Indometacin rektal ist wegen seiner besonderen Wirksamkeit in der Pankreatitis-Prophylaxe nach ERCP und mangels Konkurrenz in den USA von einer skrupellosen Preispolitik betroffen. Es müssen Anreize für Hersteller geschaffen werden, auch in kleine Märkte zu investieren und durch Konkurrenz das Preisniveau in Grenzen zu halten….bitte Artikel abonnieren

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Leserbrief – Bei Wucherpreisen: Möglichkeit zur Herstellung von Arzneimitteln in Apotheken nutzen 2020, 54, 84

Indometacin rektal – in den USA Wucherpreise wegen fehlender Konkurrenz 2020, 54, 74b

Nichtsteroidale Antiphlogistika und Herzinsuffizienz 2016, 50, 83

Verhinderung von Pankreatitiden nach ERCP: Indometacin routinemäßig vor oder je nach Risiko nach dem Eingriff? 2016, 50, 61

Akuter Gichtanfall: Behandlung mit Prednisolon oral ebenso wirksam wie Indometacin 2016, 50, 44

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Potenziell inadäquate Arzneimittel im Alter. Das PRISCUS-Projekt 2012, 46, 25

Meningitis als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2011, 45, 16

Unangemessene Medikamente bei älteren Patienten: Die Beers-Liste 2005, 39, 44

Gastrointestinale Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika. Neues zur Prophylaxe und Behandlung 1999, 33, 01

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

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Verhinderung von Pankreatitiden nach ERCP: Indometacin routinemäßig vor oder je nach Risiko nach dem Eingriff?

Fazit: Die Ergebnisse dieser großen Studie zur Prophylaxe der Post-ERCP-Pankreatitis zeigen, dass die routinemäßige rektale Applikation von Indometacin vor dem Eingriff wirksamer ist als eine bei hohem Risiko stratifizierte Applikation nach der ERCP. Die gastrointestinalen Blutungen waren gleich häufig. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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ERCP, Indometacin, Indomethacin, NSAID, Pankreatitis, Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie, Nichtsteroidale Antiphlogistika,

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Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72

Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Akute Pankreatitis – aktueller Stand der Therapie 2011, 45, 09

Was tun bei nekrotisierender Pankreatitis? 2010, 44, 45

Probiotika bei der schweren akuten Pankreatitis? 2008, 42, 29

Frühe antibiotische Behandlung bei akuter nekrotisierender Pankreatitis – eine anhaltende Kontroverse 2008, 42, 28

Neue Antidiabetika: UAW-Warnung für Byetta®, Marktrücknahme von Exubera® 2007, 41, 88

Leserbrief: Pankreatitis durch Mumps-Masern-Röteln-Impfung? 2002, 36, 80a

Durch Medikamente induzierte Pankreatitis. Mechanismen und genetische Prädispositionen 2002, 36, 49

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Akuter Gichtanfall: Behandlung mit Prednisolon oral ebenso wirksam wie Indometacin

Fazit: In dieser Studie aus Hong Kong war die Linderung der Schmerzen unter Therapie mit Indometacin bzw. Prednisolon bei Patienten mit akutem Gichtanfall nahezu gleichwertig, wobei unter Prednisolon weniger Nebenwirkungen auftraten. Die Studie ist bedeutsam, weil sie erstmals an einer großen Patientenzahl Prednisolon mit einer der Standardtherapien (hier Indometacin) verglichen hat. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Gicht, Gichtanfall, Prednisolon, Kortikosteroide, Glukokortikoide, Glukokortikosteroide, Indometacin, Indomethacin, Hyperurikämie, NSAID, Nichtsteroidale Antiphlogistika,

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Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer? 2016, 50, 24DB01

Chronische Sinusitis: Systematisches Review zur medikamentösen Therapie 2016, 50, 08DB01

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Pyoderma gangraenosum: Vergleich der beiden am häufigsten angewendeten Therapien 2015, 49, 54

Ambulant erworbene Pneumonie: zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid 2015, 49, 13

Leserbrief: Endokrine Orbitopathie: Prednisolon-Medikation bei Radiojodtherapie wegen M. Basedow 2014, 48, 48a

Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz 2014, 48, 33

Kortikosteroide bei akuter Exazerbation einer COPD: die REDUCE-Studie 2013, 47, 44b

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Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen?

Eine akute Pankreatitis ist eine häufige Komplikation nach einer endoskopischen retrograden Cholangiopankreatikografie (ERCP; 1). Diese Komplikation trägt zu einer nennenswerten Morbidität und auch gering zur Letalität bei. Sie verursacht in den USA geschätzte 150 Mio. $ Zusatzkosten jährlich (2). Mehrere Wirkstoffe wurden bisher erfolglos getestet, um diese Komplikation zu verhindern. Die Inzidenz der Pankreatitis korreliert mit der Erfahrung des Untersuchers und dem Schweregrad der Dysfunktion des Sphinkter Oddi. Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) inhibieren die Phospholipase A₂, die Zyklooxygenase und die Interaktion von Neutrophilen mit Endothelzellen. Es wird angenommen, dass diese Faktoren in der Pathognese der Post-ERCP-Pankreatitis eine wichtige Rolle spielen (3). Erste Pilotstudien und eine Metaanalyse deuteten auf eine Wirksamkeit von NSAID in dieser Indikation hin (4-7).

Dieser Frage wurde nun in einer multizentrischen, randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten, prospektiven Studie nachgegangen (8). Hierfür wurden 602 Patienten in die Studie eingeschlossen, die meisten (82%) von ihnen mit klinischem Verdacht auf eine Sphinkter-Oddi-Dysfunktion. Von diesen bekamen 295 Patienten sofort nach der ERCP zweimal 50 mg Indometacin als Suppositorium und 307 Plazebo-Suppositorien. Der primäre Endpunkt der Studie war eine durch die ERCP verursachte Pankreatitis innerhalb von 24 h nach der Untersuchung. Eine Post-ERCP-Pankreatitis wurde diagnostiziert, wenn Oberbauchbeschwerden neu innerhalb der ersten 90 Minuten nach der Untersuchung auftraten, die Pankreasenzyme mindestens um das Dreifache anstiegen und ein Verbleib von mindestens zwei Nächten im Krankenhaus notwendig wurde. Ein sekundärer Endpunkt der Studie war die Erfassung des Schweregrads der Post-ERCP-Pankreatitis.

Eine Post-ERCP-Pankreatitis trat bei 27 von 295 Patienten (9,2%) in der Indometacin-Gruppe und bei 52 von 307 Patienten (16,9%) in der Plazebo-Gruppe auf (p = 0,005). Alle 79 Patienten mit einer Post-ERCP-Pankreatitis wurden 30 Tage lang nachverfolgt und der Schweregrad der Pankreatitis beurteilt. Eine mittlere bis schwere Pankreatitis wurde bei 13 Patienten in der Indometacin-Gruppe (4,4%) und bei 27 (8,8%) in der Plazebo-Gruppe diagnostiziert (p = 0,03%). Die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts war in der Indometacin-Gruppe um 0,5 Tage kürzer als in der Plazebo-Gruppe (3,5 vs. 4 Tage; p < 0,001).

In einem Leserbrief zu dieser Arbeit wird vermutet, dass die Implantation eines Stents in den Gallengang – immerhin bei ca. 80% der Studienteilnehmer – ebenfalls die Häufigkeit der Pankreatitis reduziert haben könnte (9). Eine Posthoc-Analyse zu dieser Frage unterstützte diese Vermutung nicht. Dies sollte aber, so waren sich Autoren und Kommentatoren einig, in einer weiteren Studie mit diesem Endpunkt geklärt werden. Ein zweiter Kommentator gab in seinem Leserbrief zu Bedenken, dass der maximale Wirkspiegel von Indometacin als Suppositorium nach 30-90 Minuten zu erwarten ist. Deshalb sei die Applikation vor der ERCP vielleicht wirksamer (10).

Fazit: Diese Studie zeigt, dass Indometacin als Suppositorium das Risiko einer Post-ERCP-Pankreatitis senken kann. Zumindest bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Post-ERCP-Pankreatitis könnte diese kostengünstige und nebenwirkungsarme Prophylaxe unserer Meinung nach erwogen werden.

Literatur

1. Freeman, M.L., und Guda,N.M: Gastrointest. Endosc. 2004, 59, 845.
2. Freeman, M.L, et al.:N. Engl. J. Med. 1996, 335, 909.
3. Mäkelä, A., et al.:Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997, 57, 401.
4. Murray,B.:Gastroenterology 2003, 124, 1786.
5. Sotoudehmanesh, R., et al.: Am.J. Gastroenterol. 2007, 102,978.
6. Khoshbaten, M., et al.:J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 23, e11.
7. Elmunzer, B.J., et al.: Gut 2008,57, 1262.
8. Elmunzer, B.J., et al.(USCORE = U.S. Cooperative for Outcomes Research inEndoscopy): N. Engl. J. Med. 2012, 366, 1414.
9. Baron, T.H., et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 277.
10. Crippa, S., et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 367, 278.

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Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie, ERCP, Indometacin, Indomethacin, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Pankreatitis, USCORE-Studie,

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Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Potenziell inadäquate Arzneimittel im Alter. Das PRISCUS-Projekt 2012, 46, 25

Meningitis als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2011, 45, 16

Unangemessene Medikamente bei älteren Patienten: Die Beers-Liste 2005, 39, 44

Gastrointestinale Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika. Neues zur Prophylaxe und Behandlung 1999, 33, 01

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

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Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) führen in 20-40% zu gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen. Das Ausmaß dieser – zu speziell – auch als NSAID-Gastropathie bezeichneten Erkrankungen variiert stark: von asymptomatischen, nur endoskopisch nachzuweisenden Mukosaschäden, Magenschmerzen, Sodbrennen, Dyspepsie bis zu bedrohlich blutenden Magen- oder Duodenalulzera. Dabei korrelieren Anamnese, Symptome und endoskopische Befunde allerdings nur mäßig (3). Bei mehr als der Hälfte der Patienten sind schwere GI-Komplikationen sogar die erste Manifestation der NSAID-Gastropathie (4).

In Kurzzeit-Studien (wenige Wochen) finden sich initial asymptomatische Mukosaschäden nach NSAID bei bis zu 80% der Patienten (5); die Inzidenz ernster GI-Komplikationen liegt bei 1-2%/Jahr (6). Unerwünschte Wirkungen im unteren Intestinal-Trakt (Blutungen, Perforationen, Strikturen) sind seltener (7). Etwa 10-20% der mit NSAID behandelten Patienten klagen über dyspeptische Beschwerden (8). Ca. 10% brechen wegen dieser Nebenwirkungen die Behandlung innerhalb eines halben Jahres ab (1). Unter kontinuierlicher NSAID-Einnahme bekommen 15-20% der Behandelten ein Ulkus (6, 7), und 1-3% müssen bei einer Dauertherapie wegen einer GI-Blutung oder Perforation im Krankenhaus behandelt werden. In einer Metaanalyse wurde ein relatives Risiko für ernste GI-Komplikationen von 2,7 berechnet; die Odds ratio für eine chirurgische Intervention beträgt 7,8 (9, 10). In einer Studie, die auf Daten der großen amerikanischen Datenbank ARAMIS basiert, war das Risiko einer schweren GI-Komplikation durch eine NSAID-Therapie 5,5fach erhöht (1). Etwa 10% der deswegen stationär aufgenommenen Patienten sterben (11); die jährliche Sterberate wurde mit 0,2% berechnet (1).

Charakteristika NSAID-bedingter Ulzera: Pathogenetisch und klinisch können NSAID-vermittelte von peptischen Ulzera unterschieden werden (s. Tab. 1).
Verschiedene Studien haben folgende Risikofaktoren für GI-Nebenwirkungen unter einer Therapie mit NSAID identifiziert, die man zum Teil für die Planung einer Prophylaxe heranziehen kann:

• gleichzeitige Kortikosteroid-Therapie
• frühere GI-Nebenwirkungen
• hohe Dosierung und lange Dauer der NSAID-Therapie
• höheres Lebensalter
• Behinderungen
• gleichzeitige Antikoagulanzien-Therapie

Vergleich der Nebenwirkungen verschiedener NSAID: Die verschiedenen Substanzklassen der NSAID sind in unterschiedlichem Ausmaß mit GI-Nebenwirkungen korreliert. Ein grundsätzliches Problem solcher Studien ist jedoch die Vergleichbarkeit der verwendeten Dosierungen. An Hand verschiedener Studien kann man davon ausgehen, daß die GI-Nebenwirkungen der NSAID in der Reihenfolge Ibuprofen < Diclofenac < Naproxen < Piroxicam < Indometacin < Ketoprofen zunehmen (1). Bei den niedrigen Dosierungen, die diesem Vergleich zugrunde liegen, steht bei Ibuprofen (ähnlich wie bei Azetylsalizylsäure) allerdings die analgetische und nicht die antiphlogistische Wirkung im Vordergrund. Meloxicam, das erst kürzlich eingeführt wurde, ist in dieser Liste noch nicht enthalten, gehört aber nach Ergebnissen mehrerer Studien zu den weniger GI-toxischen NSAID. Dies gilt vor allem für die niedrige Dosierung von 7,5 mg, die ähnlich effektiv wie 100 mg Diclofenac oder 20 mg Piroxicam zu sein scheint (16-18). Eine höhere Dosierung (15 mg/d) führt zu deutlich mehr GI-Nebenwirkungen. Größere vergleichende Studien wurden soeben publiziert (16, 17). In der MELISSA-Studie (16) wurden fast 10000 Patienten entweder mit 7,5 mg Meloxicam/d oder 100 mg Diclofenac/d 4 Wochen lang behandelt. Zu unerwünschten Nebenwirkungen im GI-Trakt kam es bei 19% (incl. 4 Ulzera) in der Diclofenac- vs. 13% in der Meloxicam-Gruppe (kein Ulkus). Bei älteren Patienten waren die Unterschiede etwas deutlicher. 6,1% der Patienten in der Diclofenac- und 3,0% in der Meloxicam-Gruppe brachen die Therapie ab. Diese Unterschiede waren bei der großen Fallzahl signifikant (p < 0,001). Auch in der SELECT-Studie (17) wurden viele Patienten untersucht (n = 8656). Innerhalb von 4 Wochen hatten bei gleicher Effektivität 15% in der mit Piroxicam (20 mg/d) behandelten Subgruppe älterer Patienten (> 65 Jahre) vs. 9% in der Meloxicam-Gruppe (7,5 mg/d) GI-Nebenwirkungen. In der Meloxicam-Gruppe brachen 3,8%, in der Piroxicam-Gruppe 5,3% die Behandlung ab. Auch diese Unterschiede waren statistisch signifikant. In einer anderen ebenfalls multizentrischen Studie an 473 Patienten mit ankylosierender Spondylitis, wurde Meloxicam (15 mg/d) gegen Piroxicam (20 mg/d) geprüft (18). Während eines Jahres kam es bei 23% der Patienten in der Meloxicam- und bei 31% in der Piroxicam-Gruppe zu GI-Nebenwirkungen; Ulzera fanden sich bei 4 bzw. einem Patienten. Die Effektivität war gleich; eine höhere Dosierung von Meloxicam (22,5 mg/d) war nicht überlegen. Ob die Ergebnisse dieser relativ kurzen Studien auch bei längeren Behandlungszeiten und im Hinblick auf ernstere GI-Komplikationen Bestand haben, ist unklar.

Prophylaxe der NSAID-Gastropathie: GI-Nebenwirkungen der NSAID können nicht vermieden werden, indem man die Substanzen als Suppositorien bzw. i.m. oder i.v. gibt, da die Prostaglandinhemmung im Magen vorwiegend systemisch erfolgt (19). Verschiedene vorbeugende medikamentöse Maßnahmen zur Verhinderung einer NSAID-Gastropathie sind inzwischen in prospektiven Studien untersucht. Beim Vergleich der Studienergebnisse muß jedoch der Stellenwert der Nebenwirkungen beachtet werden. Bei Patienten steht zunächst die subjektive Verträglichkeit des Medikaments im Vordergrund. Aus ärztlicher Sicht gilt es darüber hinaus, ernste, möglicherweise sogar tödliche GI-Komplikationen zu verhindern.

Antazida und H₂-Antagonisten können zwar recht gut subjektive Beschwerden lindern, jedoch schwere GI-Komplikationen nicht verhindern. In einer prospektiven Studie an 1921 Patienten mit rheumatoider Arthritis (6) mußten asymptomatische Patienten, die prophylaktisch Antazida oder H₂-Antagonisten erhielten, sogar häufiger wegen GI-Komplikationen stationär aufgenommen werden als diejenigen ohne Prophylaxe (3,7% vs. 1,4%).

Demgegenüber können durch das synthetische Prostaglandin-E₁-Analogon Misoprostol bei 4-6wöchiger Prophylaxe nicht nur asymptomatische Läsionen um 90% reduziert werden (20), sondern, wie in der MUCOSA-Studie (21) gezeigt, auch Ulkusblutungen um 40% vermindert werden. In dieser Studie erhielten insgesamt 8843 Patienten mit rheumatoider Arthritis (mittleres Alter 67,6 Jahre) 6 Monate lang entweder 4 mal 200 µg Misoprostol/d oder Plazebo unter weiterlaufender NSAID-Behandlung. In der mit Misoprostol behandelten Gruppe mußten 14, in der Plazebo-Gruppe 28 stationär behandelt und 7 bzw. 16 sogar operiert werden.

Eine umfangreiche Kosten/Nutzen-Analyse zur Prophylaxe der NSAID-Gastropathie mit Misoprostol auf der Basis der MUCOSA-Studie ergab, daß diese Prophylaxe nur bei Hochrisiko-Patienten eindeutig zu empfehlen ist (22). Hierbei wurde zunächst ein Risikoprofil erstellt (Tab. 2), bei dem allerdings eine gleichzeitige Kortikosteroid-Medikation nicht erfaßt wurde. Danach wurden die durchschnittlichen Kosten berechnet, die bei verschiedenen Behandlungen einer GI-Komplikation entstehen. In Tab. 2 ist abzulesen, wieviel die Verhinderung einer GI-Komplikation kostet, wenn alle Patienten bzw. solche mit höherem Risiko prophylaktisch behandelt würden. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß ein vergleichsweise geringer Prozentsatz der Patienten (etwa 10%) eine schwere GI-Komplikation nicht überlebt, erscheint eine generelle Prophylaxe nicht vernünftig und ökonomisch nicht vertretbar. Bei Hochrisikopatienten (Alter > 75 Jahre bzw. mit Ulkusanamnese) erscheint diese jedoch gerechtfertigt. Leider sind unerwünschte Wirkungen von Misoprostol aber häufig und die Abbruchrate hoch. Bereits bestehede GI-Beschwerden werden durch Misoprostol nicht gebessert. Die Tageskosten dieser Prophylaxe (4 mal 200 µg) betragen 3,45 DM.

Präparate mit fixer Kombination eines NSAID plus Misoprostol (z.B. Misoprostol/Diclofenac = Arthotec überzeugen nicht, weil Änderungen der Dosierung erschwert werden. Außerdem werden die Symptome nicht gebessert und die Nebenwirkungen zum Teil vermehrt, was die Compliance behindert (23).

Fortführen der NSAID-Medikation bei NSAID-Gastropathie oder Ulkus: Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol war in zwei großen Vergleichsstudien Misoprostol und Ranitidin überlegen (24, 25). Beide Studien wurden von Astra unterstützt. Es wurde die Wirksamkeit von Omeprazol (20 mg bzw. 40 mg/d) vs Ranitidin (2 mal 150 mg/d; ASTRONAUT-Studie, 24) bzw. vs. Misoprostol (4 mal 200 µg/d; OMNIUM-Studie, 21) bei Patienten untersucht, die wegen chronischer Arthritis unter einer Dauerbehandlung mit mindestens 50 mg Diclofenac/d oder 50 mg Indometacin, 100 mg Ketoprofen/d bzw. 500 mg Naproxen/d standen und gastroskopisch duodenale oder gastrale Ulzera > 3 mm bzw. mehr als 10 Erosionen hatten. In diesen multizentrischen Studie wurden 541 bzw. 935 rheumatologische Patienten zunächst 4 oder (je nach Erfolg) 8 Wochen doppelblind und randomisiert mit einem der beiden Säuresekretionshemmer bzw. Misoprostol behandelt, wobei die ca. 50% Helicobacter-positiven Patienten keine Eradikationstherapie erhielten. Der Therapieerfolg war definiert als Abwesenheit eines Ulkus bzw. Präsenz von < 5 Erosionen und allenfalls "milde Dyspepsie". Zwischen den beiden Omeprazol-Dosierungen wurde kein signifikanter Unterschied gefunden. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tab. 5 und 6 wiedergegeben. Omeprazol ist offenbar kurzfristig das wirksamste Medikament zur Behandlung von NSAID-Nebenwirkungen, wenn es um Magen- und Duodenalulzera geht. Auch Misoprostol und Ranitidin sind zur Ulkusprophylaxe deutlich wirksamer als Plazebo. Die Omeprazol-Dosis von 20 mg/d ist optimal und eine Dosissteigerung nicht sinnvoll. Omeprazol ist auch unter Fortführung der NSAID-Behandlung meist wirksam, wenn bereits eine NSAID-Gastropathie und sogar ein Ulkus vorliegt. Es ist noch ungeklärt, ob unter Omeprazol oder Ranitidin längerfristig- wie es für Misoprostol belegt ist, auch schwere GI-Komplikationen und Todesfälle verhindert werden. Wahrscheinlich haben andere Protonenpumpenhemmer eine dem Omeprazol vergleichbare Wirksamkeit; dies ist aber bisher nicht durch Studien gesichert. Zwei Faktoren, die das Auftreten und den Verlauf von GI-Komplikationen einer NSAID-Therapie wesentlich beeinflussen, wurden kürzlich in einer großen epidemiologischen Studie mit 112 Hausärzten in Kanada untersucht (26). Ihnen wurden typische Patienten mit chronischen Hüftgelenkschmerzen bzw. NSAID-Gastropathie vorgestellt. Es ergab sich, daß bei > 40% der Patienten NSAID unnötigerweise verschrieben wurden. Eine NSAID-Gastropathie wurde zu 93% korrekt diagnostiziert, aber nur in 77% akzeptabel behandelt. Nicht-Beachten von Kontraindikationen und kurze Visitenzeiten erhöhten das Risiko für einen Behandlungsfehler. In diesen Rahmen paßt auch die kürzlich von A. Herxheimer publizierte Feststellung, daß Patienten, denen NSAID verschrieben werden, nicht ausreichend über Symptome einer möglichen GI-Komplikation (Oberbauchschmerzen, Teerstuhl u.a.) aufgeklärt werden. Sie setzen daher häufig bei solchen Nebenwirkungen das Medikament nicht rechtzeitig ab oder stellen sich zu spät beim Arzt vor (27).

Das Problem, ob trotz NSAID-Gastropathie bzw. Ulkus die Therapie mit NSAID fortgeführt werden soll oder darf, ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder ankylosierender Spondylitis nicht selten; gerade diese Patienten sind häufig auf NSAID angewiesen, weil andere Analgetika (z.B. Opiate) nicht vergleichbar gut wirken. Bei dem für Spondylarthropathien typischen „entzündlichen Rückenschmerz“ (meist durch Sakroiliitis) hat ein gutes Ansprechen auf NSAID auch differentialdiagnostische Bedeutung; zudem müssen manchmal sehr hohe Dosen NSAID eingesetzt werden (Übersicht bei 28).

Das Absetzen der NSAID bereitet in solchen Situationen oft erhebliche therapeutische Probleme. Nach den Ergebnissen der OMNIUM-Studie ist nun davon auszugehen, daß selbst bei bereits bestehenden Ulzera durch eine Behandlung mit 20 mg Omeprazol/d bei 76% der Patienten eine Remission zu erreichen ist (25). Dies war auch mit 4 mal 200 µg Misoprostol/d bei 71% der Patienten möglich; allerdings waren die Nebenwirkungen unter Misoprostol deutlich häufiger (Diarrhö 11,4% vs. 4,5%; Bauchschmerzen 8% vs. 1,9%) und die Abbruchrate größer (17% vs. 10%). Die Remission (Beobachtungszeitraum 6 Monate) blieb unter 20 mg Omeprazol/d bei 61% der Patienten erhalten vs. 48% unter 2 mal 200 µg Misoprostol/d (p = 0,001) und bei nur 27% unter Plazebo. Bei einem großen Teil der Patienten, die auf eine regelmäßige NSAID-Medikation angewiesen sind aber ein Ulkus haben, kann unter Omeprazol trotz Weiterbehandlung mit NSAID das Ulkus heilen. Bei blutenden Ulzera muß man jedoch wie bisher das NSAID absetzen. Wie lange dies erforderlich ist, wurde noch nicht systematisch untersucht.

NSAID-Medikation und Nachweis von Helicobacter pylori (Hp): Möglicherweise haben Hp-positive Patienten unter NSAID häufiger dyspeptische Beschwerden (29). Ob diese Patienten auch häufiger Ulzera bekommen, ist aber bislang unklar (30). In einer großen amerikanischen Studie konnte keine Synergie zwischen NSAID-Gebrauch und Hp-Status gefunden werden (31). Die Hypothese, daß bei einer Hp-Infektion die Synthese von Mukosa-Prostaglandinen stimuliert wird, war zusammen mit der Beobachtung, daß bei einer HP-Infektion unter Omeprazol-Therapie höhere intragastrale pH-Werte gemessen werden, Grundlage der OMNIUM- und ASTRONAUT-Studie (24, 25). Es wurde in diesen Studien bei Hp-Infektion auf eine systematische Eradikation verzichtet. Beim der Evaluierung nach 6 Monaten erwies es sich bei den mit Omeprazol Behandelten sogar als Vorteil, wenn Hp nicht eradiziert worden war (83% vs. 73% Heilung); dies war dagegen in der Misoprostol-Gruppe nicht der Fall (69% vs. 74%). Es ist jedoch nicht auszuschließen, daß hierfür eine Patientenselektion verantwortlich ist.

Es ist gut etabliert, daß Patienten mit Hp-positivem Ulkus nach einer antibiotischen Eradikationstherapie in Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer weniger Rezidive innerhalb des nächsten Jahres erleiden. Ob Patienten, die so behandelt wurden und danach NSAID einnehmen, seltener oder gar häufiger GI-Nebenwirkungen durch NSAID oder Rezidive bekommen, ist nicht bekannt (30). Auch ist bislang sehr fraglich, ob eine Eradikationstherapie bei Hp-positiven Patienten ohne Ulkus die dyspeptischen Symptome vermindert (46-48). Wegen dieser Unsicherheiten wurde eine routinemäßige Abklärung des Hp-Status vor Beginn einer NSAID-Therapie als grundsätzlich nicht erforderlich angesehen (30). Dem stehen allerdings Ergebnisse einer prospektiven Studie entgegen, in der 100 Hp-positive Patienten vor Beginn einer NSAID-Therapie (750 mg Naproxen/d) randomisiert doppeltblind ein einwöchiges Tripel-Eradikationsregime (4 mal 500 mg Tetracyclin, 4 mal 120 mg Wismutzitrat, 4 mal 400 mg Metronidazol/d) oder Plazebo erhielten (28). Nach acht Wochen hatten 26% in der Plazebo- und 7% in der Verum-Gruppe ein Ulkus entwickelt (p = 0,01).

Für die derzeitige Praxis bietet sich an, Patienten, die unter NSAID-Therapie anhaltend Oberbauchsymptome haben, zu endoskopieren und bei Hp-Nachweis eine Eradikationsbehandlung durchzuführen. Eine prinzipielle Hp-Diagnostik bei symptomfreien Patienten vor oder unter NSAID-Therapie ist aber abzulehnen.

Neue NSAID ohne gastrointestinale Nebenwirkungen? Seit 1971 ist bekannt, daß NSAID durch Hemmung der Zyklooxygenase (COX) zu einer Reduktion proinflammatorischer Prostaglandine führen. Dieser Wirkmechanismus erklärt einerseits die analgetischen und antiphlogistischen Effekte, andererseits aber auch die unerwünschten Wirkungen, vor allem im GI-Trakt und in der Niere, wo sich die NSAID aufgrund ihres Säurecharakters anreichern. In den letzten Jahren wurde gefunden, daß es zwei Isoformen der COX gibt, die unterschiedlich in Geweben verteilt und reguliert sind (33, 34). Während die COX-1 physiologische Funktionen u.a. in Niere und Magen hat und Adaptationsvorgänge reguliert, wird die COX-2 im Rahmen von Entzündungen und anderen Gewebsschädigungen exprimiert (35). Diese Befunde haben eine intensive Suche nach selektiven COX-2-Hemmern ausgelöst. Die verwendeten Testsysteme erwiesen sich jedoch als problematisch (36). Keines der in Deutschland zugelassenen NSAID erwies sich als COX-2-selektiv (34,37). Das stark beworbene Meloxicam (38, 49) und auch das am häufigsten verschriebene Diclofenac hemmen die COX-2 aber immerhin präferentiell.

Die Kristallstruktur der beiden COX-Isoformen ist inzwischen aufgeklärt (39, 40). Der selektive COX-2-Hemmer Celecoxib (SC-58635) befindet sich bereits in der Spätphase klinischer Studien (41). Ob bei diesen Substanzen der Vorteil seltenerer GI-Nebenwirkungen nicht durch den Nachteil geringerer antiphlogistischer Wirksamkeit erkauft wird, bleibt abzuwarten. Darüber hinaus ist keineswegs klar, ob die COX-Selektivitäts-Hypothese allgemeine Gültigkeit hat, da tierexperimentelle Untersuchungen viele Fragen aufwerfen (42, 43). Eine kanadische Arbeitsgruppe fand im Tierexperiment, daß auch die COX-1 wesentlich zur Entzündungsreaktion beiträgt und daß eine Entzündungshemmung mit verschiedenen NSAID nur in einem Dosisbereich zu erzielen war, in dem auch die COX-1 gehemmt wurde (44). Das hat mögliche Implikationen für das Nebenwirkungsspektrum neuer selektiver COX-2-Hemmer. Substanzen, wie das kürzlich in Science publizierte o-(acetoxyphenyl)hept-2-ynyl-Sulfid (APHS), das 100mal selektiver als Azetylsalizylsäure die COX-2 hemmt, lassen natürlich hoffen (45).

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

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