Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?

Zusammenfassung: Die Befürchtung, dass Insulinanaloga, speziell das sehr häufig verordnete, lang wirkende Insulin glargin (Lantus^®), das Wachstum von Tumoren fördern können, geht auf tierexperimentelle und in-vitro-Untersuchungen – auch an humanen Tumorzelllinien – zurück (1-6). Vergleichende epidemiologische Untersuchungen von Humaninsulinen und Insulinanaloga bei Diabetikern mit eindeutigen Ergebnissen und Entscheidungshilfen für das praktische Vorgehen gibt es – auch acht Jahre nach der Einführung von Insulin glargin – nicht. Jetzt wurden vier retrospektive Beobachtungsstudien publiziert, die etwas mehr Klarheit bringen sollten. Sie haben verschiedene methodische Schwächen (7) und sind in ihren Ergebnissen, die wir im Folgenden eingehender darstellen und kommentieren, leider inkonsistent. Sie beantworten also die Frage immer noch nicht, geben aber ein ernst zu nehmendes Warnsignal, das dazu führen muss, rasch die bisherigen retrospektiven Daten besser auszuwerten und sofort prospektive Studien mit aussagekräftiger Methodik auf den Weg zu bringen (8). Neu eingeführte Arzneimittel müssen hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Anfang an durch Pharmakovigilanzstudien begleitet werden (vgl. 9).

Angesicht der unsicheren Datenlage zu den potenziellen Risiken von Insulinanaloga ist es derzeit unmöglich, Evidenz-basierte Empfehlungen zu geben. Vorerst sehen wir, wie auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (10), keinen Grund, bei gut eingestellten Patienten nach entsprechender Aufklärung und gegebenenfalls Anpassen der Begleittherapie (Metformin!) die Therapie mit Insulin glargin zu beenden, zumal eine Umstellung auch mit Risiken verbunden sein kann. Bei Patienten, die neu mit Insulin eingestellt werden müssen, sollte sorgfältig abgewogen werden, ob ein Insulinanalogon individuell wirklich Vorteile gegenüber Humaninsulin hat, die den Einsatz rechtfertigen.

Das lang wirkende Insulinanalogon Glargin, dessen Primärstruktur nur geringfügig von der des humanen Insulins abweicht, hat nach s.c. Injektion bei den meisten Patienten eine ca. 24-stündige Wirkdauer und ermöglicht bei Diabetikern mit höhergradigem Insulinmangel mit einer Injektion pro Tag die Imitation einer basalen Insulin-Sekretionsrate. Es kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM 2) in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD) oder bei DM 1 sowie DM 2 kombiniert mit Mehrfach-Injektionen kurz wirkender Insuline oder Insulinanaloga (Intensivierte Insulin-Therapie bzw. Basis-Bolus-Therapie) eingesetzt werden (vgl. 11, 12). Eine aktuelle Metaanalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Insulinanaloga, die auch 49 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zu lang wirkenden Insulinanaloga ausgewertet hat, ergab allerdings nur geringfügige klinische Vorteile der kurz oder lang wirkenden Analoga gegenüber konventionellen Insulinen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 oder Schwangerschaftsdiabetes (12).

Alle Insuline und Insulinanaloga wirken über den Insulin-Rezeptor. Sie stimulieren aber auch den Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-Rezeptor, dessen Hauptligand das in der Leber und anderen Organen unter dem Einfluss von Wachstumshormon gebildete IGF-1 ist. IGF-1 kann das Wachstum verschiedener Tumore (Mamma, Dickdarm, Pankreas, Prostata) stimulieren, ist aber selbst nicht mutagen, also nicht Krebs-auslösend. Manche Insulinanaloga, so auch Glargin, stimulieren den IGF-1-Rezeptor deutlich stärker als natürliches oder rekombinant synthetisiertes humanes Insulin (Übersicht bei 3). Bei Patienten mit DM 2 ist das Risiko, an Mamma- bzw. Dickdarm- bzw. Bauchspeicheldrüsen-Krebs zu erkranken um ca. 20% bzw. 30% bzw. 50% erhöht. Bei DM 1 ist das Krebsrisiko um ca. 20% erhöht, mit einer anderen Organverteilung (3). Das erhöhte Krebsrisiko kann bei DM 2 mit Insulinresistenz und zeitweiser Hyperinsulinämie, aber auch mit der Insulintherapie ursächlich zusammenhängen. Da manche Insulinanaloga den IGF-1-Rezeptor stärker stimulieren als humanes Insulin, wurde nach Einführung der Analoga die Möglichkeit eines erhöhten Risikos, an Malignomen zu erkranken, intensiv diskutiert und in präklinischen Untersuchungen analysiert (1-3).

Mitarbeiter des deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) führten nun, acht Jahre nach der Zulassung von Glargin, zusammen mit drei Mitarbeitern des Wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen (WIdO) eine umfangreiche retrospektive Kohortenstudie durch, die Hinweise darauf zu ergeben scheint, dass die Anwendung von Glargin in Dosierungen bis zu ca. 50 IE/d dosisabhängig mit einer etwas höheren Inzidenz von Malignomen assoziiert ist als die von Humaninsulin im gleichen Dosisbereich (13). Diese der Zeitschrift Diabetologia (Organ der European Association for the Study of Diabetes) zur Veröffentlichung eingereichte Arbeit wurde zunächst nicht angenommen. Drei weitere Arbeitsgruppen mit Zugriff auf umfangreiche diabetologische Datenbanken in Schweden (14), Schottland (15) und Großbritannien (16) wurden aufgefordert, den Verdacht auf eine Malignom-fördernde Wirkung von Glargin zu überprüfen. Kürzlich erschienen die deutsche Studie (13) und die in Auftrag gegebenen Studien (14-16) mit einem ausführlichen Editorial (3) in der Zeitschrift Diabetologia.

Die deutsche Studie (13): Aus verschiedenen pseudonymisierten Datenbanken der AOK wurden von 1998 bis 2005 folgende Aspekte von Patienten mit DM 1 bzw. DM 2 miteinander verknüpft: Insulinverschreibung umgerechnet auf IE/d, Diagnose eines Malignoms laut ICD-10 oder ICD-9 und Todesfälle. Patienten mit einer Malignomdiagnose in den drei Jahren vor Beginn der Beobachtung wurden ausgeschlossen. Die Patienten durften nur eine Spezies Insulin erhalten haben. Kombinationen mit OAD und anderen Medikamenten wurden auch erfasst. Die Daten von 95 804 Patienten, die nur Humaninsulin (Depot oder kurz wirkend oder Mischinsuline) erhalten hatten, wurden mit denen von 23 855 Patienten, die nur Glargin, 4 103, die nur Aspart sowie 3 269, die nur Lispro erhalten hatten, verglichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit zwischen erfasster Verschreibung von Humaninsulin bzw. Analoga und Feststellung eines Malignoms oder von Tod war 1,63 Jahre (für Humaninsulin 1,70 Jahre, für Glargin 1,31 Jahre!).

Ergebnisse: Die für Kovariate nicht adjustierte Inzidenz von Malignomen (Lokalisation nicht möglich) war 2,5/100 Patientenjahre bei Patienten, die Humaninsulin erhalten hatten. Die Inzidenz unter Glargin war 2,14, unter Aspart 2,16, unter Lispro 2,13/100 Patientenjahre. Für die „unbereinigte” Letalität waren die Zahlen (die Patienten waren bei Beobachtungsbeginn im Mittel etwa 69 Jahre alt): 9,24, 6,30, 5,75, bzw. 6,91 Todesfälle/100 Patientenjahre. Wird die Dosis in eine adjustierte Auswertung einbezogen, kehrt sich das Verhältnis um, da Glargin in der Studienpopulation mit niedrigeren Dosen verordnet wurde. Es wird ein statistisches Modell vorgestellt, in der die Dosierungen in drei Klassen eingeteilt wurden, < 20 IE, 20-40 IE, > 40 IE. In dieser Analyse wird sichtbar, dass eine erhöhte Hazard Ratio (= HR, Inzidenzrate Glargin/Humaninsulin) nur auf Dosierungen über 40 IE beschränkt ist: HR bei 20 IE: 1,13 (0,98-1,3); HR bei 20-40 IE: 1,01 (0,88-1,16); HR bei > 40 IE: 1,59 (1,30-1,94). Das Risiko steigt also – anders als in Abb. 2 der Arbeit dargestellt – nicht linear mit der Glargin-Dosis an.

Kommentar: Die Autoren hatten sich zum Ziel gesetzt, mögliche Risiken jeweils einzelnen Präparaten zuschreiben zu können und deswegen alle Patienten mit Mischverordnungen ausgeschlossen. Im Effekt bedeutet das, dass Glargin-Patienten mit zusätzlicher Injektion von kurz wirkendem Humaninsulin oder Analoga ausgeschlossen wurden, während Patienten mit lang wirkendem Humaninsulin und zusätzlichen Injektionen von kurz wirkendem Humaninsulin in der Studie verbleiben konnten. Aus einer Tabelle mit Basisdaten geht auch hervor, dass fast alle Glargin-Patienten zusätzlich OAD einnahmen (92%), aber nur 77% der Humaninsulin-Patienten. Da Patienten, die hohe Dosierungen benötigen, eher selten ausschließlich mit lang wirkenden Präparaten versorgt werden, sind hohe Dosierungen in der Glargin-Gruppe kaum vertreten. Wohl hauptsächlich dadurch sind die Dosierungen in der Glargin-Gruppe niedriger ausgefallen. Man muss sich nun fragen: sind Patienten mit relativ hoher (ausschließlich) Glargin-Dosis tatsächlich direkt vergleichbar mit Patienten mit hohen Dosen lang plus kurz wirkender Humaninsuline? Oder ist es vielmehr so, dass Patienten mit hohen Dosierungen ausschließlich lang wirkender Insuline eine spezielle klinische Untergruppe darstellen, z.B. Übergewichtige (für BMI wurde leider wegen Datenmangels nicht adjustiert) oder weniger leistungsfähige Patienten, die zu mehreren Insulininjektionen nicht in der Lage sind?

Eine Analyse ist dringend erforderlich, in der die Glargin-Gruppe, so wie sie ist, mit Patienten verglichen wird, denen ausschließlich lang wirkendes Humaninsulin verordnet wurde, d.h. ohne zweifelhafte Linearitätsannahme. Bei der Auswahl der biometrischen Methodik (17, 18) muss gegebenenfalls eine Nichtlinearität des Risikoanstiegs berücksichtigt werden. Hinsichtlich der berechneten dosisabhängigen Zunahme von Malignomen und Todesfällen unter Glargin ist auch die sehr unterschiedliche Größe der Gruppen kritisch zu sehen. Den Zweifeln hinsichtlich der statistischen Relevanz von Risiko-Kalkulationen bei so unterschiedlich großen Gruppen müssen noch medizinische Überlegungen hinzugefügt werden. Die Tabelle mit Basaldaten der verschiedenen Insulin- bzw. Analoga-Gruppen lässt erkennen, dass 92,1% der Glargin-Patienten OAD erhielten, aber nur 77,2% der Humaninsulin-Patienten. Das heißt, die große Mehrheit der Glargin-Patienten erhielt vermutlich abends eine Glargin-Injektion und tagsüber OAD. Die Humaninsulin-Patienten hingegen injizierten entweder 1-2 mal NPH-Insulin und nahmen OAD oder sie wurden nach dem Basis-Bolus-Prinzip oder mit zwei Tagesdosen Mischinsulin oder mit einer Insulinpumpe therapiert. Die Patientencharakteristika könnten in beiden Gruppen also sehr unterschiedlich gewesen sein, was eine Dosis-Risiko-Kalkulation weiterhin erschwert. Zudem ist es fraglich, ob eine Therapie mit einem stärker mitogenen Insulinanalogon innerhalb von im Mittel 1,31 Jahren zu einer erhöhten Inzidenz von Malignomen und vor allem zu Todesfällen führt. In einer rechtzeitig prospektiv geplanten, wenn auch nicht randomisierten Untersuchung hätten leicht zusätzliche Daten erhoben werden können, z.B. Body Mass Index, Lokalisation der Neoplasien und spezifische Todesursachen (1). Es ist sehr zu begrüßen, dass endlich Daten von Krankenkassen systematisch ausgewertet werden, um zusätzliche Informationen zu Arzneimitteln zu gewinnen. In Methodik und Präsentation angreifbare Ergebnisse gefährden jedoch wichtige Ziele der Versorgungsforschung.

Die schwedische Studie (14): In Schweden haben alle Einwohner eine Identitätsnummer, über die Daten aus sieben verschiedenen Gesundheits-relevanten Registern zusammengeführt werden können. Bei 114 841 Diabetikern, die vom 1. Juli bis 31. Dezember 2005 Insulin- bzw. Analoga-Verschreibungen erhalten hatten, wurde vom 1. Januar 2006 bis 31. Dezember 2007 die Inzidenz von Malignomen registriert. Außer der Gesamtzahl von Malignomen wurde die von Mamma- und Prostatakarzinomen sowie von gastrointestinalen Tumoren ermittelt. Auch hier war die Expositionszeit der Patienten mit den unterschiedlichen Insulinen sehr kurz (ca. 2 Jahre).

Für 10 323 Personenjahre bei Injektion von Glargin im Vergleich mit 148 804 Personenjahren bei Injektion aller Insuline außer Glargin ergab sich eine adjustierte HR für alle Malignome von 1,06 (KI: 0,9-1,25). Für Prostatakrebs und Magen-Darm-Tumore war das Risiko ebenfalls nicht unterschiedlich. 25 Frauen mit Glargin in 4 974 Patientenjahren erkrankten jedoch an Brustkrebs im Vergleich mit 181 Humaninsulin-Patientinnen in 69 358 Patientenjahren. Die adjustierte HR war mit 1,99 (KI: 1,31-3,03) signifikant erhöht zu Ungunsten von Glargin. Wurden jedoch Patientinnen, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen erhalten hatten (41 Patientinnen mit Brustkrebs in 16 882 Frauenjahren) mit Frauen verglichen, die andere Insuline außer Glargin erhalten hatten (183 Patientinnen mit Brustkrebs in 69 358 Frauenjahren), dann war das Risiko unter Glargin nicht signifikant erhöht (HR: 1,1; KI: 0,77-1,56). Da die Autoren es für unwahrscheinlich halten, dass andere Insuline, die zusammen mit Glargin injiziert wurden, eine stimulierende Wirkung von Glargin auf das Tumorwachstum verhindern, halten sie es am ehesten für wahrscheinlich, dass die erhöhte HR für Brustkrebs unter Glargin allein auf „random fluctuations” bei relativ kleiner Fallzahl in der Glargin-Gruppe bedingt sein könnte. Es ist möglich, dass die Frauen der Glargin-allein-Gruppe höhere Dosen als die in der Kombinationsgruppe erhielten. Die Insulin- bzw. Analoga-Dosen konnten in dieser Studie aber nicht ermittelt werden.

Die schottische Studie (15): In Schottland gibt es ein Diabetiker-Register (database), in dem die meisten Patienten der Region erfasst werden. Die Beziehung zwischen dem Insulin- bzw. -Analogon-Typ und der Inzidenz von Karzinomen wurde an zwei Kohorten ermittelt. Kohorte 1 waren 36 254 Patienten mit 715 späteren Krebsfällen, denen innerhalb eines Vier-Monats-Zeitraums im Jahr 2003 Insuline bzw. Analoga verschrieben worden waren. Die Basisdaten der verschiedenen Gruppen in Kohorte 1 (besonders das mittlere Alter) waren sehr unterschiedlich. Kohorte 2 erhielt von Januar 2002 bis zum Ende der Erfassung von Krebsfällen (31. Dezember 2005) entsprechende Verschreibungen (12 852 Patienten mit 381 Krebsfällen). Glargin wurde erst 2003 in Schottland eingeführt.

Ergebnisse: Patienten, die Glargin (allein oder in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga) injizierten (n = 3 959), hatten die gleiche Inzidenz von Tumoren wie Nicht-Glargin-Patienten (HR: 1,02; KI: 0,77-1,36). Bei den wenigen Patienten mit Glargin allein (n = 447) war die HR für Tumore im Vergleich mit der viel größeren Zahl von Nicht-Glargin-Patienten (32 295) marginal signifikant erhöht (HR: 1,55; KI: 1,01-2,37; p = 0,045). Die Expositionszeit zwischen den verschiedenen Insulinen und der Erfassung der Endpunkte war sehr kurz. Die Inzidenz von Mammakarzinomen war unter Glargin – bei sehr niedriger Fallzahl dieses Tumors – erhöht. Bei Patienten, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga erhalten hatten, war die Krebs-Inzidenz aber niedriger als bei Nicht-Glargin-Patienten (HR: 0,81; KI: 0,55-1,18; p = 0,26).

In Schottland war den Ärzten empfohlen worden, Glargin in erster Linie bei Insulin-pflichtigen älteren Menschen anzuwenden, die zum Teil fremde Hilfe für die Injektionen benötigen. Dementsprechend war das mittlere Alter der Glargin-allein-Patienten in der größeren Kohorte 1 mit 68 Jahren viel höher als das der Nicht-Glargin-Patienten (55 Jahre), während die Patienten, die Glargin plus andere Insuline bzw. Analoga erhalten hatten, noch jünger waren (41 Jahre). In letzterer Gruppe waren vermutlich viele Patienten mit Basis-Bolus-Therapie vertreten. Die Inzidenz früherer Malignome war bei den Glargin-Patienten der Kohorte 1 mit 8,7% entsprechend der Altersdifferenz etwa dreimal so hoch wie in der Glargin-Plus-Gruppe (2,6%) und etwa doppelt so hoch wie in der Nicht-Glargin-Gruppe (4,7%). Unter Berücksichtigung dieser Differenzen führen die Autoren die erhöhte Inzidenz von Tumoren bei den älteren Nur-Glargin-Patienten auf „allocation bias” zurück. In der Kohorte 2, deren Basaldaten (Alter etc.) den Tabellen nicht zu entnehmen sind, fanden sich keine Unterschiede zwischen Glargin und Humaninsulin hinsichtlich des Malignomrisikos.

Die britische Studie (16): Diese Studie, die Daten aus dem 2002 gegründeten „The Health Information Network” (THIN, angeschlossen an 300 Praxen im UK) auswerten konnte, berichtet über die Beziehung zwischen der Art der DM-Medikation und der Inzidenz von Malignomen bei Patienten, deren DM nach dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurde. Es ist unklar, ob auch Daten aus Schottland, das auch zum UK gehört, in der Studie verwendet wurden. Die hier besonders interessierenden, mit Insulin oder Analoga therapierten Patienten waren nach Gründung von THIN auf Glargin allein (n = 2 286), humanes Depot-Insulin (1 262), humanes biphasisches Insulin (2003) oder auf ein biphasisches Analogon (2 483) ein- oder umgestellt worden. Parallel hierzu wurden aber auch DM-2-Patienten unter Metformin-, Sulfonylharnstoff (SH)- und kombinierter Metformin-SH-Therapie in die Studie einbezogen.

Ergebnisse: Das niedrigste Malignomrisiko hatten 31 421 Patienten unter Metformin. Verglichen mit Metformin war das Risiko von 7 439 SH-Patienten signifikant erhöht (HR: 1,36; KI: 1,19-1,54; p < 0,001). Bei 13 882 Patienten mit SH plus Metformin war das Risiko nicht erhöht (HR: 1,08; KI: 0,96-1,21). Bei allen mit Insulinen bzw. Analoga behandelten Patienten war es im Vergleich mit Metformin deutlich erhöht (HR: 1,47; KI: 1,42; p < 0,001). Bei Therapie mit Insulin plus Metformin war die HR jedoch kleiner als 1 verglichen mit Metformin allein.

Im Vergleich mit Glargin allein war die HR für Patienten mit humanem Basal-Insulin nicht signifikant erhöht (HR: 1,24; KI: 0,9-1,7). Zu beachten ist, dass in dieser Studie die Glargin-Gruppe der Bezugspunkt war und dass hier das Risiko unter Humaninsulin (nicht signifikant) höher war als unter Glargin. Die HR für humanes biphasisches Insulin war 0,88 (KI: 0,66-1,19) und für biphasische Analoga 1,02 (KI: 0,76-1,37).

In dieser Studie wurde Glargin korrekterweise nur mit humanem Depot-Insulin verglichen. Überraschend und unerwartet war das deutlich niedrigere errechnete Malignomrisiko bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu SH oder Insulin einnahmen (deutlich niedriger nach SH oder Insulin bzw. Analoga allein). Da Patienten unter Metformin allein das niedrigste Tumorrisiko hatten, scheint dieser Substanz auch bei Kombinationstherapie, ein protektiver Effekt zuzukommen, sofern ein solcher Schluss aus einer Assoziationsstudie erlaubt ist.

Zusammenfassende Beurteilung der Studien: In der deutschen und in der britischen Studie war das Gesamtrisiko (ohne Adjustierung für Alter, Dosis und Komedikation) für Malignome unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der schwedischen Studie war es etwas erhöht. Alle Daten sind nicht signifikant. In der deutschen Studie war auch das Gesamt-Letalitätsrisiko unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der deutschen Studie ergab sich der Verdacht auf ein erhöhtes Malignom- und Letalitätsrisiko für Glargin im Vergleich mit Humaninsulin im höheren Dosisbereich. Wie oben ausgeführt, ist dieser Befund vermutlich das Ergebnis des Vergleichs nicht vergleichbarer Patientengruppen.

In der schwedischen Studie ergaben sich speziell Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Mammakarzinomen bei mit Glargin behandelten Frauen. Bei deutlich weniger Patientinnen „at risk” nach Glargin als in der Humaninsulin-Gruppe und gleichem Risiko bei Frauen unter Humaninsulin, verglichen mit Glargin plus anderen Insulinen, halten die Autoren, trotz Signifikanz des Befundes, „random fluctuations” der Mammakarzinom-Inzidenz nach Glargin bei kurzer Expositionszeit für wahrscheinlich. Schließlich sei noch einmal bemerkt, dass eine dosisabhängig gesteigerte Letalität unter Glargin im niedrigen Dosisbereich und nach im Mittel 1,31 Jahren Exposition unwahrscheinlich ist.

Es sei daran erinnert, dass die Analysen aller Studien auf den Verschreibungen von Insulin in einem begrenzten Zeitraum (4-6 Monate minimal) und der Erfassung der Inzidenz von Malignomen wenige Jahre danach beruht. Ob die verschriebenen Insuline bzw. Analoga auch in den geschätzten Tagesdosen appliziert wurden, ist nicht bekannt.

Alle Autoren der referierten Studien, die Verfasser eines ausführlichen Editorials in Diabetologia (3), aber auch die Europäische Arzneimittelagentur (8) fordern randomisierte kontrollierte Studien zur Klärung, ob konventionelle Insuline bzw. Insulinanaloga das Tumorwachstum fördern. Es würde aber lange dauern, bis solche Studien aussagekräftige Ergebnisse bringen können. Die Patienten sollten über die nicht geklärte Sicherheitslage informiert werden, aber auch darüber, dass auch die Behandlung mit Humaninsulin das Malignomrisiko erhöhen kann. Die Verfasser des Editorials (3) sind der Meinung, dass die hier vorgelegten Studien und daraus hervorgehende Unsicherheiten in erster Linie Patienten mit DM 2 betreffen und dass sich Patienten mit DM 1 in dieser Hinsicht keine Sorgen zu machen brauchen. Da Patienten mit DM 1 jedoch jünger sind und Insulin bzw. Analoga potenziell länger injizieren, ist diese Aussage nicht logisch.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 09.
2. AMB 2005, 39, 31b.
3. Smith, U., und Gale, E.A.M.: Diabetologia 2009.
4. Mayer, D., et al.: Arch. Physiol. Biochem. 2008, 114, 38.
5. Weinstein, D., et al.: Diabetes Metab. Res. Rev. 2009, 25, 41.
6. Shukla, A., et al.: Endocr. Relat. Cancer 2009, 16, 429.
7. Pocock, S.J., und Smeeth, L.: Lancet 2009, published Online July 20.
8. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/47063209en.pdf
9. AMB 2007, 41, 92.
10. AkdÄ: Newsletter 2009-140 vom 01.07.2009. http://www.akdae.de/49/10/2009-140.html
11. Horvath, K. et al.: http://www.cochrane.org/reviews/en/ab005613.html
12. Singh, S.R., et al.: CMAJ 2009, 180, 385.
13. Hemkens, L.G., et al.: Diabetologia 2009.
14. Jonasson, J.M., et al.: Diabetologia 2009.
15. Colhoun, H.M. (SDRN = Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group): Diabetologia 2009.
16. Currie, C.J., et al.: Diabetologia 2009.
17. Tuffs, A.: BMJ 2009, 339, b2774.
18. Garg, S.K, et al.: Diabetes Technol. Ther. 2009, 11, July 10 [Epub ahead of print].

Schlagworte zum Artikel:

Brustkrebs, Diabetes mellitus, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Insulin aspart, Insulin glargin, Insulin lispro, Insulinanaloga, Insuline, IQWiG, Karzinome, Mammakarzinom, Metformin, Orale Antidiabetika, WIdO,

Alle Artikel zum Schlagwort: Insulinanaloga

Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum? 2009, 43, 57

Leserbrief: Haben Insulinanaloga mitogene bzw. kanzerogene Wirkungen? 2005, 39, 31b

Der Nutzen von Insulinanaloga in der Therapie des Diabetes mellitus 2002, 36, 09

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse

Eine aktuelle Studie von Forschern der US-amerikanischen Centers for Disease Control (CDC) untersuchte die Ursachen von Notfall-Krankenhausaufnahmen älterer Patienten, die durch unerwünschte Arzneimittelereignisse (UAE) verursacht waren (1; s. Tab. 1).

In der Studie wurden Daten von 12.666 Patienten mit Anfangsverdacht auf UAE von 58 an einem Pharmakovigilanzprojekt teilnehmenden Krankenhäusern aus den Jahren 2007-2009 analysiert. Eingeschlossen wurden schließlich 5.077 Patienten (alle > 65 Jahre, 48% der Patienten waren > 80 Jahre alt), deren Hospitalisierung nach Beurteilung der aufnehmenden Ärzte durch eine UAE verursacht war. Die Autoren errechnen aus den erhobenen Daten für die USA eine Gesamtzahl von ca. 100.000 Notfall-Hospitalisierungen älterer Patienten wegen UAE pro Jahr. Das entspricht einer jährlichen Rate von ca. 30 pro 100.000 Einwohner. Insgesamt 67% der in der Studie erfassten Krankenhausaufnahmen wurden auf folgende Arzneimittel zurückgeführt (allein oder kombiniert): Vitamin-K-Antagonisten (VKA; 33,3%), Insuline (13,9%), orale Thrombozytenaggregationshemmmer (13,3%) und orale Antidiabetika (OAD; 10,7%). Im Gegensatz dazu waren Arzneimittel, die von Gesundheitsbehörden als „hochriskant” (nach Healthcare Effectiveness Data and Information Set = HEDIS) oder „unangemessen” (nach Beers-Kriterien; vgl. 2-4) eingestuft werden, nur zu 1,2% bzw. 6,6% beteiligt. Insgesamt waren 65,7% der UAE durch akzidentelle Überdosierung verursacht, 27,7% durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW; s. Tab. 1) – also Schäden bei bestimmungsgemäßem Gebrauch – und 5,6% durch allergische Reaktionen. Fast alle Hospitalisierungen wegen UAE bei VKA (95,1%), bei Insulinen (99,4%) und bei OAD (99,1%) waren durch akzidentelle Überdosierungen bedingt. Die Autoren folgern, dass in den USA Tausende Hospitalisierungen älterer Menschen allein durch ein besseres Management von Gerinnungshemmern und antidiabetischen Arzneimitteln verhindert werden könnten. Dies bedeutet, dass häufiger die Gerinnung überprüft und Dosierungen angepasst werden müssen.

Die Ergebnisse der Studie bestätigen einmal mehr die bekannte hohe Inzidenz von Arzneimittel-assoziierten Hospitalisierungen bei älteren Patienten. Der wesentliche (auch von den Autoren selbst angeführte) Schwachpunkt der Arbeit liegt in der Diagnose einer UAE als Grund für die Krankenhausaufnahme durch den aufnehmenden Arzt. UAE, die nicht schon bei Krankenhausaufnahme, sondern erst im Verlauf des stationären Aufenthalts als solche erkannt wurden, wurden nicht als solche erfasst. UAE, die in der Aufnahmesituation einfach zu diagnostizieren und geläufig sind, sind im Vergleich zu anderen Studien deutlich überrepräsentiert. Blutungen und Hypoglykämien sind dementsprechend die häufigsten in dieser Arbeit berichteten UAE. Dagegen sind zahlreiche andere wichtige UAE nur am Rande oder gar nicht erwähnt, wie Verschlechterung der Nierenfunktion, Elektrolytentgleisungen, kardiale Dekompensation, Arrhythmien sowie neuropsychiatrische UAE. Die Arbeit ermöglicht keine Differenzierung von Medikationsfehlern und UAW (s. Anhang Definitionen).

Fazit: Einer Studie der US-amerikanischen Centers for Disease Control zufolge werden Hospitalisierungen älterer Menschen, die bereits bei Aufnahme als unerwünschte Arzneimittelereignisse (UAE) erkannt werden, zum Großteil durch Vitamin-K-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer, Insuline und Antidiabetika verursacht. Es ist anzunehmen, dass durch adäquate Dosierung, Berücksichtigung individueller Risikoprofile und zurückhaltende Verordnung eine beträchtliche Zahl dieser Hospitalisierungen vermieden werden kann. Da UAE sich häufig erst im Verlauf des Krankenhausaufenthalts als solche herausstellen, ist davon auszugehen, dass in dieser Studie nur ein Teil der UAE erkannt wurde.

Literatur

1. Budnitz,D.S., et al.: N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2002. 
2. Beers, M.H., etal.: Arch. Intern. Med. 1991, 151, 1825. 
3. Fick, D.M., etal.: Arch. Intern. Med. 2003, 163, 2716.   Erratum: Arch. Intern. Med.2004, 164, 298.
4. AMB2005, 39, 44. 
5. AMB2007, 41, 95b. 

Schlagworte zum Artikel:

Antidiabetika, Antikoagulanzien, Arzneimittel, Arzneimitteltherapiesicherheit, Insuline, Medikationsfehler, Nebenwirkungen, Pharmakovigilanz, Phenprocoumon, Thrombozytenaggregationshemmer, UAE, UAW,  Unerwünschte Arzneimittelereignisse, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Warfarin,

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Die Grundkomponenten der Insulintherapie, sowohl der intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT = intensivierte konventionelle Insulintherapie, Basis-Bolus-Therapie) als auch der konventionellen Insulintherapie mit Mischinsulin (CT) sind die kurzwirksamen (Wirkdauer 3-6 h) und die langwirksamen Insuline (Wirkdauer 10-24 h).

Die konventionellen kurzwirksamen Insuline haben jedoch die Eigenschaft, daß ihre Wirkung verzögert eintritt und daß sie länger wirken, als dies zum Abdecken einer Mahlzeit nötig ist. Deshalb wird ein Spritz-Eß-Abstand und eine Zwischenmahlzeit empfohlen. Die konventionellen langwirksamen NPH- (neutrales Protamin Hagedorn) oder zinkverzögerten Insuline haben das Problem, daß sie einen deutlichen Wirkungsgipfel haben und ihre Wirkung in der späten Phase abfällt. Die Folge können nächtliche Hypo- und morgendliche Hyperglykämien sein. Somit ist die Wirkungskinetik der herkömmlichen tierischen oder humanen Insuline weit von der physiologischen Insulinkinetik beim Gesunden entfernt.

Das Ziel der Entwicklung von Analoga der Insuline ist es, der physiologischen Kinetik der Insulininkretion näher zu kommen. Dadurch sollen der Stoffwechsel besser eingestellt und Folgeschäden verringert werden. Mit der Umstellung auf die gentechnologische Produktion von Insulin, die mittlerweile von fast allen Insulinherstellern genutzt wird, ist es einfach geworden, Aminosäuren des Insulinmoleküls zu modifizieren und sogenannte Insulinanaloga herzustellen.

In Deutschland gibt es mindestens 4 Millionen Diabetiker, was einer Prävalenz von 5% entspricht. Davon werden über 800000 Patienten mit Insulin behandelt. Der Anteil aller Insulinanaloga am gesamten Insulinmarkt (nach verkauften Einheiten) beträgt in Deutschland derzeit rund 19%. Bei den kurzwirksamen Insulinen liegt der Anteil der Insulinanaloga (nach Einheiten) bei 36%, bei den langwirksamen Insulinen bei 22% und bei den Mischinsulinen bei 5%.

In Deutschland sind derzeit drei Insulinanaloga erhältlich. An kurzwirksamen Insulinanaloga sind Insulin lispro (s.a. AMB 1997, 31, 9) seit 1996 und Insulin aspart seit 1999 auf dem Markt. Insulin lispro ist zur Diabetes-mellitus-Therapie für alle Altersgruppen und für die Pumpentherapie (CSII = kontinuierliche subkutane Insulininfusion) zugelassen. Für die Therapie während der Schwangerschaft besteht keine Zulassung. Insulin lispro wird auch als Mischinsulin Mix 25 oder Mix 50 angeboten, wobei es sich beim langwirksamen Anteil ebenfalls um Insulin lispro handelt, das an Protamin gebunden ist. Eine Mischung von Insulinanaloga und normalem NPH-Insulin ist nicht sinnvoll. Insulin aspart ist für die Diabetes-mellitus-Therapie ab dem 6. Lebensjahr und für die Pumpentherapie zugelassen. Eine Zulassung für eine Therapie während der Schwangerschaft besteht derzeit noch nicht. Das langwirksame Insulin glargin ist seit Juni 2000 auf dem Markt und zur Therapie des Diabetes mellitus bei Erwachsenen zugelassen. Eine Zulassung zur Therapie während der Schwangerschaft besteht nicht.

Studien, die den Einfluß einer Therapie mit Insulinanaloga auf die klinisch relevanten Endpunkte, nämlich die diabetischen Folgeschäden, zeigt, liegen nicht vor. Jedoch gibt es zahlreiche Arbeiten, die die Wirkung der Insulinanaloga auf postprandiale Glukosewerte, HbA_1C, Hypoglykämien, Lipidwerte, ”Lebensqualität” und in der Pumpentherapie untersucht haben.

Kurzwirksame Insulinanaloga: Die Moleküle der beiden kurzwirksamen Insulinanaloga haben eine verminderte Eigenbindung im Vergleich zum Normalinsulin. Beim Insulin lispro sind in der B-Kette an den Positionen 28 und 29 Lysin und Prolin vertauscht. Beim Insulin aspart ist in der B-Kette an Position 28 Prolin durch Asparaginsäure ersetzt. Durch diese Modifikationen zerfallen die Insulinhexamere sofort nach s.c. Injektion in Di- bzw. Monomere, die schnell resorbiert werden. Die Folge ist ein rascher Wirkungsbeginn (nach 10-15 Minuten), ein schnelles Erreichen des Wirkungsmaximums (nach einer Stunde) und eine Gesamtwirkungsdauer von ca. 3 Stunden. Das Wirkungsprofil läßt eine genauere Einstellung der Blutglukose, insbesondere niedrigere postprandiale Werte, erwarten. Aufgrund dieser Kinetik ist kein Spritz-Eß-Abstand notwendig, und bei unvorhersehbarer Eßmenge eine postprandiale Gabe genauso effektiv wie eine präprandiale Injektion von Normalinsulin (1). Dadurch scheint eine flexiblere Lebensführung möglich. Ebenso sind keine Zwischenmahlzeiten notwendig, auf die gerne bei übergewichtigen Patienten verzichtet wird.

Insulin lispro: Insulin lispro ist am längsten in der praktischen Anwendung. Mittlerweile liegen auch zahlreiche klinische Studien vor. Eine davon war sogar verblindet, was die Aussagekraft erhöht (2).

Wirkung auf die postprandiale Blutglukose: In zahlreichen Studien mit Typ-1- und Typ-2-Diabetikern waren die Blutglukosewerte 2 Stunden postprandial zwischen 15 und 40 mg/dl niedriger als in der Normalinsulin-Gruppe. Die Blutglukosewerte lagen zwischen 150 und 250 mg/dl (2, 3).

Chronisch hohe postprandiale Blutglukosewerte sollen das Risiko für Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen (7, 8, 33). Die These, daß tödliche Myokardinfarkte bei Diabetikern durch kurzwirksame Insulinanaloga verhindert werden könnten, ist bisher nicht bewiesen.

Wurde die Injektion von Basalinsulin in der Insulin-lispro-Gruppe nicht verändert, waren die spät-postprandialen (5-7 Stunden) Blutglukosewerte aber gegenüber der Normalinsulin-Gruppe um 5-30 mg/dl höher (2, 4, 5). Die höheren spät-postprandialen Blutglukosewerte konnten durch häufigere Gaben von NPH-Insulin (zu jeder Hauptmahlzeit) vermieden werden (4, 6). Eine über den ganzen Tag währende bessere Einstellung der Blutglukose mit Insulin lispro erfordert 3-4 mal tägliche Gaben von NPH-Insulin, so daß insgesamt 7-8 Insulininjektionen/d notwendig sind. Ergebnisse über die Kombination des 24 Stunden lang wirkenden Insulin glargin mit Insulin lispro liegen noch nicht vor.

Wirkung auf HbA_1C-Wert, Hypoglykämien und Lipidwerte: In allen Arbeiten, in denen nur die kurzwirsamen Insuline ausgetauscht wurden und die NPH-Insulin-Dosis nicht verändert wurde, ist die Senkung des HbA_1C unter Insulin lispro und Normalinsulin gleich (2, 3, 9). Dies ist durch die höheren spät-postprandialen Blutglukosewerte und die selteneren Hypoglykämien (s.u.) unter Insulin lispro zu erklären. Wurde die Dosis von NPH-Insulin angepaßt, dann zeigte sich eine stärkere Senkung des HbA_1C mit Insulin lispro (um 0,4%-Punkte über 1 Jahr; 6).

Hypoglykämien, die die „Lebensqualität“ stark beeinträchtigen können, traten unter Insulin lispro um 10-30% seltener auf, vor allem nachts (2, 9, 10). Auch wenn die Therapie mit NPH-Insulin angepaßt wird und der HbA_1C-Wert stärker sinkt, ist die Hypoglykämierate unter Insulin lispro um 25% geringer (6). Eine Verbesserung der postprandialen Blutglukosewerte unter Insulin lispro besert nicht die Lipidwerte (3, 11).

”Lebensqualität”: Da die Stoffwechseleinstellung unter Insulin lispro nicht grundlegend besser ist als unter Normalinsulin, stellt sich die Frage, ob mit dem nicht erforderlichen Spritz-Eß-Abstand und den selteneren Hypoglykämien die Lebensqualität steigt. Die Flexibilität der Therapie und die Zufriedenheit mit der Behandlung wird unter Insulin lispro höher bewertet (12, 13). Die allgemeine „Lebensqualität“ wurde unter Insulin lispro und Normalinsulin gleich bewertet.

Postprandiale Injektion von Insulin lispro: Wegen der rasch einsetzenden Wirkung von Insulin lispro ist auch eine postprandiale Injektion noch sinnvoll. Die postprandialen Blutglukosewerte sind bei postprandialer Gabe von Insulin lispro genauso hoch wie bei präprandialer Gabe von Normalinsulin (1, 14). Eine postprandiale Insulingabe ist dann sinnvoll, wenn die Eßmenge vorab nicht eingeschätzt werden kann. Bei Kindern zeigte sich kein Nachteil, aber auch kein Vorteil bei postprandialer Gabe von Insulin lispro gegenüber der präprandialen Gabe von Normalinsulin (14).

Insulinpumpen-Therapie (CSII) mit Insulin lispro: Die Pumpentherapie Insulin lispro ergab eine etwas verbesserte Diabeteseinstellung. Der HbA_1C-Wert war um 0,1%-0,5%-Punkte niedriger als bei Therapie mit Normalinsulin (15, 16). Hypoglykämien waren nicht häufiger. Bei der kürzeren Wirkungsdauer von Insulin lispro wäre bei einem Defekt des Katheters eine schnellere Stoffwechselentgleisung zu erwarten. Dies hat sich in einer Untersuchung, bei der die Insulinpumpen um 3 Uhr nachts abgestellt wurden, jedoch nicht bestätigt (17).

Mischinsulin-Therapie mit Insulin lispro: Viele Typ-2-Diabetiker werden mit Mischinsulinen therapiert. Insulin lispro ist auch als Humalog Mix25 und Mix50 erhältlich. Im Vergleich mit normalem Mischinsulin sind die postprandialen Blutglukosewerte niedriger. Der HbA_1C-Wert war nach 6 Monaten jedoch nicht verschieden (18). Es stellt sich daher die Frage, ob bei konventioneller Insulintherapie der Einsatz von Insulinanaloga überhaupt sinnvoll ist, denn es handelt sich hierbei um eine Therapie ohne Anspruch auf eine genaue Einstellung der Blutglukose.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW): Die früher geäußerten Befürchtungen, daß unter Insulin lispro Tumore induziert werden könnten, haben sich bislang nicht bestätigt.

Insulin aspart: Insulin aspart ist ebenfalls ein kurzwirksames Insulin-Analogon. Im Vergleich zu Normalinsulin wirkt Insulin aspart wie Insulin lispro. Bei genauer Betrachtung ist die Wirkungskinetik im Vergleich zu Insulin lispro etwas verzögert (19).

Es gibt zwei große Studien, die Insulin aspart bei Typ-1-Diabetikern mit Normalinsulin verglichen haben. Beide Studien sind zwar nicht verblindet, aber durch ihre große Patientenzahl (714 bzw. 1070) aussagekräftig (20, 21). Die postprandialen Blutglukosewerte waren um 10-20 mg/dl niedriger als in der Normalinsulin-Gruppe, die späten postprandialen Werte lagen unter Insulin aspart jedoch höher (20). Die HbA_1C-Senkung war in der Insulin aspart-Gruppe signifikant stärker, wobei der Unterschied bei 0,12%- (20) bzw. 0,14%-Punkte (21) bei absoluten HbA_1C-Werten um 7,9% lag. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede, insbesondere eine positive Auswirkung auf diabetische Folgeschäden, ist eher fraglich.

Das Risiko schwerer Hypoglykämien war in einer Arbeit vor allem nachts und spät-postprandial etwas geringer (Relatives Risiko bei Insulin aspart: 0,83; 20). Die andere Studie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit von Hypoglykämien (21). Die Zufriedenheit mit der Therapie war in der Insulin-aspart-Gruppe höher. Auch wenn erst wenige Studien zu Insulin aspart vorliegen, zeichnet sich ab, daß beide kurzwirksamen Insulinanaloga etwa gleiche Therapieeffekte haben. Studien, in denen die beiden Insulinanaloga direkt verglichen werden, liegen nicht vor.

Fazit für die Praxis: Insulin aspart und Insulin lispro sind gleichwertige kurzwirksame Insulinanaloga. Mit beiden sind um 10-40 mg/dl niedrigere postprandiale (2 Stunden) Blutglukosewerte zu erreichen; jedoch sind die spät-postprandialen Werte höher als unter Normalinsulin, wenn die NPH-Insulin-Dosis oder die Zahl der NPH-Insulin-Injektionen nicht erhöht wird. Hypoglykämien sind bei beiden Insulinanaloga um 10-30% und vor allem nachts seltener. Eine Senkung des HbA_1C-Wertes durch Umstellung auf Insulinanaloga ist nur zu erwarten, wenn gleichzeitig NPH-Insulin zu jeder Mahlzeit zusätzlich gegeben wird. Ein einfacher Austausch von Normalinsulin durch Insulin aspart oder Insulin lispro bringt keine Verbesserung des Glukosestoffwechsels. Die Patienten sind aber mit dieser Therapie zufriedener. Die Pumpentherapie mit Insulinanaloga bringt eine gering verbesserte Stoffwechseleinstellung und birgt keine größeren Risiken einer Ketoazidose.

Mit den kurzwirksamen Insulinanaloga kann also keine deutlich bessere Stoffwechseleinstellung erreicht werden. Die Unterschiede sind nur minimal, und mit Normalinsulin ist eine gleich gute Diabeteseinstellung möglich. Deshalb wird gerne in der Werbung auf die höhere Zufriedenheit der Patienten verwiesen. Ob dies 30% höhere Therapiekosten und einen Marktanteil von 36% rechtfertigt, muß bezweifelt werden.

Langwirksame Insulinanaloga: Das langwirksame Insulinanalogon Insulin glargin hat an Position 21 der A-Kette Glycin anstatt Asparagin und am Ende der B-Kette zwei zusätzliche Argininmoleküle, was eine Verschiebung des isoelektrischen Punkts von pH 5,6 auf pH 6,7 zur Folge hat. Nach s.c. Injektion kommt es zur Präzipitation der Insulin-glargin-Hexamere. Aus den Präzipitaten werden die Moleküle relativ konstant abgegeben. Dadurch kommt es zu einer gleichmäßigen, nahezu linearen Wirkung ohne Wirkungsgipfel. Die Wirkung beginnt nach 1-1,5 Stunden, und die Wirkdauer beträgt nahezu 24 Stunden. Im Vergleich mit NPH-Insulin und dem sehr langwirkenden, zinkverzögerten Insulin Ultralente, die beide einen deutlichen Wirkgipfel haben, hat Insulin glargin die geringste intra- und interindividuelle Variabilität der Insulinkonzentration im Plasma (22).

Als wesentliche Vorteile von Insulin glargin gegenüber NPH-Insulin werden die nur einmal tägliche Gabe, die gleichmäßige Wirkung ohne Gipfel und eine geringere Absorptionsvarianz hervorgehoben. Letztere ist auch dadurch bedingt, daß Insulin glargin eine klare Lösung ist, die nicht durchmischt werden muß.

Da das Präparat noch nicht lange auf dem Markt ist, liegen erst wenige Studien vor, die sich über 4-32 Wochen erstrecken und in denen die Endpunkte HbA_1C, Nüchtern-Blutglukose, Hypoglykämien und Lebensqualität untersucht wurden. Die Studien waren randomisiert, aber nicht verblindet. Es wurden 300-600 Patienten pro Studie untersucht.

Wirkung auf Nüchtern-Blutglukose: Bei Typ-1-Diabetikern wurde die morgendliche Nüchtern-Blutglukose durch Insulin glargin im Vergleich zu NPH-Insulin um 12-35 mg/dl stärker gesenkt. Es ist jedoch zu bemerken, daß die Nüchternwerte der Blutglukose zu Beginn der Studie sehr hoch lagen, nämlich zwischen 200 und 220 mg/dl. Eine Senkung um 35 mg/dl ist in dieser Situation noch kein befriedigendes Therapieergebnis (23-26). Bei Typ-2-Diabetikern gab es keinen Unterschied zwischen den Nüchternwerten, wenn Insulin glargin oder NPH-Insulin um 22 Uhr (Bed-time-Insulin) gegeben wurde (27, 28). Eine Studie mit über 400 Typ-2-Diabetikern zeigte, daß die abendlichen postprandialen Blutglukosewerte unter Insulin glargin signifikant niedriger lagen (178 vs. 192 mg/dl). Dieses Ergebnis war zu erwarten, da NPH-Insulin bzw. Insulin glargin nur einmal (um 22 Uhr) gegeben wurde und somit die Wirkung des NPH-Insulins am nächsten Abend längst abgeklungen war.

Wirkung auf den HbA_1C-Wert: Durch Insulin glargin konnte in einer Studie mit Typ-1-Diabetikern, die zuvor NPH-Insulin injiziert hatten, eine etwas stärkere Senkung des HbA_1C (von 7,96% auf 7,80%) erreicht werden als bei Fortsetzung der Therapie mit NPH (von 7,85 auf 7,79%; 23). Diese minimalen Unterschiede haben keine klinische Relevanz. Alle anderen Studien mit Typ-1- und Typ-2-Diabetikern zeigten keine stärkere HbA_1C-Senkung unter Insulin glargin als unter NPH-Insulinen (24, 26-28).

Hypoglykämiehäufigkeit und „Lebensqualität“: Bei Typ-1-Diabetikern sind die Ergebnisse hinsichtlich der Hypoglykämiehäufigkeit unter Insulin glargin uneinheitlich. Die Studie mit dem längsten Beobachtungszeitraum (28 Wochen) ergab eine Reduktion der Hypoglykämien um 40% (24). Andere Studien zeigten beim Vergleich von Insulin glargin mit NPH-Insulin keinen Unterschied (26), oder nur nachts (23). Bei Typ-2-Diabetikern, die nur um 22 Uhr Insulin spritzten, konnte die nächtliche Hypoglykämierate von 24% in der NPH-Insulin-Gruppe auf 10% in der Insulin-glargin-Gruppe (27) bzw. von 35% auf 26% gesenkt werden (28).

Eine Studie mit über 500 Patienten zeigte eine höhere Therapiezufriedenheit mit Insulin glargin, während das psychische Wohlbefinden bei Insulin glargin und NPH-Insulin gleich war (29).

UAW von Insulin glargin: Für viel Aufregung hat eine Arbeit gesorgt, die eine 7,8fach höhere mitogene Potenz von Insulin glargin gegenüber Normalinsulin zeigte (30). Die erhöhte Mitogenität wird über die hohe Bindungsaffinität von Insulin glargin an den Rezeptor von Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) erklärt. Das Modell, bei dem die mitogene Potenz geprüft wurde, ist eine humane Osteosarkom-Zelllinie mit sehr vielen IGF-1- und wenig Insulinrezeptoren. Eine andere Untersuchung mit Rattenfibroblasten, die viele Insulin- und wenig IGF-1-Rezeptoren haben, zeigte ebenfalls die erhöhte IGF-1-Rezeptor-Affinität von Insulin glargin, aber keine höhere Mitogenität (31). Eine Übertragung dieser In-vitro-Ergebnisse auf den Menschen ist schwierig. Eine stärkere mitogene Wirkung von Insulin glargin in vivo ist unwahrscheinlich, aber nicht auszuschließen. Ähnliche Befürchtungen wurden bei der Einführung von Insulin lispro geäußert, haben sich aber bis jetzt nicht bestätigt.

Eine andere Untersuchung zeigte eine Zunahme der diabetischen Retinopathie unter der Therapie mit Insulin glargin (32), was über die Wirkung auf den IGF-1-Rezeptor erklärt wird. Ein unabhängiges Expertengremium, das von der Herstellerfirma beauftragt wurde, sah keinen Zusammenhang zwischen der Progredienz der Retinopathie und der Gabe von Insulin glargin. Bei der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sind jedoch in den vergangenen Monaten mehrere Meldungen über ein Fortschreiten der diabetischen Retinopathie und über Glaskörperblutungen unter Therapie mit Insulin glargin eingegangen, die zur Vorsicht mahnen.

Fazit für die Praxis: Mit Insulin glargin steht ein pharmakokinetisch interssantes, über 24 Stunden konstant wirkendes Insulinanalogon zur Verfügung. Trotz der idealen linearen Kinetik konnte der HbA_1C-Wert bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern nicht stärker gesenkt werden als mit NPH-Insulin. Deutlich erhöhte morgendliche Blutglukosewerte (um 200 mg/dl) können bei Typ-1-Diabetikern mit Insulin glargin um 15-35 mg/dl stärker gesenkt werden als mit NPH-Insulin.

Bei Typ-2-Diabetikern sind nächtliche Hypoglykämien unter Insulin glargin seltener; dies ist bei Typ-1-Diabetikern noch nicht eindeutig gezeigt. Patienten sind mit der Insulin-glargin-Therapie zufriedener, was durch seltenere Hypoglykämien und durch die nur einmal tägliche Injektion erklärt werden kann. Eine deutlich bessere Stoffwechseleinstellung ist nach einem Wechsel von NPH-Insulin auf Insulin glargin nicht zu erwarten. Bei rezidivierenden nächtlichen Hypoglykämien unter NPH-Insulin ist die Umstellung auf Insulin glargin sinnvoll. Die einmal tägliche Gabe von Insulin glargin wird immer als Vorteil angepriesen, kann aber auch die Flexibilität einschränken. Typ-1-Diabetiker, die vor körperlicher Aktivität auch die Dosis von Basalinsulin reduzieren, müssen bei Insulin glargin länger vorausplanen.

Alle Insulinanaloga sind nur als U100-Insuline (100 Einheiten Insulin/ml) erhältlich. Deshalb sollten speziell graduierte Einmalspritzen oder – besser – Insulin-Pens zur Injektion verwendet werden. Alle Insulinanaloga kosten gleich viel, sind aber 30% teurer als die herkömmlichen Normal- und NPH-Insuline.

Literatur

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2. Gale, E.A.M., et al.: Diabetic Medicine 2000, 17, 209.
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33. Haffner, S.M.: Endocrine Rev. 1998, 19, 583.

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Die Therapie des krankhaften Schwitzens ist schwierig und häufig unbefriedigend. Ein aktueller Übersichtsartikel aus der Hyperhidrosis-Ambulanz der Dermatologischen Universitätsklinik Zürich befaßt sich diesem Thema und liegt dieser Darstellung zu Grunde (4).

Zunächst ist ärztlicherseits zu klären, ob eine sekundäre Hyperhidrosis vorliegt und somit eine kausale Therapie möglich ist: endokrine Erkrankungen (z.B. Hyperthyreose, Phäochromozytom, Karzinoid, Diabetes mellitus), hormonelle Umstellungen (z.B. Menopause, Schwangerschaft), neurologische Erkrankungen (z.B. degenerative Veränderungen des Rückenmarks) oder ein Malignom. Weiterhin sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen, da viele Wirkstoffe zu einer vermehrten Schweißabsonderung führen (s. Tab. 1). Hier sollten Auslaßversuche Klärung und eventuell Heilung bringen.

Die primäre Form der Hyperhidrose hat ein typisches körperliches Verteilungsmuster. Die Patienten schwitzen besonders stark an den Handinnenflächen, an den Füßen, unter den Achseln, im Gesicht oder auf der Kopfhaut, oft verbunden mit starker Gesichtsrötung. Das Schwitzen tritt überwiegend bei emotionalem Streß auf, z.B. bei Vorstellungsgesprächen, Vorträgen, Rendezvous etc. und verunsichert die Betroffenen stark.

Der normale Wasserverlust durch Schwitzen beträgt im Mittel 500 ml/d. Patienten mit extremer Hyperhidrosis können dagegen mehrere Liter/d verlieren. Die ekkrinen Schweißdrüsen werden durch den Sympathikus versorgt; die zentralnervösen Zentren liegen im Hypothalamus und im limbischen System. Die synaptische Transmittersubstanz ist Acetylcholin.

Die Therapie der emotional getriggerten Hyperhidrosis ist schwierig. In Einzelfällen kann gegen starke Aufgeregtheit autogenes Training, Biofeedback oder auch eine Psychotherapie hilfreich sein. Hausmittel wie Salbei-Tee oder Homöopathika oder Akupunktur können unterstützend eingesetzt werden; die Datenlage über deren Wirksamkeit ist jedoch völlig unzureichend. Die systemische medikamentöse Therapie der Hyperhidrosis ist wegen der möglichen Nebenwirkungen der in Frage kommenden Pharmaka (Tranquilizer, Anticholinergika, Betablocker, einzelne Antidepressiva) problematisch. Die Dämpfung der Sympathikus-Wirkungen durch Betarezeptoren-Blocker, z.B. Propranolol, besonders vor wichtigen Auftritten oder Prüfungssituationen, kann das Schwitzen deutlich reduzieren. Allerdings sollte beachtet werden, daß einige Betablocker selbst eine Hyperhidrosis verursachen können. Clonidin als Dauertherapie scheint zumindest bei einigen Patienten ein wirksames Mittel zu sein (5). Größere klinische Studien fehlen jedoch.

Aluminiumchlorid-haltige Externa (Konzentration 20%) werden axillär (als Roll-on-Stift) oder auch palmar/plantar angewendet. Die Lösung wird nach den Empfehlungen der Zürcher Dermatologen vier Wochen lang jeweils abends vor dem Zubettgehen auf die trockene Haut aufgetragen. Danach nur noch 1-2 mal wöchentlich. Die Wirkung wird auf eine Blockierung der Schweißdrüsenausgänge zurückgeführt. Über 80% der Patienten haben in einer Serie so eine deutliche Besserung erfahren (6). Allerdings erleiden bis zu 50% der Patienten Irritationen der Haut; auch werden dauerhafte Effekte angezweifelt (3).

Bei der Iontophorese werden Hände oder Füße täglich 20 Minuten auf einer Metallplatte in Wasser gebadet während ein Gleichstrom (20 mA) durch das Wasserbad fließt. Nach einer Initialtherapie von zwei Wochen nimmt die Schweißbildung deutlich ab und soll nach jeder Behandlung 3-4 Tage anhalten. Diese einfache und sehr effektive Methode kann zu Hause von den Patienten angewendet werden (7).

Als relativ neue Therapie ist die Injektion von Botulinus-Toxin (BTX) zu nennen (8). Intradermal eingebrachtes BTX (6-12 Einstichspunkte pro Axillla oder etwa 25 Einstiche pro Handfläche) blockiert irreversibel die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin („Chemodenervierung“) und reduziert die Schweißmenge um 70-90%. Allerdings wird die Wirkung durch neu einsprießende Nervenenden während der folgenden 6-9 Monate abgeschwächt, und BTX muß dann erneut injiziert werden. Die genauen Injektionspunkte können durch Anwendung der Jod-Stärke-Reaktion oder der Minorschen Schweißprobe (Violettfärbung der schwitzenden Hautareale) markiert werden. In der Achselhöhle soll das BTX-Verfahren gut toleriert werden; zur Behandlung der Handflächen wird eine Leitungsanästhesie empfohlen. Bei streng intradermaler Injektion sind keine systemischen Wirkungen zu erwarten. Trotzdem wird empfohlen das BTX nicht bei Patienten mit schweren neuromuskulären Erkrankungen anzuwenden (z.B. Myasthenia gravis).

Als chirurgische Behandlungsmethoden kommen die axilläre Schweißdrüsenextraktion oder Liposuktion und die endoskopische thorakale Sympathektomie (ETS) in Frage. Als großer Vorteil dieser Methoden wird die definitive Lösung des Problems genannt; nachteilig sind die möglichen Komplikationen, wie Infektion oder auch neurologische Ausfälle. In den USA und in Fernost gibt es Chirurgen, die sich nur auf die endoskopische Sympathektomie spezialisiert haben. Als Nachteil dieser Methode wird eine kompensatorische Hyperhidrose der nicht denervierten Gebiete bei bis zu 70% der Patienten genannt.

Fazit: Zur Behandlung der primären Hyperhidrose bieten sich mehrere Therapieformen an: medikamentöse, physikalische und operative. Die Auswahl der am besten geeigneten Methode richtet sich nach dem körperlichen Verteilungsmuster der übermäßigen Schweißabsonderung, den Triggermechanismen und nach dem Leidensdruck des Betroffenen. Versagen die wichtigsten nicht invasiven Methoden (Iontophorese, Aluminiumchlorid-Externa) kann neuerdings in Fachambulanzen auch mit gutem Erfolg Botulinus-Toxin s.c. injiziert werden.

Literatur

1. Deutsches Forum für Hyperhidrose: www.insideweb.com/mbs.cgi/mb826456
2. Hyperhidrose Hilfe:www.schweiss-problem.de
3. Hyperhidrosis Clinic USA: www.camelot.hiwd.net/customers/hcu/default.html
4. Kreyden, O.P., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 2000, 130, 1084.
5. Feder, R.: J. Clin. Psychiatry 1995, 56, 35.
6. Hilbrans, J., et al.: Akt. Dermatol. 1994, 20, 303.
7. Raulin, C.: Hautarzt 1988, 39, 504.
8. Heckmann, M., et al.: Dt. Ärztebl. 2000, 97, B 2415.
9. Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hrsg.: Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.. Urban & Fischer, München, Jena 1999.
10. Vom Verdacht zur Diagnose. ABC der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. A.T.I. Arzneimittelinformationen Berlin GmbH u. Co. KG. 1998. S. 413.

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