Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt

Zusammenfassung: In den letzten Jahren sind die Kosten für die medikamentöse Behandlung von Krebserkrankungen kontinuierlich gestiegen. Sie belasten in entwickelten Ländern zunehmend Budgets der Gesundheitssysteme und in einigen Ländern sogar die privaten Haushalte infolge hoher Zuzahlungen durch Patienten. Eine in Lancet Oncology im Dezember 2015 publizierte Studie hat jetzt erstmals die Fabrik-Abgabepreise im Jahr 2013 für 31 patentgeschützte neue onkologische Wirkstoffe in 16 europäischen Ländern, Australien und Neuseeland verglichen. Diese Untersuchung ergab beträchtliche Preisunterschiede zwischen den europäischen Ländern, wobei die Preise in Dänemark, Deutschland, Schweden und der Schweiz überdurchschnittlich hoch waren. Pharmazeutische Unternehmer (pU) haben bisher keine vernünftigen Erklärungen bzw… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Onkologie, Arzneimittel, Medikamente, Arzneimittelpreise, Bendamustin, Bortezomib, Cabazitaxel, Imatinib, Lenalidomid, Ofatumumab, Plerixafor, Vemurafenib, Zoledronsäure, Zoledronat, Erlotinib, Gefitinib, Trastuzumab, Bevacizumab, Lapatinib, Pemetrexed, Sunitinib, Gemcitabin, Interferon alfa 2b, Fabrikabgabepreis, Value-based pricing, Arzneimittelpreise, Preisreferenzierung, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer,

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Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

Die 700 €-Tablette 2015, 49, 16DB01

„Evergreening”-Strategien pharmazeutischer Unternehmer kurz vor oder nach Ablauf der Patente umsatzstarker Wirkstoffe 2013, 47, 64DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Bestimmt auch das Leid den Arzneimittelpreis? 2012, 46, 48DB01

Eckpunkte zur Umsetzung des Koalitionsvertrags für die Arzneimittelversorgung: Der Weg ist das Ziel 2010, 44, 25

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 2) 2008, 42, 65

Der Preis von Arzneimitteln hat Plazebowirkung 2008, 42, 47b

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 1) 2008, 42, 25

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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AMB 2014, 48, 49

Zusammenfassung: Ganz unterschiedliche Arzneimittel können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) depressive Störungen sowie Suizidideen und suizidale Handlungen auslösen, wobei depressive Störungen häufiger sind als Suizidideen und diese wiederum häufiger als suizidale Handlungen. Bei manchen Arzneimitteln ist dies eine zwar schwere, aber sehr seltene UAW, bei anderen kommt sie, wie z.B. bei Interferonen, relativ häufig vor. Der genaue Wirkmechanismus ist meist nicht bekannt, weil die Pathogenese von Depression und Suizidalität auf der biologischen Ebene nicht geklärt ist. Kenntnisse zu diesen speziellen UAW sind wichtig, um entsprechende Symptome und Verhaltensweisen rechtzeitig zu erkennen, einzuordnen und zu handeln, aber auch, um Patienten und Angehörige bei Beginn der Therapie angemessen aufzuklären. 

Psychische Nebenwirkungen von Arzneimitteln, wie z.B. Müdigkeit unter Antihistaminika oder Unruhe bei der Dosisfindung von L-Thyroxin, sind seit langem und allgemein bekannt. In den Fachinformationen und Packungsbeilagen bezieht sich der Hinweis zur Teilnahme am Straßenverkehr häufig auf dieses spezielle Risiko (1, 2). Nicht so bekannt ist – auch in Fachkreisen – dass mehr als 10% aller UAW-Meldungen Berichte über psychische Reaktionen sind. Dazu gehören auch Depressionen mit und ohne Suizidalität. 

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Antidepressiva, Antiepileptika, Arzneimittel, Atomoxetin, Betarezeptoren-Blocker, Bupropion, Chinolone, Ciprofloxacin, Citalopram, Depression, Efavirenz,
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Montelukast, Nebenwirkungen, Ofloxacin, Paroxetin, Rimonabant, Roflumilast,
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin,
Suizid, Suizidalität, Topiramat, UAW,
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vareniclin, Vigabatrin, 

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Dennoch lassen sich von diesem beeindruckenden Therapieerfolg noch keine definitiven Therapierichtlinien für die akute HCV-Infektion ableiten. J.H. Hoofnagle vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases wirft in einem begleitenden Editorial (5) die Frage auf, ob alle Patienten mit akuter HCV-Infektion jetzt sofort behandelt werden sollten. Als Begründung für ein abwartendes Verhalten nennt er u.a., daß Hinweise fehlen, ob eine solche Therapie die Dauer der Erkrankung verkürzt oder die Symptome mildert, daß die Chronifizierungsrate mit ca. 50-85% als zu hoch eingeschätzt ist (eine unbehandelte Kontroll-Gruppe wurde in diese Studie nicht eingeschlossen!), und daß Morbidität und Letalität – vor allem bei jungen chronisch HCV-infizierten Patienten – zumindest in den ersten 20 Jahren sehr gering sind. Weitere Gründe, die dagegen sprechen, von nun an alle Patienten mit akuter HCV-Infektion sofort mit Interferon zu behandeln, sind die potentiell schweren UAW der Therapie und die hohen Kosten. Hoofnagle diskutiert als alternatives Vorgehen, zunächst den spontanen Ausgang der Infektion abzuwarten (Elimination oder Persistenz des Virus) und erst bei einem gesicherten Übergang in eine chronische Infektion eine Therapie einzuleiten. Damit würde eine teure und potentiell nebenwirkungsreiche Behandlung bei den Patienten vermieden, die das Virus spontan eliminieren. Tatsächlich gibt es bereits erste Hinweise darauf, daß zumindest bei Patienten mit akuter, symptomatischer HCV-Infektion der natürliche Ausgang der Infektion abgewartet werden darf, ohne daß dadurch der Erfolg einer späteren antiviralen Therapie eingeschränkt wird (6). Die Publikation dieser Ergebnisse wird mit Interesse erwartet.

Fazit: Bei akuter HCV-Infektion kann die frühzeitige Monotherapie mit Interferon alfa-2b den Übergang in eine chronische HCV-Infektion bei der Mehrzahl der Patienten verhindern. Diese teure und potentiell nebenwirkungsreiche Therapie kann aber bei den bisher vorliegenden Daten noch nicht als allgemeiner Standard für alle Patienten mit akuter HCV-Infektion empfohlen werden. Weitere Studien müssen zeigen, ob nach Stellen der Diagnose – zumindest bei speziellen Patienten – abgewartet werden darf, ob das Virus spontan eliminiert wird. Zukünftige Studien sollten darüber hinaus die Kombination von Interferon plus Ribavirin bei akuter HCV-Infektion testen, eine Behandlung, die sich bei chronischer HCV-Infektion der Monotherapie mit Interferon als überlegen gezeigt hat.

Literatur

1. Manns, M.P., et al. und IHIT (= International Hepatitis Interventional Therapy Group): Lancet 2001, 358, 958.
2. Fried, M.W., et al.: Gastroenterology 2001, 120 Suppl., A-55 (Abstract).
3. Orland, J.R., et al.: Hepatology 2001, 33, 321.
4. Jaeckel, E., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1452.
5. Hoofnagle, J.H.: N. Engl. J. Med. 2001, 345,1495.
6. Gerlach et al.: Internationales HCV-Treffen in Paris, September 2001 und jährliches Treffen der American Association for the Study of Liver Disease in Dallas, Oktober 2001.

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Aufschlußreich ist auch die prozentuale Verteilung der Kosten (s.a. Tab. 1). So mußten für Cholesterinsynthese-Hemmer (Statine) 21%, für Insuline (darunter die teureren Neuerungen; der neue und teurere Sulfonylharnstoff Glimepirid nicht eingerechnet) 15,3%, für Anti-HIV-Medikamente 11,3%, für Erythropoietin 10,4% und für Protonenpumpen-Inhibitoren 9,6% aufgewendet werden. Die Arzneimittel für die Behandlung von Herzinsuffizienz/Hypertonie hatten einen Anteil von 17,2%. Wahrscheinlich ist diese Liste nicht repräsentativ für andere Regionen in Deutschland. Dennoch ist es vielleicht für unsere Leser interessant zu sehen, wo niedergelassene Ärzte einer Großstadt die Schwerpunkte der Arzneimitteltherapie sehen und wie sie verordnen.

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Hepatitis B: Bei chronischer Hepatitis B mit aktiver Virusreplikation (HBe-Ag positiv oder HBV-DNS im Serum positiv) stehen alternativ zwei Pharmaka zur Verfügung: lnterferon alfa und das Nukleosid-Analogon Lamivudin. Unter der Behandlung mit Interferon alfa-2a (Roferon-A) oder lnterferon alfa-2b (Intron A) in einer Dosis von 3 mal 6 Mio. I.E./Woche s.c. 4-6 Monate lang ist ein Therapieerfolg im Sinne einer Beendigung der Virusreplikation bei etwa 40% der Patienten zu erwarten (1). Kontraindikationen sind jedoch unbedingt zu beachten. Hierzu gehören u.a.: Leberzirrhose im Child-Stadium C, Thrombozytopenie < 50/nl, Leukopenie < 1,5/nl, aktuell bestehende Depression, Autoimmunerkrankungen, aktuelle Drogen- oder Alkoholabhängigkeit, Schwangerschaft, Zustand nach Organtransplantation und Psychosen. Alternativ kann Lamivudin (Zeffix; 100 mg/d oral) eingesetzt werden; allerdings muß länger als mit Interferon alfa behandelt werden bis sich ein Erfolg (Beendigung der Virusreplikation) in vergleichbarer Häufigkeit einstellt. Bei einer Therapiedauer von 4 Jahren findet sich bei etwa 47% der Patienten keine Virusreplikation mehr (2). Wesentliche unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) der insgesamt gut verträglichen Behandlung ist das Auftreten von Virusmutanten (insbesondere YMDD-Mutante) unter der Therapie. Ihr Einfluß auf den langfristigen Therapieerfolg kann allerdings noch nicht zuverlässig beurteilt werden. Patienten mit HBe-Antigen-negativer chronischer Hepatitis B (in Deutschland haben inzwischen gut die Hälfte der Patienten eine derartige Prä-Core-Mutante) sollten primär mit Lamivudin behandelt werden, da sie in der Regel sehr schlecht auf die lnterferon-Therapie ansprechen. Dies gilt auch für Patienten mit sehr hoher Viruslast (> 1000 pg HBV-DNS oder > 20 Mio. Kopien/ml). Im Stadium der Zirrhose (insbesondere wenn kein Child-Pugh-Stadium A mehr vorliegt) ist ebenfalls Lamivudin als primäre Therapie zu bevorzugen (s.a. 11). Für Lamivudin spricht im übrigen die Möglichkeit der oralen Applikation und der niedrigere Preis, für die Interferon-Behandlung die kürzere Therapiedauer. Bei Patienten, die auf eine der beiden genannten Substanzen ansprechen, ist auch mit einer histologischen Besserung zu rechnen (3, 4). Ob eine primäre Kombinationstherapie mit Interferon alfa plus Lamivudin Vorteile hat, ist derzeit noch nicht abschließend zu beurteilen (5).

Hepatitis C: Für die lndikation zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C sind zunächst einige Charakteristika dieser Erkrankung zu bedenken. Hierzu zählen die häufig nur intermittierend erhöhten Transaminasen sowie die fehlende Korrelation zwischen Höhe der Transaminasen und dem Grad der entzündlichen Aktivität in der Leber. Dadurch kann der Schweregrad der Hepatitis erheblich unterschätzt werden; die Leberbiopsie hat hier eine besondere diagnostische Bedeutung. Außerdem besteht bei der chronischen Hepatitis C im Vergleich zur chronischen Hepatitis B eine noch stärkere Tendenz zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome. Patienten mit Hepatitis C sollten daher möglichst frühzeitig erkannt und therapiert werden.

Der bisherige Therapiestandard bei chronischer Hepatitis C mit entzündlicher Aktivität und/oder Fibrose der Leber sowie bei kompensierter Leberzirrhose im Child-Stadium A war eine Kombinationstherapie mit lnterferon alfa (dreimal 3 Mio. I.E./Woche s.c.) und dem Nukleosid-Analogon Ribavirin (Rebetol; 1000 mg/d oral bei < 75 kg Körpergewicht; 1200 mg/d bei > 75 kg Körpergewicht; 6, 7). Bei dem in Deutschland häufigsten HCV-Genotyp 1 b sowie bei hoher Viruslast sollte diese Therapie 12 Monate lang, anderenfalls 6 Monate lang fortgeführt werden. Bei fast der Hälfte der Patienten kann mit dieser Therapie ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreicht werden. Allerdings muß bei etwa 20% der Patienten die Behandlung wegen UAW (besonders Anämie) vorzeitig abgebrochen werden, so daß langfristig gut 40% der für diese Therapie in Frage kommenden Patienten auch davon profitieren. Als Kontraindikationen der Ribavirin-Therapie sind unbedingt zu beachten: Anämie, Hämoglobinopathien, Koronare Herzkrankheit, andere relevante Herz- und Lungenkrankheiten, Schwangerschaft, Stillperiode sowie Zweifel an einer verläßlichen Kontrazeption während der Therapie.

Eine Verbesserung der Therapieergebnisse läßt sich durch pegyliertes Interferon alfa erzielen. Wie auch bei anderen Arzneimitteln kann durch kovalente Bindung von linearem oder verzweigtem Polyäthylenglykol mit dem Interferon-Molekül die Pharmakokinetik des Interferons verändert, speziell die Halbwertszeit verlängert werden. Dadurch werden konstantere und über eine längere Zeit höhere Wirkkonzentrationen im Vergleich mit dem bisher verfügbaren konventionellen Interferon erreicht. In Deutschland ist zur Zeit pegyliertes Interferon alfa-2b (PegIntron) zugelassen. In einer Studie mit 1530 Patienten wurde pegyliertes Interferon in einer Dosis von 1,5 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche s.c. in Kombination mit Ribavirin oral gegeben. Darunter sprachen 61% der Patienten dauerhaft (d.h. Therapieerfolg auch noch 24 Wochen nach Therapieende nachweisbar) virologisch an, wenn die Ribavirin-Dosis mindestens 10,6 mg/kg Körpergewicht täglich betrug. Beim HCV-Genotyp 1 profitierten von dieser Therapie immerhin 43% der Patienten, beim Nicht-Typ 1 sogar etwa 80%. Die Ergebnisse dieser Studie sind allerdings bisher nur als Abstract publiziert (8). Durchaus vielversprechende Ergebnisse liegen auch mit einem in Deutschland bisher noch nicht zugelassenen pegylierten Interferon alfa-2a (Pegasys) vor, das eine noch längere Halbwertzeit als das vorgenannte hat. Unter einer Monotherapie (180 µg einmal/Woche s.c., Therapiedauer 48 Wochen) wurde bei 39% der 267 Patienten (88% hatten noch keine Zirrhose) ein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreicht. In der Vergleichsgruppe mit Standard-Interferon alfa-2a (Roferon A; 12 Wochen lang 6 Mio. I.E. dreimal/Woche, danach 36 Wochen lang 3 Mio. I.E. dreimal/Woche s.c.) waren es nur 19% (9); hier bleiben die Effekte einer Kombination mit Ribavirin abzuwarten. Auch bei Patienten mit bereits vorhandener Zirrhose ist pegyliertes Interferon alfa-2a klinisch und virologisch deutlich wirksamer als Standard-Interferon alfa-2a (12). Für Patienten, die auf die genannte Therapie nicht ansprechen, existiert zur Zeit keine andere gesicherte Therapieempfehlung. In Frage kommt eine hochdosierte Behandlung mit Interferon alfacon-1 („Konsensus-Interferon“ = lnferax 9 Mikrogramm; Dosierung 9 µg dreimal/Woche s.c.) oder eine Kombinationsbehandlung bestehend aus Interferon, Ribavirin und Amantadin (10). Diese Patienten sollten allerdings möglichst innerhalb von Studien behandelt werden.

Allgemeine Aspekte und Alternativen: Ob auch bei fehlendem virologischen Ansprechen durch eine langfristige lnterferon-Therapie ein antifibrotischer Effekt in der Leber erreicht werden kann oder gar hepatozelluläre Karzinome verhindert werden, ist noch nicht abschließend zu beurteilen. Hier sind natürlich auch ökonomische Aspekte zu beachten. Auf jeden Fall ist bei chronischen Hepatitiden Alkohol zu meiden, da dieser das Entstehen einer Leberzirrhose und eines primären Leberzellkarzinoms begünstigt.

Bei dekompensierter Leberzirrhose auf dem Boden einer Hepatitis C bietet eine Lebertransplantation trotz der regelhaft im Transplantat rezidivierenden Hepatitis C prognostisch günstige Aussichten. Bei Hepatitis-B-induzierter Zirrhose ist außerhalb klinischer Studien eine Transplantation nur bei solchen Patienten angezeigt, bei denen keine Virusreplikation mehr vorliegt (HBV-DNS in der PCR negativ). Gegebenenfalls kann hier eine Vorbehandlung mit Lamivudin die entsprechenden Voraussetzungen schaffen.

Literatur

1. Wong, D.K., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 119, 312.
2. Chang, T.T., et al.: 10_th Int. Symp. Viral Hepatitis. Atlanta, USA, 2000.
3. Core Working Party for Asian Pacific Consensus on Hepatitis B and C: J. Gastroenterol. Hepatol. 2000, 15, 825.
4. Petry, W., et al.: Z. Gastroenterol. 2000, 38, 77.
5. Schalm, S., et al.: Gut 2000, 46, 562.
6. Poynard, T., et al.: Lancet 1998, 352, 1426; s.a. AMB 1999, 33, 12.
7. McHutchinson, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1485.
8. Manns, M.P., et al.: 51st AASLD Symposium. Dallas, USA, 2000.
9. Zeuzem, S., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666.
10. Brillanti, S., et al.: Hepatology 2000, 32, 630.
11. Villeneuve, J.P., et al.: Hepatology 2000, 31, 207; s.a.AMB 2000, 34, 68a.
12. Heathcote, E.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1673.

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Verantwortlich für die Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie ist meistens ein verstärkter peripherer Abbau von Thrombozyten, der durch Medikamenten-abhängige Antikörper ausgelöst wird. Häufig kommt es zu einer reversiblen Bindung des Medikamentes an ein Glykoprotein (Gp) auf der Oberfläche von Thrombozyten (z.B. Gp Ib-IX oder Gp IIb-IIIa) und infolgedessen zu einer Konformationsänderung des Glykoproteins, das dann als Neoepitop die Bildung von Antikörpern auslöst. Alternativ kann das Arzneimittel nach Bindung an Thrombozyten auch selber als neues antigenes Epitop fungieren. Interessanterweise können Medikamenten-abhängige Antikörper nicht nur eine Spezifität für das verabreichte Medikament, sondern auch für dessen Metabolite haben.

Die unmittelbar nach erstmaliger Gabe neuer Antithrombotika, wie z.B. dem Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten Abciximab (ReoPro), auftretende Thrombozytopenie wird vermutlich durch bereits zuvor gebildete, „natürlich vorkommende“ Antikörper ausgelöst. Veränderungen der Konformation des Gp-IIb-IIIa-Komplexes infolge Plättchenaktivierung oder Gabe von Gp-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten führen zur Exposition von Neoantigenen, an die diese Antikörper binden. Die Angaben zur Häufigkeit präexistierender, Abciximab-abhängiger Antikörper variieren zwischen 0,8% und 10% (1).

Die Tab. 1 ist einem Artikel im „Education Program Book“ der diesjährigen Tagung der American Society of Hematology (ASH) entnommen (3) und basiert auf Angaben der 1998 publizierten Analyse der Kasuistiken zur Medikamenten-induzierten Thrombozytopenie (2). Artikel zur Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT), der häufigsten medikamentös-induzierten Thrombozytopenie (vgl. AMB 1998, 32, 25; 1997, 31, 16; 1996, 30, 85), wurden für diese Auswertung nicht berücksichtigt. Weitere Angaben zu Thrombozytopenien auslösenden Medikamenten finden sich im Internet in einer Datei der Universität von Oklahoma, die jährlich aktualisiert wird (4).

Literatur

1. Rizvi, M.A., et al.: Curr. Opin. Hematol. 1999, 6, 349.
2. George, J.N., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 129, 886.
3. George, J.N., et al.: Hematology 1999. Schechtler, G.P., et al. (Hrsg.). American Society of Hematology, S. 371.
4. http://moon.ouhsc.edu/jgeorge

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Drei jüngst publizierte Studien untersuchten die Vorteile einer Kombinationstherapie gegenüber der bisher etablierten Standardtherapie. Dabei wurde Interferon mit dem Nukosidanalogon Ribavirin kombiniert. Ribavirin hat in vitro Aktivität gegen verschiedene RNA- und DNA-Viren. Bei Monotherapie der chronischen Hepatitis C führte Ribavirin zur Normalisierung der Transaminasen, hatte jedoch keinen antiviralen Effekt. Die häufigste Nebenwirkung ist eine reversible hämolytische Anämie.

Im Rahmen einer multizentrischen Studie wurde bei 912 Patienten mit chronischer Hepatitis C die Initialbehandlung randomisiert 24 oder 48 Wochen lang mit 3mal 3 Mio. IE Interferon alfa-2b/Woche s.c. allein oder in Kombination mit Ribavirin (1000 bis 1200 mg/d) oral durchgeführt (2). Die Wirksamkeit wurde anhand von Messungen der viralen Hepatitis-C-RNA-Spiegel und der Transaminasen im Serum sowie durch Leberbiopsie beurteilt. Das virologische Ansprechen war als nicht mehr nachweisbare HCV-RNA definiert. Zum Therapieende hatten 6% bzw. 13% unter Monotherapie mit Interferon eine virologische Antwort im Vergleich zu 31% bzw. 38% bei Kombinationstherapie (p < 0,001). Ein Hb-Abfall auf weniger als 10 g/dl machte bei 8% der Patienten, die Ribavirin erhielten, eine Dosisreduktion des Ribavirin erforderlich. In einem ähnlichen Studiendesign wurden 832 Patienten multizentrisch in eine Untersuchung zur Initialtherapie der chronischen Hepatitis C eingeschlossen (3). Auch hier gab es hochsignifikante Unterschiede in der anhaltenden virologischen Antwort 24 Wochen nach Therapieende. Unter der Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b und Ribavirin sprachen 43% (bei 48 Wochen Therapiedauer) bzw. 35% (bei 24 Wochen Therapiedauer) virologisch an, im Vergleich zu 19% bei Interferon-Monotherapie (bei 48 Wochen Therapiedauer; p < 0,001). Eine weitere Studie untersuchte das Ansprechen von Patienten mit chronischer Hepatitis C, bei denen es nach der Initialbehandlung mit Interferon zu einem Rückfall gekommen war (4). 345 Patienten erhielten entweder eine erneute Interferon-Monotherapie (3mal 3 Mio. IE Interferon alfa-2b/Woche s.c.) oder der Kombinationstherapie (Interferon plus Ribavirin 1000 bis 1200 mg/d). Die HCV-RNA-Werte im Serum waren bei 49% in der Kombinationsgruppe, aber nur bei 5% in der Interferon-Gruppe 24 Wochen nach Behandlungsende unter der Nachweisgrenze (p < 0,001). Diese korrelierte mit der Normalisierung der Transaminasen und der histologischen Besserung. Fazit: Die genannten Studien zur chronischen Hepatitis C belegen übereinstimmend, und dies wurde auch in einem Editorial herausgestellt (5), daß die Behandlung mit Interferon plus Ribavirin häufiger zu einer anhaltenden virologischen, biochemischen und histologischen Besserung führt als die Behandlung mit Interferon allein. Dies gilt sowohl für die Initialtherapie als auch bei Rückfällen. Ob diese Besserungen auch zu weniger Leberzirrhosen führen, bleibt zu beweisen. Die hier gewählte Dosierung von Interferon alfa entspricht französischen und US-amerikanischen Organisationen, nicht aber der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (3mal 5 bis 6 Mio. IE/Woche). Trotz offener Fragen belegen diese Daten, daß eine Monotherapie mit Interferon bei der chronischen Hepatitis C heute kaum noch zu vertreten ist. In vielen Zentren wird bereits jetzt unter Studienbedingungen eine Kombinationsbehandlung mit Interferon alfa-2b plus Ribavirin durchgeführt. In Deutschland steht die Zulassung von Ribavirin für die chronische Hepatitis C noch aus.

Literatur

1. Hopf, U., et al.: Z. Gastroenterologie 1997, 35, 971.
2. McHutchison, J.G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1485.
3. Poynard, T., et al.: Lancet 1998, 352, 1426.
4. Davis, G.L., et al.: N. EngI. J. Med. 1998, 339, 1493.
5. Liang, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1549.

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Am Ende der Behandlungsphase bestand kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Viruselimination (jeweils 52%). Am Ende der Nachbeobachtungsphase (6 Monate später) war der Anteil der Patienten mit einer „Sustained Response“ (HCV-RNA negativ nach 6 und 12 Monaten) in Gruppe 1 signifikant höher als in Gruppe 2 (36% vs. 18%). Zusätzlich wurde bei vier weiteren Patienten eine sehr niedrige HCV-RNA-Konzentration nach sechs Monaten gefunden und keine meßbare mehr nach zwölf Monaten. Die Autoren werten dies ebenfalls als Therapiewirkung, so daß sich insgesamt in der Interferon-alfa-2b/Ribavirin-Gruppe ein Therapieerfolg von 42% und der Interferon-alfa-2b/Plazebo-Gruppe von 20% ergab. In Gruppe 1 traten signifikant mehr Nebenwirkungen auf, so daß die Dosis reduziert oder die Therapie beendet werden mußte (16/50 vs. 6/50). Am häufigsten waren Übelkeit, Schwindel, Depressionen, Leukopenien (< 1500/µl) und Anämien (Hb < 10 g/dl). Fazit: Diese Studie zeigt, daß eine Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b/Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer HCV-lnfektion in einem höheren Prozentsatz zu einer länger anhaltenden Viruselimination führt. Dies trifft vor allem auf Patienten zu, die zu Beginn der Therapie eine hohe Viruskonzentration haben. Aus diesen Daten und aus anderen Studien kann der Schluß gezogen werden, daß eine Monotherapie mit Interferon alfa bei bislang unbehandelten Patienten und günstigen prädiktiven Parametern (niedrige Viruskonzentration, keine Leberzirrhose, kurzes Intervall zwischen Infektion und Beginn der Therapie) indiziert ist. Bei ungünstigeren Voraussetzungen (z.B. Rezidiv) kann eine kombinierte Behandlung erwogen werden, die allerdings in kontrollierten Studien durchgeführt werden sollte. In solchen Studien muß versucht werden, prädiktive Parameter für das Ansprechen zu finden, damit ein Stufenschema erarbeitet werden kann. Bis dahin – nicht zuletzt wegen der erheblichen Nebenwirkungen der Nukleosidanaloga – sollte außerhalb von Studien nach den Richtlinien der DGVS behandelt werden.

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Trotz einiger Kritikpunkte an dieser Studie (z.B. mediane Beobachtungsdauer nur 3 Jahre, Beendigung der Therapie mit lFN-a-2b bzw. Cytarabin bei vielen Patienten wegen Toxizität, deshalb hinsichtlich der tatsächlich erhaltenen Therapie sehr heterogene Patientenuntergruppen, Stellenwert des zytogenetischen Ansprechens als Surrogat-Marker für das klinische Therapieergebnis noch unklar), auf die in einem begleitenden Editorial hingewiesen wird (4), sprechen die Ergebnisse dieser Studie für eine additive Wirksamkeit von Cytarabin in der Behandlung der CML.

Fazit: Die Ergebnisse der französischen Studie zeigen, daß eine zusätzliche Gabe von Cytarabin nach lnduktionstherapie mit Hydroxyurea und lFN-a-2b bei Patienten mit CML in chronischer Phase zu einer Verbesserung der hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten sowie zu einer Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen Therapie mit IFN-a-2b führt. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch die derzeit laufenden randomisierten Studien ist jedoch notwendig.

Literatur

1. Kantarjian, H.M., et al.: Blood 1996, 87, 3069.
2. CML Trialists Collaborative Group: J. Natl. Cancer lnst., im Druck.
3. Guilhot, F., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 223.
4. Goldman, J.M.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 270.

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