich in den ersten 4 Stunden nach der Injektion auf; sie ließen sich durch vorherige Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Paracetamol deutlich lindern. Insgesamt nahmen die grippeähnlichen Beschwerden mit der Dauer der Behandlung ab, waren aber bei 3 bis 8% der Patienten noch bis ins 5. Behandlungsjahr vorhanden. Patienten, die mit Fieber reagierten, hatten häufiger eine kurzfristige Verschlechterung der Symptome nach Beginn der IFN-Therapie. Hautreaktionen an der Einstichstelle fanden sich in der Hochdosisgruppe anfangs bei 80% der Patienten, und bei bis zu 50% war dies auch noch nach 5 Jahren der Fall. Bei bis zu 3% der Patienten kam es zu einmaligen Nekrosen an der Einstichstelle, die in Einzelfällen plastisch gedeckt werden mußten. Symptome von Depressionen nahmen bei allen 3 Gruppen mit der Behandlungsdauer ab. Im ersten Jahr traten sie bei 16,9% Patienten in der Hochdosisgruppe, aber auch bei 14,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe auf. Suizidversuche (drei unter Behandlung mit 1,6 Mio. E., zwei unter 8 Mio. E.) und ein Suizid (1,6 Mio. E.) gab es allerdings nur in den INF-Gruppen.

INF beta-1a: Bei INF beta-1a (Avonex) handelt es sich um ein glykosyliertes, rekombinantes Genprodukt, das mit Hilfe von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen wird. Die Zulassung von INF beta 1a zur Behandlung der schubförmigen MS (1996 in den USA, 1997 Deutschland) basiert im wesentlichen auf einer 1996 publizierten großen Doppeltblindstudie von L.D. Jacobs et al. (15). In dieser Studie erhielten 301 Patienten mit schubförmiger MS und mindestens 2 dokumentierten Schüben während der letzten 2 Jahre randomisiert INF beta-1a oder Plazebo. INF beta-1a wurde einmal wöchentlich in einer Dosis von 6 Mio. I.E. (30 µg) i.m. injiziert. Zur Reduktion der Nebenwirkungen wurden vor und 24 Stunden nach jeder Injektion 650 mg Paracetamol verabreicht. Die Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zeitdauer bis zur klinischen Verschlechterung, gemessen durch Verschlechterung um einen EDSS-Punkt. Die Verschlechterung mußte mindestens 6 Monate anhalten, um transiente Verläufe nicht mitzubewerten. Wegen sehr guter Compliance und niedriger „Drop-out-Rate“ konnte die Studie ohne Minderung der statistischen Aussagekraft ein Jahr früher als geplant beendet werden. Der Anteil der Patienten mit Verschlechterung um einen EDSS-Punkt betrug in der Plazebo-Gruppe 34,9% und in der Verumgruppe 21,9% (p = 0,02). Unter den Patienten, die 2 volle Jahre in der Studie behandelt wurden, hatten 29 von 87 in der Plazebo-Gruppe und 18 von 85 in der IFN-beta-1a-Gruppe eine anhaltende Krankheitsprogression. Der EDSS-Score nahm insgesamt nach 2 Jahren um 0,02 Punkte in der Verum-Gruppe und um 0,61 Punkte in der Plazebo-Gruppe zu. Die jährliche Schubrate betrug insgesamt 0,82 in der Plazebo-Gruppe und 0,67 in der INF-beta-1a-Gruppe (p = 0,04). Für die Patienten mit vollständiger zweijähriger Behandlung war der Unterschied ausgeprägter (0,90 vs. 0,61; p = 0,002). Das Läsionsvolumen im T2-gewichteten MRT lag nur im ersten Jahr in der mit INF beta-1a behandelten Gruppe signifikant niedriger. Im Gadolinium-MRT zeigte sich hingegen ein signifikant geringeres Ausmaß der Störungen der Blut-Hirn-Schranke in der Verum-Gruppe.

Grippeähnliche Symptome hatten 61% der Patienten in der Verum- und 40% in der Plazebo-Gruppe. Unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle und Depressionen wurden etwa gleich häufig in beiden Gruppen beobachtet. Es kam zu einem Suizidversuch in der Plazebo-Gruppe.

Insgesamt scheint diese Studie zu zeigen, daß systemisch verabreichtes INF beta-1a das Fortschreiten einer anhaltenden neurologischen Behinderung etwas verlangsamen kann bei tendenziell etwas günstigerem Nebenwirkungsprofil als bei INF beta-1b. Der Therapieeffekt kann aber sehr leicht überbewertet werden: Obwohl die Studie auf die Erfassung des Fortschreitens einer Behinderung ausgerichtet war, wurden nur Patienten mit einem EDSS-Score zwischen 1,0 und 3,5 eingeschlossen. Dieser Teil der Skala mißt mehr „Beeinträchtigung“ als Behinderung. Auch bei ausgezeichneter Methodik, wie in dieser Studie, sind Punktdifferenzen von 1,0 in diesem Bereich der Skala an der Grenze der Erfaßbarkeit. Ein differenzierter Vergleich zwischen den bisher vorliegenden INF-Studien ist aufgrund der erheblichen Unterschiede in Dauer, Design und Auswahl der Patienten nicht möglich.

Copolymer 1 (COP- 1, Glatiramerazetat): Es handelt sich um ein Polymerisat aus L-Alanin, L-Glutamat, L-Lysin und L-Tyrosin, das Ähnlichkeiten mit einem wesentlichen Bestandteil der Myelinscheide, dem basischen Myelinprotein-Molekül, hat. Die Vorstellung bei der Therapie mit COP-1 ist, daß aufgrund der Ähnlichkeiten mit einem möglichen Autoantigen gegenregulatorische Suppressormechanismen aktiviert und Antigenbindungsstellen für T-Zellen kompetitiv blockiert werden. Die klinischen Ergebnisse mit dieser schon seit den 70er Jahren diskutierten Substanz waren initial widersprüchlich. Eine kleinere Studie bei leicht betroffenen Patienten hatte eine geringere Schubrate im Vergleich zu Plazebo gezeigt (16). Eine weitere Studie bei 106 Patienten mit weiter fortgeschrittener MS zeigte gegenüber Plazebo keinen Effekt (17). 1995 wurden die Ergebnisse einer großen, randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Johnson, K.P., et al. zu COP-1 publiziert (18). Eingeschlossen wurden 251 Patienten mit manifester MS und einem EDSS unter 5,0. Primärer Endpunkt war die Schubrate. Nach 2 Behandlungsjahren betrug die mittlere Schubrate in der COP-1-Gruppe 1,19 und in der Plazebo-Gruppe 1,68 (p = 0,007). Der positive Effekt der COP-1-Therapie verstärkte sich mit der Studiendauer. Am meisten profitierten aber jene Patienten, die kaum behindert waren, d.h. einen EDSS-Ausgangswert bis 2,0 hatten. Die Krankheitsprogression war ein sekundärer Endpunkt der Untersuchung. Es fand sich nur eine marginale Beeinflussung des EDSS-Ausgangswertes durch COP-1-Behandlung im Vergleich zu Plazebo (-0,05 vs. +0,21; p = 0,023). Einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Wertes um mindestens einen Punkt hatten 24,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe und 21,6% in der COP-1-Gruppe; die Differenz war nicht signifikant. Die Verträglichkeit von COP-1 ist gut. Nebenwirkungen an inneren Organen oder Veränderungen von Laborparametern sind bisher nicht aufgetreten. Die Patienten spritzen sich selbst täglich 20 mg COP-1 s.c. Hautreaktionen mit Rötung und Schmerz an der Einstichstelle sind allerdings häufig. In der Studie von Johnson (18) hatten 64% der Patienten solche Hautreaktionen. Hautnekrosen wurde jedoch nicht beschrieben. Es ist zu vermuten, daß durch diese häufige und auffällige Nebenwirkung die Studie teilweise entblindet wurde. Bei etwa 15% der Patienten tritt einmalig oder mehrmals eine sogenannte „systemische Postinjektionsreaktion“ auf, die an eine Hyperventilation erinnert und nach spätestens 20 Minuten folgenlos abklingt. Insgesamt erscheint COP-1 bezüglich der Beeinflussung der Schubrate vergleichbar wirksam zu sein wie die Therapie mit INF. Vor einer breiten Anwendung der Substanz sollten jedoch weitere Daten zur Beeinflussung der Krankheitsprogression abgewartet werden. COP-1 ist in den USA und seit kurzem auch in Deutschland zur Behandlung der schubförmigen MS zugelassen.

Immunglobuline: Erst kürzlich berichteten im Lancet F. Fazekas et al. aus Wien über die Ergebnisse der ersten großen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie zur Wirkung von hochdosiertem Immunglobulin bei Patienten mit schubförmiger MS (19; s.a AMB 1997, 31, 62a). Eingeschlossen wurden 150 Patienten mit einem EDSS-lndex zwischen 1,0 und 6,0. Jeweils 75 Patienten erhielten wöchentliche Immunglobulin- oder Plazebo-Injektionen insgesamt 2 Jahre lang. Der EDSS-Wert nahm in der mit lmmunglobuIin behandelten Gruppe um 0,23 Punkte ab und in der Plazebo-Gruppe um 0,12 zu (p = 0,008). Eine Krankheitsprogression wurde entsprechend seltener unter lmmunglobuIin-Gabe beobachtet (16% vs. 23%). Die Verträglichkeit der Immunglobulin-Therapie war gut; nur bei 2 Patienten traten Hautveränderungen auf. Weitere Studien mit Immunglobulinen sind erforderlich, um die optimale Dosis und das optimale Dosierungsintervall zu ermitteln. Randomisierte Studien sollten dann die Wirksamkeit im Vergleich mit INF und COP-1 bewerten.

Andere Therapien: Eine Vielzahl anderer Substanzen wurde zur Behandlung der MS klinisch eingesetzt und geprüft. Studien mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Ciclosporin A zeigten nur relativ geringe Effekte auf Schubrate und Krankheitsprogression. Die erhebliche Toxizität läßt einen weiteren Einsatz dieser Substanzen, auch bei besonders aktivem Verlauf der MS, bei den jetzt vorhandenen Alternativen problematisch erscheinen. Zu Azathioprin gibt es aus einigen früheren Therapieprüfungen Hinweise auf eine schubreduzierende Wirkung (20). Das Nebenwirkungsspektrum ist für eine immunsuppressive Substanz relativ günstig, und es liegen auch langjährige klinische Erfahrungen vor. Eine vergleichende Behandlungsstudie mit Azathioprin und INF ist derzeit in Planung (ERAZMUS: EaRly AZathioprin versus Interferon beta treatment in MUltiple Sclerosis). Bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden und keine oder nur seltene Schübe haben, sollte die Therapie bis zum Vorliegen weiterer Ergebnisse beibehalten und nicht auf die neueren Substanzen umgestellt werden.

Bei der chronisch-progredienten Verlaufsform der MS konnte die klinische Progression der Erkrankung in einer neueren Untersuchung durch eine Behandlung mit niedrigdosiertem Methotrexat (7,5 mg) günstig beeinflußt werden (21). In einer Folgeuntersuchung konnte auch eine Abnahme der Läsionen im MRT nachgewiesen werden (22). Auch hier ist anzumerken, daß aufgrund der breiten Anwendung von Methotrexat in der Rheumatologie (s.a. AMB 1995, 29, 80; 1996, 30, 35) ausgedehnte Erfahrungen hinsichtlich der Nebenwirkungen vorliegen. Eine Reihe neuerer gezielterer immunmodulatorischer Therapieformen, wie z.B. die T-Zell-Vakzination, befinden sich in klinischer Prüfung. Ausreichende Daten zur Bewertung der Wirksamkeit liegen jedoch noch nicht vor.

Vergleichende Bewertung: Die Zulassungsstudien für beide INF und COP-1 sind in Dauer, Design und Patientenauswahl so unterschiedlich, daß ein differenzierter Vergleich zwischen den Therapien nur ansatzweise möglich ist. Die wesentlichen Eigenschaften der Substanzen sind in Tab. 3 vergleichend dargestellt.

Beide INF und COP-1 haben in den vorliegenden Studien die Schubrate um etwa ein Drittel reduziert; allerdings waren die Schubraten insgesamt, auch unter Plazebo, sehr niedrig. Eine Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation wurde nur für INF beta-1b gezeigt. MRT-Befunde belegen für beide INF, daß auch das Ausmaß der Entzündungsherde im Nervensystem im Vergleich zu Plazebo verringert bleibt. Ein überzeugender günstiger Einfluß auf das Fortschreiten der Behinderung konnte bislang in keiner INF-Studie gezeigt werden; hier sind längere Nachbeobachtungen erforderlich. Die Daten zu COP-1 und Immunglobulinen sind diesbezüglich noch spärlich. Die deutlicher beeinflußte Schubrate wird von einigen Kritikern als klinisch nicht valider Parameter gewertet. Eine reduzierte Schubrate könnte auch durch einen Ubergang in einen chronisch-progredienten Verlauf zustande kommen. Somit bleibt unklar, ob die neuen immunmodulatorischen Therapien auch die Langzeitprognose beeinflussen und wie lange die Therapie bei weiterer Krankheitsaktivität fortgeführt werden sollte.

Eine Überlegenheit eines der beiden INF-Präparate ist derzeit nicht ausreichend zu belegen (s.a. 23). Die Gründe, aus denen sich Patienten in den USA für das eine oder andere Präparat entscheiden, scheinen primär durch das Injektionsschema (alle 2 Tage s.c. bzw. 1mal wöchentlich i.m.) bedingt zu sein. Der Mangel an Daten zur Langzeittherapie hat dazu geführt, daß beide INF-Präparate und COP-1 nur unter „außergewöhnlichen Umständen“, mit der Auflage nachfolgender Studien, zugelassen wurden. Angesichts des Nebenwirkungsprofils wären noch striktere Zulassungsauflagen, wie z.B. für Clozapin (Leponex) angewendet, zu diskutieren gewesen. Zu klären ist in den zukünftigen Studien insbesondere die Bedeutung der Antikörper, d.h. ihr möglicher Einfluß auf die „Therapie-Response“ bzw. „-Nonresponse“. Es liegen noch keine ausreichenden Daten zur Häufigkeit der Autoantikörperbildung gegen INF beta-1a vor. Derzeit erscheint es nicht sinnvoll, eine INF-Therapie bei einem Wiederanstieg der Schubrate und vorliegenden Antikörpern weiterzuführen. Eine weitere Auflage der Europäischen Arzneimittelagentur in London (EMEA) an die INF-herstellenden Firmen zielt auf den formalen Dosisunterschied zwischen den Präparaten. Auf eine Wochendosis hochgerechnet erhalten Patienten bei INF-beta-1b-Therapie 28 Mill. I.E. und bei INF-beta-1a-Therapie lediglich 6 Mill. I.E.

Das Verhältnis von Risiko zu Nutzen einer INF-Therapie sollte bei jedem Patienten individuell abgewogen werden. Bei Patienten mit besonders aktiven oder benignen Verläufen erscheint diese Entscheidung einfacher. Bei den häufigeren, mäßig aktiven Verläufen ist die Indikation problematisch.

In jedem Falle sind die Patienten vor Beginn der Therapie eingehend darüber aufzuklären, daß die bestehenden neurologischen Defizite nicht beseitigt werden können und daß die Krankheit nicht geheilt werden kann. Eine ausführliche Einweisung in die Injektionstechnik ist zur Minimierung der Nebenwirkungen an der Injektionsstelle wichtig. Die symptomorientierte Behandlung der MS (medikamentöse Behandlung von Spastik, Harnentleerungsstörungen, Harnwegsinfektionen) sowie die Krankengymnastik hat nach wie vor große Bedeutung.

Literatur

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8. Weinstock-Guttman, B., und Cohen, J.A.: Drug Safety 1996, 14, 121.
9. Barnes,D., et al.: Lancet 1997, 349, 902.
10. Barkhof, F., et al.: Neurology 1991, 41, 1219.
11. Miller, D.H., et al.: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992, 55, 450.
12. Panitch, H.S.: Lancet 1987, I, 893.
13. Durelli, L., et al.: Neurology 1994, 44, 406.
14. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993, 43, 655.
15. Jacobs, L.D., et al: Ann. Neurol. 1996, 39, 285.
16. Bornstein, M.B., et al.: N. Engl. J. Med. 1987, 317, 408.
17. Bornstein, M.B., et al.: Neurology 1991, 41, 533.
18. Johnson, K.P., et al.: Neurology 1995, 45, 1268.
19. Fazekas, F., et al.: Lancet 1997, 349, 589.
20. Palace, J., und Rothwell, P.: Lancet 1997, 350, 261.
21. Goodkin, D.E., et al.: Ann. Neurol. 1995, 37, 30.
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23. Rudick, R.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1604.

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Der EDSS-Wert nahm in der mit Immunglobulin behandelten Gruppe um 0,23 Punkte ab und in der Plazebo-Gruppe um 0,12 Punkte zu (p = 0,008). In der Immunglobun-Gruppe war das Verhältnis gebessert/stabil/fortschreitend mit 31%/53%/16% günstiger als in der Plazebo-Gruppe (14%/63%/23%). Während in der Plazebo-Gruppe 8 Patienten wegen Verschlechterung der Symptome oder fehlender Wirksamkeit die Therapie abbrachen, war dies in der Immunglobulin-Gruppe nur bei 2 Patienten der Fall. Bei 2 Patienten der Immunglobulin-Gruppe traten Hautreaktionen auf. Eine Patientin entwickelte eine Depression. In der Plazebo-Gruppe hatten 4 Patienten unerwünschte Nebenwirkungen.

Diese plazebokontrollierte Studie scheint eine Wirksamkeit von Immunglobulin bei der rezidivierend-remittierenden Verlaufsform der Multiplen Sklerose zu belegen. Da in dieser Studie die Wirkung von Immunglobulin (niedriger dosiert als in verschiedenen anderen Studien bei Autoimmunerkrankungen) nicht direkt mit einer lnterferon-beta-Therapie verglichen wurde, versuchen die Autoren, die Erfolgsraten nach Gabe von Immunglobulin mit publizierten Daten über die Wirksamkeit von Interferon beta oder Copolymer 1 zu vergleichen.

Fazit: Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die Erfolgsrate einer Behandlung mit Immunglobulin i.v. – mit einer Abnahme der gemessenen Behinderung bei 24% der Patienten – mindestens ebenso hoch ist wie bei einer Behandlung mit Copolymer 1 bzw. Interferon beta (18% bzw. 19%). Sie betonen am Ende ihrer Arbeit jedoch, daß die optimale Behandlungsstrategie (Dosierung, Dosierungsintervalle) mit Immunglobulin noch eruiert werden muß.

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Interessanterweise ergab eine Knochenmarkpunktion (vor Splenektomie nur bei 14 der 30 Patienten durchgeführt) bei 2 der auf IVIG und Splenektomie schlecht ansprechenden Patienten morphologisch bzw. zytogenetisch einen Befund, der gegen die Diagnose ITP sprach. Dies unterstreicht die Bedeutung der Knochenmarkpunktion vor Splenektomie, deren Notwendigkeit auch in den Richtlinien der ASH betont wird.

Fazit: Bei Patienten mit chronischer ITP korrelieren das Ansprechen auf hochdosierte IVIG und der Anstieg der Thrombozyten nach Splenektomie. Insbesondere bei jüngeren und älteren Patienten mit refraktärer ITP, bei denen die Indikation zur Splenektomie wegen möglicher postoperativer Komplikationen bzw. möglicher immunologischer Konsequenzen zurückhaltend gestellt wird, kann das Ansprechen auf hochdosierte IVIG bei den Therapieentscheidungen hilfreich sein.

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Wir möchten im folgenden kurz auf die Empfehlungen zum Vorgehen bei Erwachsenen mit ITP eingehen und im übrigen auf die sehr ausführliche Publikation der ASH-Kommission verweisen (J.N. George et al.: Blood 1996, 88, 3). Die Diagnose ITP basiert grundsätzlich auf gründlicher Anamnese, körperlicher Untersuchung und vollständigem Blutbild mit morphologischer Beurteilung eines Blutausstriches. Wesentliches Ziel dieser Untersuchungen ist der Ausschluß anderer Ursachen für eine Thrombozytopenie. Bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren sollte zusätzlich ein Test auf HIV-Antikörper und bei Patienten älter als 60 Jahre bzw. vor geplanter Splenektomie eine Knochenmarkpunktion (KMP) durchgeführt werden. Hinsichtlich der Notwendigkeit einer KMP bei jüngeren Patienten bestand kein Konsens. Weiterführende diagnostische Maßnahmen (z.B. Nachweis plättchenspezifischer bzw. von Antiphospholipid-Antikörpern, direkter Coombs-Test) sollten nur bei Befunden, die für ITP atypisch sind, veranlaßt werden. Die Indikation für eine medikamentöse Therapie mit Glukokortikoiden (z.B. Prednison 1-2 mg/kg/d) besteht bei Patienten mit ITP und Thrombozyten < 20/nl bis 30/nl sowie bei Patienten mit Thrombozyten < 50/nl und deutlichen Zeichen der hämorrhagischen Diathese oder Blutungsgefährdung (z.B. arterielle Hypertonie, Ulkuskrankheit). Bei Patienten mit ITP und schwerer, lebensbedrohlicher Blutung sollte die initiale Therapie eine hochdosierte parenterale Gabe von Glukokortikoiden (z.B. Methylprednisolon 1 g/d 3 Tage lang), intravenöse Immunglobuline (Ivlg, z.B. 1 g/kg/d an 2 aufeinanderfolgenden Tagen) und eine Substitution mit Thrombozytenkonzentraten umfassen. Eine stationäre Aufnahme von asymptomatischen Patienten mit Thrombozyten > 20/nl wurde ebensowenig wie eine medikamentöse Therapie bei Patienten mit Thrombozyten > 50/nl empfohlen. Für Patienten mit hämorrhagischer Diathese (z.B. Epistaxis, Menorrhagie) und Thrombozyten < 30/nl trotz 4- bis 6wöchiger medikamentöser Therapie wurde die Splenektomie als geeignete Maßnahme angesehen. Bei elektiver Splenektomie ist eine präoperative medikamentöse Therapie mit Ivlg oder Glukokortikoiden nur bei Thrombozyten < 50/nI indiziert. Für Patienten mit persistierender Thrombozytopenie < 30/nl und hämorrhagischer Diathese nach primärer Behandlung mit Glukokortikoiden sowie Splenektomie stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung (z.B. ggf. Entfernung einer akzessorischen Milz, Ivlg, hochdosierte Glukokortikoide, Danazol, Azathioprin, Cyclophosphamid; vgl. AMB 1992, 26, 13; 1994, 28, 63 und 1995, 29, 71), wobei allerdings kein Konsens hinsichtlich des konkreten Vorgehens bestand.

Fazit: Die Richtlinien der ASH für Diagnostik und Therapie der ITP können als Entscheidungshilfe in speziellen klinischen Situationen herangezogen werden und vermitteln einen umfassenden Überblick über die bei ITP bisher durchgeführten klinischen Studien. Insbesondere die Empfehlungen zum diagnostischen bzw. therapeutischen Vorgehen bei Kindern mit ITP wurden inzwischen kritisiert (G.R. Buchanan et al.: Blood 1997, 89, 1464) und verdeutlichen, daß unter pädiatrischen Hämatologen derzeit kein Konsens bezüglich der Indikationen für den Beginn einer medikamentösen Therapie besteht.

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Ergebnisse: In Gruppe A betrug die Besserung 0,9 ± 1,3 Punkte, in Gruppe B 0,8 ± 1,3 Punkte und in der Kombinationsgruppe C 1,1 ± 1,4 Punkte. Die geringen Unterschiede waren nicht signifikant. Hinsichtlich der Zeitdauer bis zur Wiedergewinnung der Gehfähigkeit oder der Möglichkeit bei beatmeten Patienten die künstliche Ventilation zu beenden, ergab sich ebenfalls zwischen den drei Gruppen kein Unterschied. Patienten der Gruppe A und C hatten infolge der länger liegenden intravenösen (z.T. zentralvenösen Katheter) etwas häufiger infektiöse Komplikationen. Die Kosten für das Behandlungsschema der Gruppe A und B sind annähernd gleich und selbstverständlich relativ hoch.

Fazit: Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die für den Patienten wesentlich angenehmere hochdosierte intravenöse Immunglobulingabe ebenso wirksam ist wie die Plasmaaustauschbehandlung und deshalb grundsätzlich zu bevorzugen ist. Sie warnen jedoch davor, diese Behandlung in nichtspezialisierten Zentren anzuwenden, da auch bei hochdosierter Immunglobulinbehandlung bei Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom die Letalität nach 48 Wochen kumulativ immer noch etwa 5% beträgt und etwa 12% der Patienten noch nicht wieder in der Lage sind, ohne fremde Hilfe zu laufen.

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