Sind erhöhte Serumkonzentrationen von CRP oder Lipoprotein (a) kardiovaskuläre Risikofaktoren?

Ob eine milde oder mäßige Hypercholesterinämie oder Hypertonie unbedingt behandelt werden muss, hängt ab von der Höhe des kardiovaskulären Gesamtrisikos, das z.B mit dem PROCAM-Risiko-Rechner, dem ARRIBA-Score oder dem Framingham-Algorithmus aus Alter, Geschlecht, Blutdruck, Cholesterinkonzentration, Diabetes mellitus, Rauchgewohnheiten, Familienanamnese abgeschätzt werden kann. Je höher das Gesamtrisiko, desto wichtiger sind die einzelnen Risikofaktoren. Darin besteht weitgehend Übereinstimmung. Es gibt aber neben den klassischen Faktoren noch andere so genannte ”emerging risk factors”, die das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen möglicherweise zusätzlich erhöhen. Ihre quantitative Bedeutung wird noch nicht einheitlich beurteilt. Zu diesen Faktoren (vgl.1-5) gehören z.B. Adipositas, Alkoholkonsum, Niereninsuffizienz, ethnische oder soziale Einordnung, aber auch erhöhte Serumkonzentrationen von Homozystein, CRP und Lipoprotein (a) [Lp(a)].

Eine aktuelle, sehr umfangreiche Metaanalyse (6) beschäftigt sich mit der Frage, ob eine erhöhte Serumkonzentration von CRP ein unabhängiger Risikofaktor ist für Koronare Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfall und ob dadurch auch die kardiovaskuläre und nicht-kardiovaskuläre Letalität erhöht wird. Zur Klärung dieser Frage wurden die Akten von 160 309 Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese (insgesamt 1,31 Mio. Patientenjahre!) aus 54 prospektiven Verlaufsuntersuchungen analysiert. Bei allen Patienten war zu Beginn außer den demografischen und klinischen Daten (übliche Risikofaktoren) auch das CRP gemessen worden. Es wurde der Einfluss der CRP-Konzentration und der üblichen Risikofaktoren unter Einschluss von Fibrinogen auf die Häufigkeit der Endpunkte statistisch untersucht. Während der Beobachtungszeit wurden insgesamt 27 769 tödliche oder nicht-tödliche Ereignisse registriert. Erhöhte CRP- und Fibrinogen-Konzentrationen waren ähnlich wie die klassischen Risikofaktoren mit einem höheren kardiovaskulären Risiko korreliert. Ein von anderen Risikofaktoren unabhängiger Einfluss erhöhter CRP-Konzentrationen (festgestellt mit Hilfe einer Multivarianzanalyse) auf die Häufigkeit der Endpunkte war sehr gering, vor allem dann, wenn in die Varianzanalyse auch der Entzündungsparameter Fibrinogen eingeschlossen wurde. Wer sich für die Einzelheiten der Statistik interessiert, sei auf die Originalarbeit verwiesen. Eine erhöhte CRP-Konzentration korrelierte auch mit der nicht-kardiovaskulären Letalität, ein weiterer Hinweis auf die fehlende Spezifität als direkter kardiovaskulärer Risikofaktor. Die CRP-Konzentration ist offenbar – ähnlich wie die Blutsenkungsgeschwindigkeit – ein Parameter, der auf einen entzündlichen Prozess hinweist. Eine genetisch bedingte Erhöhung der CRP-Konzentration ist nicht mit anderen Risikofaktoren oder einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden (7, 8). Das Editorial in derselben Ausgabe des Lancet (9) weist darauf hin, dass z.B. in der JUPITER-Studie (10) speziell die Patienten mit mittelhohem Risiko und erhöhter CRP-Konzentration einen Nutzen von der Rosuvastatin-Therapie hatten. Aber grundsätzlich ist ein erhöhtes CRP kein unabhängiger Risikofaktor für atherosklerotische Komplikationen, auch wenn bei Atherosklerose entzündliche Prozesse eine Rolle spielen. Ob spezielle Untergruppen existieren, bei denen eine Senkung der CRP-Konzentration präventiv wirksam ist, kann nur durch randomisierte kontrollierte Studien beantwortet werden.

Auch eine erhöhte Serumkonzentration von Lp(a) ist als unabhängiger Risikofaktor nicht unumstritten. Hier bringt die PROCARDIS-Studie (11) einen wichtigen zusätzlichen Hinweis. Anders als bei einer erhöhten CRP-Konzentration, wurde in PROCARDIS gezeigt, dass Menschen mit einer speziellen Gen-Variante nicht nur eine erhöhte Serumkonzentration des Lp(a) haben, sondern auch ein von anderen Risikofaktoren unabhängiges, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Die Befunde wurden mit einer neuartigen Methode erhoben, die es gestattete, 49 000 (!) Nukleotid-Polymorphismen zu erfassen. Es wurden 3145 Patienten bis zum Alter von 65 Jahren eingeschlossen, die eine KHK und ein ebenfalls koronarkrankes Geschwister hatten und 3352 Patienten aus kardiologischen Abteilungen ohne KHK (insgesamt also 6497). Zwei Polymorphismen des Lp(a)-Gens waren signifikant korreliert mit einer erhöhten Lp(a)-Konzentation und erhöhtem Risiko für eine KHK. Das Risiko für KHK war bei einer Konzentration von 20 mg/dl normal und bei 75 mg/dl verdoppelt. Die anderen Risikofaktoren hatten – anders als in der erwähnten Emerging Risk Factor Study (6) – keinen Einfluss. Der Einfluss von Lp(a) auf das kardiovaskuläre Risiko ist also eigenständig.

Ist es in der primären Prävention nun von Vorteil, wenn dieser zusätzliche Risikofaktor Lp(a) regelmäßig untersucht wird? Die PROCARDIS-Befunde wurden an einem Hochrisiko-Klientel erhoben, das sich von der Normalbevölkerung wesentlich unterscheidet. Melander et al. konnten in Schweden an einem Kollektiv mit wohl normalem Risiko zeigen (12), dass die zusätzliche Berücksichtigung von Lp(a) die Abschätzung des kardiovaskulären Gesamtrisikos nur minimal verändert. Das Editorial zur PROCARDIS-Studie (13) macht darauf aufmerksam, dass die klinische Bedeutung der Befunde bisher noch nicht klar ist. Es gäbe keine Studie, die zeige, dass die Berücksichtigung einer erhöhten Lp(a)-Konzentration Auswirkungen auf die Abschätzung des kardiovaskulären Gesamtrisikos habe. Auch die gezielte Senkung des Lp(a) mit Niacin (vgl. 14) sei bisher nicht versucht worden.

Die Hyperlipoproteinämie Lp(a) ist eine seltene angeborene Fettstoffwechselstörung, bei der es familiär gehäuft sehr früh zur Atherosklerose mit ihren Komplikationen kommt. Bei diesen Patienten muss natürlich Lp(a) bestimmt werden. Die Lipidapherese ist gegenwärtig die einzige Möglichkeit, die Lp(a)-Konzentration zu senken.

Dr. P.F. aus Berlin hatte folgende Fragen an die Redaktion des ARZNEIMITTELBRIEFS gerichtet: Beeinflussen die Serum-Konzentrationen von CRP und Lipoprotein (a) das Gesamtrisiko für die Entwicklung einer Atherosklerose? Müssen sie zusammen mit den üblichen Risikofaktoren bestimmt werden? Die Fragen können mit unserem Fazit beantwortet werden.

Fazit: Zwar ist Lipoprotein (a) für eine kleine Gruppe mit familiärer Hyperlipoproteinämie ein wichtiger Risikofaktor für frühe kardiovaskuläre Komplikationen. Die allgemeine und routinemäßige Bestimmung der so genannten „emerging risk factors” CRP und Lipoprotein (a) im Serum ist in der sekundären kardiovaskulären Prävention aber nicht erforderlich, weil sowieso behandelt werden muss. Der Nutzen der allgemeinen regelmäßigen Bestimmung in der primären Prävention ist nicht erwiesen.

Literatur

1. Tzoulaki, I., et al.: JAMA 2009, 302, 2345.
2. Wilson, P.W.: JAMA 2009, 302, 2369.
3. AMB 2006, 40, 34.
4. AMB 2009, 43, 04.
5. von Eckardstein, A., et al.: J. Am. Coll. Cardiol.: 2001, 37, 434.
6. The Emerging Risk Factor Collaboration: Lancet 2010, 375, 132.
7. Elliott, P., et al.: JAMA 2009, 302, 37.
8. Casas, J.P., et al.: Int. J. Epidemiol. 2006, 35, 922.
9. Boekholdt, S.M., und Kastelein, J.J.: Lancet 2009, 375, 95.
10. Ridker, P.M., et al. (JUPITER = Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 2195.
11. Clarke, R., et al. (PROCARDIS = PRecOcious Coronary ARtery DISease): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2518.
12. Melander, O., et al: JAMA 2009, 302, 49.
13. Kathiresan, S.: N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2573.
14. AMB 2010, 44, 05.

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Statine in der kardiovaskulären Primärprävention – kein Nutzen bei niedrigem Risiko

Der günstige Effekt der Statine in der Sekundärprävention – also bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung – ist unumstritten. Nicht so eindeutig ist die Studienlage zu ihrem Einsatz in der Primärprävention, zumal es nur wenige Studien gibt, in denen tatsächlich nur Probanden untersucht wurden, die keine kardiovaskulären Vorerkrankungen hatten. Deshalb führte eine internationale Arbeitsgruppe eine neue Metaanalyse durch, in der ausschließlich Teilnehmer ohne kardiovaskuläre Erkrankungen aber mit kardiovaskulären Risikofaktoren berücksichtigt wurden (1). Die Autoren identifizierten bei ihrer extensiven Literaturrecherche 11 Studien, in denen nur Patienten der Primärprävention untersucht wurden.

Folgende Studien wurden in die Metaanalyse eingeschlossen: JUPITER (2008), ALLHAT (2002), ASCOT (2003), MEGA (2006), AFCAPS (1998), WOSCOPS (1995), PROSPER (2002), CARDS (2004), ASPEN (2006), PREVEND IT (2004) und HYRIM (2005). Das Ergebnis enttäuscht alle, die glauben, das Statine auch in der Primärprävention die Gesamtletalität senken. In einem „Random-Effects-Model” zeigte sich ein absolutes Letalitätsrisiko von 11,4 Todesfällen pro 1000 Personenjahre in der Plazebo- und von 10,7 in der Statin-Gruppe. Das relative Risiko betrug demnach in der Therapie-Gruppe 0,91 (CI: 0,83-1,01) und unterschied sich nicht signifikant von der Kontroll-Gruppe. Selbst wenn man außer Acht lässt, dass das Ergebnis nicht signifikant ist, kommt man bei einer absoluten Risikoreduktion von 0,07% pro Jahr auf eine Number needed to treat (NNT) von 1428 (oder 142 bei einer Hochrechnung auf eine 10jährige Therapiedauer).

Um die Validität ihrer Ergebnisse zu erhärten, führten die Autoren mehrere Tests durch: 1. Die Studienheterogenität wurde überprüft. Diese erwies sich als nicht signifikant, wodurch die Aussage der Metaanalyse gestärkt wird. 2. Mittels Egger’s Test wurde nach einem möglichen Publication bias (zu vermutende nicht publizierte Studienergebnisse) gesucht. Auch dieser Test war im Ergebnis negativ. 3. Die Metaanalyse wurde nach Ausschluss der beiden Studien, in denen ausschließlich Diabetiker behandelt worden waren, wiederholt, weil Diabetes mellitus von manchen Autoren als KHK-äquivalent angesehen wird. Für die verbleibenden neun Studien zeigte sich dann ein relatives Letalitätsrisiko von 0,93 (CI: 0,86-1,00), ebenfalls (gerade) nicht signifikant.

Was bedeuten diese Ergebnisse nun für die Praxis? Sollten in der Primärprävention prinzipiell keine Statine mehr eingesetzt werden? Zunächst ist erstaunlich, dass eine 2009 publizierte Metaanalyse zu einem anderen Ergebnis kommt (2). Hier zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion hinsichtlich der Gesamtletalität durch Statine (OR: 0,88; CI: 0,81-0,96). Betrachtet man das Ergebnis allerdings genauer, so stellt sich heraus, das auch hier die absolute Risikoreduktion sehr gering war (0,14% pro Jahr, entsprechend einer NNT von 714 pro Jahr oder 71 auf 10 Jahre hochgerechnet). Weiterhin zeigt sich, dass das Ausgangsrisiko in der 2009 publizierten Metaanalyse etwas höher war als in der hier vorgestellten neuen Metaanalyse (13,9% vs. 11,4%). Analysiert man, wodurch die unterschiedlichen Ergebnisse zustande gekommen sind, so fällt auf, dass es als Einschlusskriterium für die 2009 publizierte Metaanalyse genügte, dass > 80% der Teilnehmer keine kardiovaskuläre Erkrankung hatten. In der neuen Metaanalyse haben sich die Autoren die Mühe gemacht, Patienten mit manifester KHK sicher auszuschließen, teilweise durch Nachforderung von Originaldaten bei den Autoren der Studien (z.B. im Falle von WOSCOPS).

Der Vergleich der beiden Metaanalysen zeigt, wie bereits geringe Unterschiede bei der Selektion der Studien und in der Methodik der Datenextraktion zu statistisch unterschiedlichen Ergebnissen führen können. Beruhigend ist allerdings, dass die Ergebnisse sich eben nur statistisch unterscheiden. Die klinische Relevanz dieses statistischen Unterschieds ist hingegen marginal.

Die derzeitige Strategie, nämlich Statine in der Primärprävention nur Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko (Ereignisrate > 20%/10 Jahre; vgl. 3) zu verschreiben, wird sich wohl nicht ändern. Wenn man sich die neue Metaanalyse genau ansieht, stellt man fest, dass das Letalitätsrisiko in allen eingeschlossenen Studien sehr gering war: in der Kontroll-Gruppe 1,14% und in der Statin-Gruppe 1,07% pro Jahr, also 11,4% und 10,7% auf zehn Jahre hochgerechnet. Der Titel der Metaanalyse (1) „Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention” ist daher inkorrekt. In diesem Risikobereich wurde auch bisher keine Statin-Therapie empfohlen. Die derzeitig gültigen Empfehlungen des Gemeinsamen Bundesausschusses gehen davon aus, dass der Einsatz von Statinen in der Primärprävention erst ab einem 10-Jahres-Risiko von 20% sinnvoll wird. Übertragen auf die vorliegende Metaanalyse sinkt die NNT dann zumindest bei 10jähriger Behandlungsdauer unter 100. Es ist also nur mit einem marginalen Vorteil durch Statine in der Primärprävention zu rechnen, nimmt man Patienten mit erblichen Fettstoffwechselstörungen (z.B. Familiäre Hypercholesterinämie) aus, die in den großen Studien unzureichend abgebildet sind.

Fazit: Eine neue Metaanalyse zur kardiovaskulären Primärprävention stellt einen günstigen Einfluss von Statinen auf die Letalität bei niedrigem Risiko erneut in Frage. Abgesehen von Personen mit erblichen Fettstoffwechselstörungen, die in den großen Statin-Studien unzureichend abgebildet sind, muss in der Primärprävention nur mit einem marginalen Vorteil und einer sehr hohen Number needed to treat gerechnet werden. Eine günstige Beeinflussung der Gesamtletalität ist bei einem Ausgangsrisiko von < 15-20% kaum zu erwarten.

Literatur

1. Ray, K.K., et al.: Arch. Intern. Med. 2010, 170, 1024.
2. Brugts, J.J., et al.: BMJ 2009, 338, b2376.
3. AMB 2010, 44, 73.

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AFCAPS-Studie, ALLHAT-Studie, Angina pectoris, ASCOT-Studie, ASPEN-Studie, CARDS-Studie, Cholesterinsynthese-Hemmer, CSE-Hemmer, Fluvastatin, Herzinfarkt, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Hypercholesterinämie, HYRIM-Studie, JUPITER-Studie, Koronare Herzkrankheit, Lipidsenker, Lovastatin, MEGA-Studie, Myokardinfarkt, Pravastatin, PREVEND IT-Studie, PROSPER-Studie, Rosuvastatin, Simvastatin, Statine, WOSCOPS-Studie,

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