Haben RAAS-Hemmer bei hypertensiven Diabetikern Vorteile gegenüber anderen Antihypertensiva in der Prävention von Gefäßkomplikationen?

Fazit: Eine Cochrane-Database-Analyse aus dem Jahr 2015 (4) kommt bei Beurteilung der antihypertensiven Therapie allgemein zu dem Schluss, dass Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS-H) als Erstlinientherapie anderen Antihypertensiva hinsichtlich Verhinderung harter klinischer Endpunkte nicht generell überlegen seien. Eine Metaanalyse zum gleichen Thema – speziell von Vergleichsstudien bei hypertensiven Diabetikern (5) – kommt zu ähnlichen Ergebnissen. Aus unserer Sicht sind jedoch aufgrund dieser Ergebnisse RAAS-H bei Diabetikern mit Koronarer Herzkrankheit, Risiko für Herzinsuffizienz und möglicherweise auch mit diabetischer Nephropathie tendenziell anderen Antihypertensiva in der Erstlinientherapie vorzuziehen… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Alle Menschen mit Grenzwert- oder mit etablierter Hypertonie sollten sich durch Änderung der Lebensweise (nicht rauchen, Nahrungsumstellung, mehr körperliche Bewegung) bemühen, den Blutdruck zu senken.

Bei etablierter Hypertonie sind durch geeignete diagnostische Maßnahmen sekundäre Hypertonieformen (hormonale Kontrazeptiva, renale bzw. endokrine Erkrankungen, Aortenisthmus-Stenose etc.) auszuschließen.

Bei allen Patienten mit essentieller Hypertonie und durchschnittlichen Blutdruckwerten > 160/> 100 mm Hg ist eine medikamentöse Therapie sicher indiziert. Bei Werten von 140-150/90-99 mm Hg ist eine medikamentöse Therapie dann indiziert, wenn bereits Zielorgan-Schäden vorliegen oder wenn die Wahrscheinlichkeit der Ausbildung solcher Schäden in den nächsten 10 Jahren > 20% ist (Cholesterin, Rauchen, Familienanamnese etc.). Alle Diabetiker mit Blutdruckwerten > 140/> 90 mm Hg sollten medikamentös behandelt werden mit dem Blutdruck-Zielbereich < 130/< 80 mm Hg.

Azetylsalizylsäure (75 mg/d) sollten alle Hypertoniker zur Sekundärprophylaxe der KHK einnehmen sowie Patienten > 50 Jahre mit (hohem) KHK-Risiko > 20% in den nächsten 10 Jahren zur Primärprophylaxe.

Statine sollten alle Hypertoniker mit kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) erhalten und zwar unabhängig vom Cholesterinwert. Dies wird auch empfohlen für alle Hypertoniker mit einem CVD-Risiko > 20% in den nächsten 10 Jahren zur Primärprophylaxe.

Zur Auswahl der Antihypertensiva: Für die Wahl bestimmter Medikamentengruppen in Abhängigkeit von Zweiterkrankungen nennt und begründet eine Tabelle zwingende und relative Indikationen und Kontraindikationen (z.B. besondere Indikation für ACE-Hemmer oder Diuretika bei Herzinsuffizienz, für Alpha-Blocker bei BPH, Kontraindikation für Thiaziddiuretika bei Gicht).

Prinzipiell könne aufgrund der in letzter Zeit publizierten Metaanalysen davon ausgegangen werden, daß alle Medikamentengruppen (außer Alpha-Blocker) bei gleicher Blutdrucksenkung hinsichtlich Verhinderung von Komplikationen, wie Schlaganfall und Herzinsuffizienz, gleich oder ähnlich wirksam sind. Niedrig dosierte Medikamenten-Kombinationen sind besser wirksam und weniger UAW-belastet als hoch dosierte Monotherapien.

Hinsichtlich der Auswahl des ersten Medikaments in Abhängigkeit vom Alter des Patienten wird ein einprägsames, durch mehrere Studien gut begründetes, AB/CD-Schema empfohlen. Hierbei bedeutet A = ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, B = Betablocker, C = Kalziumantagonist und D = Diuretikum. A und B wirken stärker blutdrucksenkend bei jüngeren Hypertonikern mit relativ aktivem Renin-Angiotensin-System. C und D wirken besser bei Patienten > 50 Jahre mit relativ niedrigem Plasma-Renin. Statistisch gesehen ist das Plasma-Renin altersabhängig. Bei jüngeren Patienten soll also zunächst mit A oder B begonnen werden, bei älteren mit C oder D, wobei aus Kostengründen dem Diuretikum der Vorzug gegeben wird. Wenn die Monotherapie in mittlerer empfohlener Dosierung nicht ausreicht (frühestens nach vier Wochen zu entscheiden), dann soll für jüngere Patienten ein Kombinationspartner aus der Gruppe C oder D, für ältere Patienten aus der Gruppe A oder B genommen werden.

Vermutlich wegen vermehrter subjektiver UAW von B verglichen mit A, wird A ein kleiner Vorzug vor B gegeben. Bei Kombination von C mit D (was auch möglich ist) soll das Diabetes-Risiko beachtet werden. Auf das Hyperglykämie-Risiko bei Gabe von D (Thiazide) allein wird auch hingewiesen, jedoch ist es bei Verwendung niedriger Dosen gering.

Schritt 1 der medikamentösen Therapie ist also eine Monotherapie, Schritt 2 ist A (oder B) plus C oder D, Schritt 3 ist A (oder B) plus C plus D. Für Schritt 4 wird die Hinzugabe von Spironolacton oder eines Alpha-Blockers empfohlen.

Obwohl Diuretika in diesen Empfehlungen eine wichtige Rolle spielen, werden sie nicht so sehr in den Vordergrund gestellt wie in den durch die ALLHAT-Studie beeinflußten Richtlinien in den USA (5). Wir sind der Meinung, daß ein niedrigdosiertes Diuretikum in der Regel bereits Bestandteil bei einer Zweierkombination sein sollte.

Fazit: Unter Berücksichtigung besonders sinnvoller Indikationen und von Kontraindikationen sind alle antihypertensiv wirkenden Medikamentengruppen bei gleichem blutdrucksenkendem Effekt cum grano salis gleichwertig. Das von der BHS vorgeschlagene AB/CD-Schema zur Mono- und Kombinationstherapie der essentiellen Hypertonie in Abhängigkeit vom Lebensalter ist gut begründet und einprägsam. In Anbetracht der Häufigkeit und der gesundheitlichen Bedeutung der arteriellen Hypertonie sowie der jahrelang notwendigen Behandlung sind die Kosten besonders zu beachten.

Literatur

1. AMB 1999, 33, 28a und 53a.
2. AMB 2001, 35, 31a.
3. AMB 2003, 37, 15; 43; 51.
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5. Spurgeon, D.: Brit. Med. J. 2004, 328, 539.

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Zwei Behandlungsstrategien wurden offen, aber randomisiert miteinander verglichen: A: Verapamil plus, bei unzureichendem Erfolg, der ACE-Hemmer Trandolapril (Gopten^®, Udrik^®); B: Atenolol plus ggfls. Hydrochlorothiazid. Alle Patienten mit Diabetes, Herz- oder Niereninsuffizienz sollten auf jeden Fall als zweites Medikament Trandolapril erhalten. War der Blutdruck auf diese Weise nicht befriedigend einzustellen, konnten Medikamente der anderen Gruppe zusätzlich eingesetzt werden. Eingeschlossen wurden 22576 Patienten mit Hypertonie, die älter als 50 Jahre waren und an einer Koronaren Herzkrankheit litten. Zielblutdruck war 140/90 mmHg bzw 130/85 mmHg bei gleichzeitigem Diabetes oder Niereninsuffizienz. Primäre Endpunkte waren Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall; weitere Endpunkte waren kardiovaskulärer Tod, Angina pectoris, Häufigkeit von UAW, Krankenhausaufnahmen und Blutdruckwerte nach 24 Monaten.

Am Ende der Untersuchungsperiode nahmen in der Gruppe A (Verapamil) 81,5% der Patienten diese Substanz noch ein, 63% nahmen auch Trandolapril und 44% Hydrochlorothiazid. In der Gruppe B (Atenolol) nahmen 77,5% der Patienten noch ihr Ausgangsmedikament, 60,3% nahmen Hydrochlorothiazid und 52,4 Trandolapril. Eine Monotherapie bestand bei 50%, Zweifachkombinationen bei 34%, Dreifachkombinationen bei 12% und weitere Kombinationen bei 4%. In beiden Gruppen wurden die Zielblutdruck-Werte erreicht. Auch die primären Endpunkte wurden in beiden Gruppen gleich häufig erreicht. Schlaganfälle waren etwas häufiger in Gruppe B, Herzinsuffizienz häufiger in Gruppe A. Tendenziell gab es etwas häufiger Hyperglykämien in Gruppe B; die Kaliumwerte wurden nicht mitgeteilt.

Bei diesem komplexen Studiendesign mit individuell angepaßtem Therapieschema kann zur quantitativen Wertigkeit einzelner Medikamente nicht Stellung genommen werden.Verapamil und Beta-Blocker sind in gleicher Weise als Kombinationspartner zur antihypertensiven Therapie geeignet. Ein Editorial in der gleichen Ausgabe des JAMA (9) empfiehlt darüber hinaus, die kategorische Annäherung an das Problem ”Prävention” zu verlassen. Gemeint ist der Streit um das beste Medikament, das in erster Linie eingesetzt und um den wichtigsten Risikofaktor, der vor allem beachtet werden müsse. Der Effekt der einzelnen bisher angewandten therapeutischen Strategien sei noch gering. Selbst in Studien zu speziellen Therapien könne meist nur ein Drittel der erwarteten Ereignisse verhindert werden. Ein ganzheitlicher Ansatz sei erforderlich. In der INVEST-Studie wurde der Blutdruck in beiden Gruppen zwar korrekt gesenkt, aber nur etwas mehr als die Hälfte der Patienten (mit koronarer Herzkrankheit!) erhielt ASS und weniger als die Hälfte ein Statin. Von Ernährungsprogrammen und Raucherentwöhnung ist gar nicht die Rede. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Hypertonie erfolgreich zu behandeln. Das Problem besteht darin, diese Möglichkeiten in ein finanzierbares Gesamtkonzept der Gesundheitsvorsorge einzubauen.

Fazit: Die INVEST-Studie zeigt, daß Verapamil in gleicher Weise wie Atenolol zur Monotherapie, vor allem aber zur Kombinationstherapie der Hypertonie eingesetzt werden kann. Die Studie ist nicht geeignet, zum quantitativen therapeutischen Wert aller Kombinationspartner, auch der ACE-Hemmer und Diuretika, Stellung zu nehmen. Sie weist einmal mehr darauf hin, daß die Art des Medikaments nachrangig zu sein scheint. Das Problem Prävention muß mit einem (finanzierbaren) Netzwerk von Maßnahmen gelöst werden.

Literatur

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2. SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program): JAMA 1991, 265, 3255; s.a. AMB 1997, 31, 61 und 1998, 32, 33.
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4. Epstein, M.: Am. J. Cardiol 1997, 79, 9.
5. Hansson, L., et al. (CAPPP = CAPtopril Prevention Project): Lancet 1999, 353, 611; s.a. AMB 1999, 33, 28.
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7. Dahlöf, B., et al. (LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension): Lancet 2002, 359, 995; s.a. AMB 2001, 35, 73 und 2003, 37, 51.
8. Pepine, C.J., et al. (INVEST = INternational VErapamil SR Trandolapril study): JAMA 2003, 290, 2805.
9. Alderman, M.H.: JAMA 2003, 290, 2859.

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Eine kürzlich im Lancet erschienene Metaanalyse (3) umfangreicher antihypertensiver Vergleichsstudien bestätigt jetzt im Großen und Ganzen diese Aussagen noch einmal, daß nämlich die heute am häufigsten verwandten antihypertensiven Prinzipien mit annähernd gleicher Effizienz kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle verhindern können, vorausgesetzt, der Blutdruck wird in gleichem Maße gesenkt.

In diese neue zusammenfassende Analyse wurden nur solche prospektiven, randomisierten Studien aufgenommen, bei denen in jeder Vergleichsgruppe mindestens 1000 Beobachtungsjahre erfaßt und bei denen die Patienten hauptsächlich wegen arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, Koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung oder Niereninsuffizienz, jedoch nicht wegen akutem Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz eingeschlossen worden waren.

Verglichen wurden ACE-Hemmer mit Plazebo, mit Diuretika oder Beta-Blockern sowie mit Kalziumantagonisten, Kalziumantagonisten mit Plazebo, mit Diuretika oder Beta-Blockern sowie – mit etwas geringerer Aussagekraft – Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker mit anderen Therapieregimen.

Im Vergleich der aktiven Therapien miteinander fällt auf, daß Kalziumantagonisten gegenüber allen anderen Prinzipien weniger wirksam sind, Herzinsuffizienz zu verhindern. Mit Herzinsuffizienz sind hier nicht etwa nur Ödeme gemeint, wie sie häufig unter der Einnahme von Kalziumantagonisten auftreten, sondern Krankenhausaufnahme oder Tod durch Herzinsuffizienz. Hingegen schneiden Kalziumantagonisten bei der Verhinderung von Schlaganfällen am besten ab.

Die Übersichtsstudie ergibt weiterhin, daß bei stärkerer Blutdrucksenkung verglichen mit geringerer Blutdrucksenkung (Unterschiede im Mittel: -4/-3 mm Hg) mit der gleichen Medikamentengruppe durchweg zusätzliche günstige klinische Ergebnisse erzielt wurden.

Fazit: Die hier referierte Metaanalyse bestätigt früher gemachte Aussagen, daß alle heute verwendeten wichtigen Antihypertensiva (mit Ausnahme der hier nicht besprochenen Alpha-Rezeptoren-Blocker) bei gleicher Blutdrucksenkung auch mit annähernd gleicher Effizienz kardiovaskuläre Ereignisse verhindern können. Kalziumantagonisten sind hinsichtlich Verhinderung einer Herzinsuffizienz anderen Prinzipien unterlegen, verhindern aber besonders gut Schlaganfälle. Man sollte deshalb, auch unter ökonomischen Gesichtspunkten, wenn eine medikamentöse Therapie der arteriellen Hypertonie indiziert ist, mit niedrig dosierten Diuretika oder Betablockern beginnen, es sei denn, es liegen Befunde vor, die die primäre Wahl eines Kalziumantagonisten oder eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptor-Blockers sinnvoll erscheinen lassen (s.a. 4). Die weitere Therapie sollte von der blutdrucksenkenden Wirkung des zuerst gewählten Prinzips und von dem Ziel, Nebenwirkungen zu minimieren, abhängig gemacht werden. Bei nicht zufriedenstellender Monotherapie ist eine niedrig dosierte Kombinationstherapie, meist unter Einschluß eines Diuretikums, anzustreben.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 12.
2. AMB 2003, 37, 22.
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4. AMB 2003, 37, 51.
5. AMB 2003, 37, 67.

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In dieser Situation ist das Ergebnis einer Netzwerk-Metaanalyse der Antihypertensiva von Epidemiologen aus Seattle interessant (4). Sie entwickelten eine Methode, mit der die Ergebnisse ähnlicher Studien zusammengeführt werden können. Normalerweise faßt eine Metaanalyse Studien mit gleicher Fragestellung zusammen, um mit auf diese Weise erhaltenen größeren Patientenzahlen höhere Aussagekraft (Power) zu erreichen (z.B. alle Studien, die antihypertensiv wirkende Diuretika mit Plazebo vergleichen = direkter Vergleich). Die Vergleiche werden als Relatives Risiko beschrieben (RR). Die Netzwerk-Metaanalyse führt zusätzlich den indirekten Vergleich ein, d.h. einen Vergleich der Relativen Risiken (RR) von zwei verschiedenen Substanzen, die nicht direkt gegeneinander getestet wurden, sondern jeweils separat gegen Plazebo. Die Netzwerk-Metaanalyse geht also methodisch in einer Weise vor wie ein medizinisch belesener Arzt, der sich aus verschiedenen ähnlichen Einzelstudien ein Bild zu machen versucht. An Beispielen wird gezeigt, daß die so erhaltenen direkten und indirekten RR fast identisch sind, wenn die Effekte unabhängig von der Zugehörigkeit zu einem bestimmten Kollektiv sind.

Die Ergebnisse von 42 klinischen Studien an 192478 Hypertonikern und sieben Behandlungsstrategien (einschließlich Plazebo) wurden gemeinsam ausgewertet (Tab. 1). In allen Endpunkten waren niedrig dosierte Diuretika signifikant besser als Plazebo. Die untersuchten Endpunkte waren: Koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, kombinierte kardiovaskuläre Ereignisse, kardiovaskuläre Sterblichkeit und Gesamt-Sterblichkeit. Kein Antihypertensivum war – bezogen auf die untersuchten Endpunkte – dem Diuretikum signifikant überlegen. Die Wirkungen sind sehr ähnlich. Niedrigere RR gegenüber dem Diuretikum sind kaum nachzuweisen; der Wert bewegt sich um 1. Allein die Zahl der Apoplexe war etwas geringer unter AT-II-RB. Diese unerklärte Beobachtung kennen wir schon aus individuellen Studien. Herzinsuffizienz war deutlich, aber gleichwohl insignifikant häufiger unter Kalziumantagonisten und Alpha-1-Rezeptor-Blockern. Spezielle methodische Probleme sind aus den einzelnen Vergleichsstudien bekannt, z.B: Ödeme sind eine unerwünschte Wirkung der Kalziumantagonisten, aber auch klinisches Zeichen einer Herzinsuffizienz. Damit wird die Diagnose einer genuinen Herzinsuffizienz unter Therapie mit Kalziumantagonisten erschwert. Andererseits ist mit der Gabe von Diuretika nicht nur die Hypertonie, sondern auch eine möglicherweise bestehende Herzinsuffizienz mitbehandelt. Wenn also Diuretika – entsprechend dem Studiendesign – weggelassen werden müssen, kann bei einigen Patienten eine bis dato mitbehandelte Herzinsuffizienz klinisch manifest werden. Daher kann also die Zahl der herzinsuffizienten Patienten unter antihypertensiver Therapie mit Diuretika niedriger sein.

Fazit: Diese Netzwerk-Metaanalyse von Psaty bestätigt die Aussage der ALLHAT-Studie: Kein Antihypertensivum ist niedrig dosierten Diuretika überlegen. Alle sind im Wesentlichen gleich wirksam in der Verhinderung von Komplikationen. In speziellen klinischen Situationen mag das eine oder andere Antihypertensivum vorzuziehen sein (s.a. 3). Dies wurde hier allerdings nicht untersucht. Die Empfehlungen des Joint National Committee (3), nach denen Diuretika in der Regel Mittel der ersten Wahl bei Hypertonie Grad 1 und 2 sind, finden mit den Ergebnissen dieser umfassenden Analyse eine zusätzliche Begründung.

Literatur

1. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981; s.a. AMB 2003, 37, 12.
2. Düsing, R.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2003, 128, 214.
3. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: JAMA 2003, 289, 2560; s.a. AMB 2003, 37, 51.
4. Psaty, B.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2534.

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Großer Wert wird erneut auf die blutdrucksenkende Wirkung nichtpharmakologischer Maßnahmen (Lifestyle modifications) gelegt (s. Tab. 1 ), die sich außerdem auch günstig auf arteriosklerotisch bedingte oder ebenfalls zur Arteriosklerose führende Begleitkrankheiten auswirken. In der Pharmakotherapie stärkt der JNC 7 die Empfehlung für den primären Einsatz der Diuretika vom Thiazid-Typ, speziell bei Hypertonie Grad I („for most patients“), aber auch im Rahmen einer Zweifachkombination bei Grad II („usually thiazide-type diuretic“; s. Abb. 1). Hier sind besonders die Ergebnisse von ALLHAT eingeflossen – ungeachtet der teilweise ungerechtfertigten und vermutlich durch die Industrie gesteuerten Kritik am Design und an der Interpretation der Studie; wir haben darüber eingehend berichtet (3). Die empfohlenen Indikationen der anderen zahlreichen Antihypertensiva richten sich sehr stark nach ihren günstigen Wirkungen bei Begleiterkrankungen der Hypertonie, wie sie in der Zwischenzeit in vielen großen Studien nachgewiesen sind („compelling indication“; s. Tab. 2). Der JNC 7 begründet seine Empfehlungen recht überzeugend, verweist aber auf die große Verantwortung des behandelnden Arztes bei den therapeutischen Entscheidungen.

Empfehlungen und Richtlinien können auch hier nur einen Rahmen stecken. Es ist die Aufgabe des Arztes, bei der großen Zahl der angebotenen blutdrucksenkenden Medikamente die für seinen Patienten individuell sinnvollsten auszuwählen, sie nebenwirkungsarm zu dosieren und gegebenenfalls zu kombinieren. Der optimal „eingestellte“ Blutdruck ist somit ein Gemeinschaftswerk von Arzt und Patient, die beide über erwünschte und unerwünschte Wirkungen und eventuell notwendige Änderungen der Therapie im Gespräch bleiben müssen. Gelingt dies, kann ein zufriedener Patient mit Eugen Roth sagen:

Obzwar wir sonst es gar nicht schätzen,

wenn andre uns heruntersetzen,

so sind wir doch dem Arzte gut,

der solches mit dem Blutdruck tut.

Literatur

1. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: JAMA 2003, 289, 2560.
2. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: Arch. Intern. Med. 1997, 157, 2413; s.a. AMB 1998, 32, 33.
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38. PROGRESS = Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study: Lancet 2001, 358, 1033.

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Nun sind zwei Arbeiten veröffentlicht worden zur Häufigkeit von UAW in der ambulanten Praxis. Im März erschien in JAMA eine Untersuchung von Gurwitz et al. aus Worcester, USA (3). Die Gruppe hat die Patientenakten einer großen Gemeinschaftspraxis untersucht einschließlich aller relevanten Krankenhaus- und Versicherungsunterlagen. Nach vorher festgelegten klaren Definitionen wurde entschieden, ob es sich bei der fraglichen Symptomatik überhaupt und mit welcher Wahrscheinlichkeit um eine UAW handelte, ob sie ernst, lebensbedrohlich oder tödlich war und ob sie zu verhindern gewesen wäre. Das mittlere Lebensalter dieser Patienten war 75 Jahre. Die Häufigkeit von UAW war 5% pro Jahr. 27,6% dieser UAW hätten verhindert werden können, wenn sich Ärzte und Patienten an die Regeln gehalten hätten. Die meisten vermeidbaren UAW wurden verursacht von Herz/Kreislauf-Medikamenten (24,5%); es folgten Diuretika (22,1%), Analgetika (15,4%), Antidiabetika (10,9%) und Antikoagulanzien (10,2%). Die Sorgfalt der Ärzte beim Verordnen und Überwachen der Therapie ist nach Meinung dieser Autoren entscheidend zum Vermeiden von UAW. Zusätzlich spielt die Compliance der Patienten eine große Rolle. Patienten müssen so informiert sein, daß sie die Medikamente korrekt einnehmen, eventuelle UAW vermuten und dem Arzt melden können.

Die zweite Arbeit zum Thema erschien im April im N. Engl. J. Med. (4). Hier wurden vier Wochen lang alle Patienten aus vier großen Gemeinschaftspraxen in Boston drei Monate lang nachuntersucht, wenn sie während des Arztbesuchs eine neue Verordnung erhalten hatten. 661 Patienten von 1202 erklärten sich bereit mitzumachen. Ihr mittleres Lebensalter war 52 Jahre. Die Ergebnisse gehen aus Tab. 1 hervor. 181 UAW gab es bei den 661 eingeschlossenen Patienten, das sind 27,4%. 11% davon wären zu verhindern gewesen, 28% hätten den Schweregrad, den sie erreichten, nicht erreichen müssen, d.h. sie wären zu bessern gewesen. 13% der UAW waren ernster Natur. Eine ernsthafte UAW, die hätte verhindert werden können, war z.B. die massive Hautreaktion einer Patientin, die ein Antibiotikum erhielt, auf das sie bekanntermaßen allergisch war. Ein Beispiel für eine zu bessernde ernsthafte UAW war drei Monate dauernde Impotenz bei vier Männern, von denen drei Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer erhielten und einer einen Betablocker. Beispiele für unvermeidliche ernste UAW waren: eine symptomatische Bradykardie bei Betablocker-Therapie, eine Magenblutung nach einem nichtsteroidalen Antirheumatikum oder eine massive Hautreaktion nach einem Zyklooxygenase-2-Hemmer. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SWH) waren am häufigsten für UAW verantwortlich (18 der 181 Ereignisse = 10%, Spalte 1 Tab. 1); 20% der mit SWH behandelten Patienten erlitten UAW (Spalte 2 Tab. 1). 60% dieser UAW wären bei einiger Aufmerksamkeit nicht aufgetreten (Spalte 4). Die Therapie mit oralen Kortikosteroiden hatte die meisten UAW (7 von 21 Patienten = 33%).

In der Beobachtung von Gandhi et al. (4) waren UAW häufiger als bei Gurwitz et al. (3). Das mag damit zusammenhängen, daß Gandhi die Patienten kontaktierte und befragte, Gurwitz nur die Unterlagen inspizierte und damit solche UAW nicht erfaßte, die Patienten nicht spontan ihrem Arzt berichteten. In beiden Studien waren die UAW häufiger als im Krankenhaus, wahrscheinlich, weil auch die Beobachtungsdauer länger war; der Schweregrad der Symptome war jedoch im Krankenhaus höher. Die wichtige gemeinsame Botschaft dieser Arbeiten ist, daß ein sehr großer Teil der UAW nicht unvermeidlich ist und deshalb nicht als schicksalhafter Begleiteffekt der Therapie in Kauf genommen werden darf und daß er durch Information, Wissen und Sorgfalt vermieden oder zumindest eingeschränkt werden kann. Sowohl im JAMA als auch im N. Engl. J. Med. wird in Editorials auf die Bedeutung der Arbeiten aufmerksam gemacht (5, 6). Es wird u.a. diskutiert, ob jedes Symptom einer Therapie als UAW gezählt werden muß (6), so z.B. bei antihypertensiver Therapie auftretende Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Schwäche, auch wenn es sich um akzeptierte Begleiterscheinungen handelt. Es wird auch die fast unlösbare Schwierigkeit angesprochen, ein häufiges Symptom (Müdigkeit, Kopfschmerz, sexuelle Dysfunktion) sicher als UAW zu erkennen. Beide Editorials stimmen aber darin überein, daß UAW eine so häufige Krankheitsursache sind, daß dringend die Strategien ausgebaut werden müssen, diese selbstgemachten Krankheiten zu vermindern. Dazu gehören z. B.: 1. Computerprogramme, um die Verordnungen des Arztes zu unterstützen, 2. wirksamere Informationen der Patienten über Medikamente und ihre UAW und Verhaltensweisen beim Auftreten von UAW und 3. bessere Einbeziehung der Apotheker in das Erfassungsystem. Die UAW werden mit den nosokomialen Infektionen verglichen. Denen wird öffentliche und interne Aufmerksamkeit geschenkt. So müßte auch mit den UAW umgegangen werden. Die Hygienekommission im Krankenhaus könnte ein Vorbild sein für einen neuen Arbeitsbereich, der der Arzneimittelkommission im Krankenhaus und damit dem Krankenhausapotheker übertragen werden könnte. Ein großes, regionales, öffentlich unterstütztes Register (Pharmakovigilanz-Zentrum!) müßte die Wirksamkeit solcher Maßnahmen (auch zur Senkung der Krankheitskosten) begleitend nachweisen. Man wird sie sonst auch kaum durchsetzen können, denn es gibt starke Kräfte, die daran nicht interessiert sind, die UAW herauszustellen. Daher muß sich jeder – bis auf weiteres ohne öffentliche Unterstützung – unabhängig informieren und nach besten eigenen Kräften seinen Beitrag leisten, UAW zu verhindern, um dieser bedeutenden ”Seuche” Einhalt zu gebieten.

Literatur

1. Schneeweiss, S., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285; s.a. AMB 2002, 36, 94.
2. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
3. Gurwitz, J.H., et al.: JAMA 2003, 289, 1107.
4. Gandhi, T.K., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1556.
5. Classen, D.: JAMA 2003, 289, 1154.
6. Tierney, W.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1587.

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Zusammenfassung: In drei großen Studien haben sich die Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) Irbesartan bzw. Losartan als wirksam erwiesen, das Fortschreiten einer Nephropathie bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern zu verzögern. Dies betraf sowohl Frühstadien (Mikroalbuminurie) wie auch fortgeschrittene Stadien (große Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion). Die Wirkung war stärker als es dem Ausmaß der Blutdrucksenkung nach zu erwarten gewesen wäre. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren selten und nicht gravierend. Ein Nachteil dieser Studien ist, daß ACE-Hemmer nicht mituntersucht wurden, so daß ihre auch bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern vermutete renoprotektive Wirksamkeit und ihre Verträglichkeit nicht im direkten Vergleich mit AT-II-RB zu beurteilen ist. Dennoch kann empfohlen werden, die Therapie mit ACE-Hemmern zu beginnen und nur bei UAW (z.B. Husten, angioneurotisches Ödem) auf AT-II-RB umzustellen. Kreatininkontrollen sind zu Beginn der Therapie jedoch engmaschig erforderlich, da es (meist vorübergehend) zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen kann, besonders bei bereits fortgeschrittener Niereninsuffizienz.

Bei ca. 40% der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 entsteht im Laufe von Jahren eine diabetische Nephropathie. Diese Komplikation ist heute mit einem Anteil von 25-40% der Patienten vielerorts die häufigste Ursache für eine dialysepflichtig gewordene Niereninsuffizienz. Das Problem nimmt weltweit zu, weil der Diabetes mellitus häufiger wird (in den USA bereits > 6,5% der Bevölkerung) und weil mehr Patienten wegen der höheren Lebenserwartung Komplikationen des Diabetes mellitus erleben.

Die diabetische Nephropathie beginnt paradoxerweise zunächst mit einer erhöhten glomerulären Filtrationsrate („Hyperfiltration“), die dann im Laufe von Jahren durch Sklerosierungsvorgänge – wahrscheinlich teilweise verursacht durch Angiotensin II – bis zur terminalen Niereninsuffizienz abnimmt. Schlechte Blutzucker-Einstellung und (unzureichend behandelte) arterielle Hypertonie – eine häufige Begleiterkrankung bei Typ-2-Diabetes – erhöhen die Inzidenz dieser Komplikation und beschleunigen ihren Verlauf. Es ist daher im Einzelfall diagnostisch schwer zu entscheiden, in welchen Ausmaß diabetische und/oder hypertensive Schäden an der Niereninsuffizienz beteiligt sind. Als frühes und prognostisch ungünstiges Zeichen einer renalen Beteiligung bei Diabetes mellitus Typ 1 und 2 gilt eine – bereits schon geringe – Albuminurie (sog. Mikroalbuminurie = 20-200 µg/min). Mehrere Studien haben gezeigt, daß bei normotensiven Typ-1-Diabetikern die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern das Fortschreiten einer Mikroalbuminurie zur Makroalbuminurie – und damit verbunden auch das Fortschreiten der Niereninsuffizienz – verzögern kann und somit diese Substanzklasse unter guter Kontrolle auch zu empfehlen ist (Übersicht bei 1). Entsprechende und ausreichende Daten für hypertensive Typ-2-Diabetiker gibt es bisher nicht. Nun sind im N. Engl. J. Med. an prominenter Stelle gleich drei große Studien erschienen, die sich mit den pathophysiologisch erhofften renoprotektiven Effekten der Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) Irbesartan (2, 3) bzw. Losartan (4) bei diesen Patienten befassen. Die Studie wurden bereits im Mai des Jahres auf dem amerikanischen Hypertensiologie-Kongreß vorgestellt (5).

In der IRMA-II-Studie (2; multinational, randomisiert, doppeltblind, plazebokontrolliert; Sponsor: Sanofi-Synthelabo und Bristol-Myers) wurden insgesamt 590 hypertensive Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie (um 55 µg/min) und noch normalem Serum-Kreatinin (Kreatinin-Clearance um 110 ml/min) entweder mit 300 mg/d (n = 194) oder 150 mg/d (n = 195) Irbesartan (Aprovel, Karvea) oder Plazebo (n = 201) zwei Jahre lang behandelt. Die Patienten der drei Gruppen unterschieden sich zu Beginn nicht in wichtigen klinischen Parametern (z.B. Dauer, Art und Güte der Behandlung des Diabetes, Art und Schwere diabetischer Komplikationen, arterielle Hypertonie, Body-Mass-Index u.a.). Die arterielle Hypertonie durfte in allen drei Gruppen zusätzlich zur Studien-Medikation mit Diuretika, Beta-Blockern, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten und Alpha-Blockern, nicht jedoch mit ACE-Hemmern behandelt werden. Ziel-Blutdruck war 135/85 mmHg nach drei Monaten. Primärer Endpunkt war der Zeitpunkt des Beginns einer diabetischen Nephropathie. Er war definiert als Albuminurie > 200 µg/min.

Ergebnisse: In den Irbesartan-Gruppen erreichten 5,2% (300 mg/d) bzw. 9,7% (150 mg/d) und in der Plazebo-Gruppe 14,9% der Patienten den Endpunkt. Der Unterschied zwischen der Plazebo-Gruppe und der Gruppe mit der höheren Irbesartan-Dosierung war signifikant (p < 0,001). In allen drei Gruppen kam es im Mittel zu einem Rückgang der Mikroalbuminurie: Irbesartan 300 mg/d um 38% (95%-Konfidenzintervall: 32 bis 40%), Irbesartan 150 mg/d um 24% (19 bis 29%), Plazebo 2% (-7 bis +5%). Auffällig war, daß unter der höheren Irbesartan-Dosis die Kreatinin-Clearance zunächst stärker abfiel als in den beiden anderen Gruppen. Nach drei Monaten war dieser Effekt, der möglicherweise intrarenal hämodynamisch zu erklären ist, aber den anderen Gruppen angeglichen. Der Blutdruck war in den Irbesartan-Gruppen am Ende der Studie nur geringfügig niedriger als in der Plazebo-Gruppe (141/83 vs. 143/83 vs. 144/83 mm Hg). Die Autoren schließen aus diesen Ergebnissen, daß Irbesartan - zumindest in der 300 mg-Dosierung - renoprotektiv wirkt und dies wohl teilweise unabhängig von seiner blutdrucksenkenden Wirkung.

In der IDNT-Studie (3; multinational, randomisiert, doppeltblind, plazebokontrolliert; Sponsor: Sanofi-Synthelabo und Bristol-Myers) wurden 1715 ebenfalls hypertensive Patienten mit Typ-2-Diabetes und bereits fortgeschrittener diabetischer Nephropathie (Serum-Kreatinin um 1,7 mg/dl; Proteinurie 2,9 g/24 h, Albuminurie 1,9 g/24 h) im Mittel 2,6 Jahre lang mit 300 mg/d Irbesartan oder 10 mg/d Amlodipin (Norvasc) oder Plazebo behandelt. Der Ziel-Blutdruck war 135/85 mm Hg. Die drei Gruppen unterschieden sich zu Beginn nicht in den wichtigsten klinischen Parametern.

Ergebnisse: Der primäre und der sekundäre Endpunkt sowie die wichtigsten sonstigen Ergebnisse sind in Tab. 1 wiedergegeben. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Irbesartan das Fortschreiten einer bereits vorhandenen diabetischen Nephropathie mit Niereninsuffizienz verlangsamen kann und daß dieser Schutz unabhängig ist von der blutdrucksenkenden Wirkung des AT-II-RB. Ein Überlebensvorteil ergab sich jedoch nicht. Der Kalziumantagonist Amlodipin unterschied sich nicht von Plazebo. Die Unterschiede in den Gruppen sind im Ergebnisteil der Originalarbeit in absoluten Zahlen und in Kaplan-Meier-Kurven, im Abstract jedoch in Relativ-Prozent (prozentualer Unterschied im Relativen Risiko) angegeben, was bei oberflächlicher Betrachtungsweise leicht dazu führt, die positiven Wirkungen von Irbesartan zu überschätzen (s.a. AMB 1992, 26, 87). So erreichten z.B. den primären Endpunkt unter Irbesartan 32,6% und unter Plazebo 39% der Patienten, d.h. es besteht ein absoluter Unterschied von „nur“ 6,4 Prozentpunkten (s. Tab. 1). Dies sind aber – wenn als Relatives Risiko dargestellt – 0,8 vs. 1,0, also 20% (!) weniger.

In der dritten, der RENAAL-Studie (4; ebenfalls multinational, randomisiert, doppeltblind und plazebokontrolliert; Sponsor: Merck und Co.) wurden 1513 hypertensive Typ-2-Diabetiker mit Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin 1,9 mg/dl) im Mittel 3,4 Jahre lang mit täglich 50-100 mg Losartan (Lorzaar) bzw. Plazebo behandelt.

Ergebnisse: Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Verdopplung des Ausgangs-Kreatinins, terminale Niereninsuffizienz oder Tod. Er wurde von 47,1% in der Plazebo- und von 43,5% der Patienten in der Losartan-Gruppe erreicht (Risikoreduktion: 3,6 Prozentpunkte = 16%). Ein Überlebensvorteil ergab sich nicht, jedoch fand sich bei der gemeinsamen Auswertung von Verdopplung des Ausgangs-Kreatinins und terminaler Niereninsuffizienz eine Risikoreduktion von 21%. Die vorbestehende Proteinurie nahm unter Losartan im Vergleich mit Plazebo um 35% ab. Auch diese Autoren kommen zu dem Schluß, daß Losartan unabhängig vom Ausmaß der Blutdrucksenkung renoprotektiv ist. Die Verträglichkeit von Losartan war, ebenso wie die von Irbesartan in IRMA und IDNT, gut.

Ein diese Studien begleitendes Editorial von T.H. Hostetter (6) vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, weist auf die Größe des Problems hin: in den USA haben sich Inzidenz und Prävalenz der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz in den letzten 10 Jahren verdoppelt. Dort werden zur Zeit 300000 Patienten dialysiert und 80000 Patienten leben mit einem Nierentransplantat. Bis zum Jahr 2010 wird sich die Zahl der Patienten, die einer Nierenersatz-Therapie bedürfen, um 175 000 erhöhen, die meisten davon als Folge des Typ-2-Diabetes. Hostetter wertet die Ergebnisse dieser drei Arbeiten als deutlichen Fortschritt und schätzt (wohl optimistisch), daß durch eine frühzeitige Gabe von AT-II-RB etwa zwei Jahre im Fortschreiten der diabetischen Nephropathie bis zur Dialysepflichtigkeit gewonnen werden könnten. Er bedauert jedoch, daß in diese großen und kostspieligen Studien keine ACE-Hemmer, die möglicherweise bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern ebenfalls renoprotektiv wirksam sind (7, 8), zum direkten Vergleich einbezogen wurden. Damit fehlen Daten, die im Hinblick auf das Abschätzen von Wirksamkeit, Verträglichkeit und Kosten dringend benötigt werden. Er vermutet, daß die merkantilen Interessen der Pharmaindustrie den direkten Vergleich zwischen ACE-Hemmern und AT-II-RB verhindert haben („trial design blurs into marketing strategy“). Die Patentrechte für ACE-Hemmer laufen nämlich früher aus, und es wird danach mit ihnen weniger zu verdienen sein. Andererseits könnten sich bei einem direkten Vergleich beide Substanzklassen als gleich wirksam erweisen, was dann möglicherweise den Absatz der neueren und teureren AT-II-RB schmälert.

Literatur

1. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group: Ann. Intern. Med. 2001, 134, 370 ; s.a. AMB 2001, 35, 35.
2. Parving, H.-H., et al. (IRMA II = IRbesartan in patients with Type 2 diabetes and MicroAlbuminuria study group): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 870.
3. Lewis, E.J., et al. (IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 851.
4. Brenner, B.M., et al. (RENAAL = Reduction of Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan study): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861.
5. AMB 2001, 35, 73.
6. Hostetter, T.H.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 910.
7. Lacourcière, Y., et al.: Kidney Int. 2000, 58, 762.
8. HOPE und MICRO-HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators): Lancet 2000, 355, 253 und 2000, 356, 860.

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Systolischer und diastolischer Druck wurden in Gruppe A und B in vergleichbarem Maße um 20,3/18,7 vs. 23,3/18,7 mmHg gesenkt. Primäre Endpunkte ereigneten sich in Gruppe A bei 403 und in Gruppe B bei 400 Patienten. Im Hinblick auf nichttödlichen und tödlichen Schlaganfall betrug das relative Risiko (Gruppe A vs. B) 0,8 und bezüglich nichttödlichem und tödlichem Herzinfarkt 1,16, d.h. Schlaganfälle wurden durch Diltiazem und Herzinfarkte durch Diuretika/Beta-Blocker effektiver verhindert. An Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen signifikant häufiger in Gruppe A, hingegen Abgeschlagenheit, Atemnot und Impotenz häufiger in Gruppe B.

Die Autoren halten aufgrund dieser Studie Diltiazem für ähnlich wirksam wie Diuretika oder Beta-Blocker mit nichtsignifikanten Trends zugunsten Gruppe B beim Herzinfarkt und zugunsten Gruppe A bei Schlaganfällen.

In einer anderen multizentrischen, vergleichenden Studie (doppeltblind, randomisiert) werden die Ergebnisse an 6321 Patienten im Alter von 55-80 Jahren mit Blutdruckwerten über 150/95 mmHg oder über 160 mmHg systolisch vorgestellt, die initial mit retardiertem Nifedipin oder mit einem Diuretikum behandelt wurden (Brown, M.J., et al.: Lancet 2000, 356, 366). Der Name dieser Studie ist INSIGHT = INternational Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment. In dieser Studie erhielt Gruppe A initial 30 mg/d langwirkendes Nifedipin in einem sogenannten gastrointestinalen Transportsystem. Gruppe B erhielt initial 25 mg Hydrochlorothiazid plus 2,5 mg Amilorid/d. Die Titration der Dosis erfolgte anfangs durch Verdopplung und im nächsten Schritt durch Zugabe von 25-50 mg Atenolol oder 5-10 mg Enalapril/d. Primärer Endpunkt waren kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall.

Der primäre Endpunkt ereignete sich bei 200 Patienten (6,3%) in Gruppe A und bei 182 Patienten (5,8%) in Gruppe B. Die Blutdrucksenkung war in Gruppe A und B vom 2. bis zum 48. Monat nach Studienbeginn gleich. Signifikant mehr Patienten brachen die Therapie in Gruppe A (n = 725) als in Gruppe B ( = 518) wegen Nebenwirkungen ab. Abbrüche aus anderen Gründe waren nicht signifikant verschieden. Primäre Endpunkte traten bei 200 vs. 182 Patienten in Gruppe A vs. B auf. Die Zahlen der nicht tödlichen Herzinfarkte, der Fälle von Plötzlichem Herztod und der Schlaganfälle waren nicht unterschiedlich. 16 Patienten in Gruppe A und 5 Patienten in Gruppe B erlitten tödliche Herzinfarkte und 24 Patienten in Gruppe A und 11 Patienten in Gruppe B entwickelten eine nichttödliche Herzinsuffizienz. Diese letzteren Unterschiede waren noch nicht signifikant, aber im Trend zu Ungunsten von Nifedipin. Die meisten Todesfälle waren nicht kardiovaskulärer Ursache.

Die Autoren schließen, daß die Medikamente der Gruppe A und B bezüglich der Prävention kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Komplikationen in gleichem Maße effektiv sind. Die Wahl der Medikamente könne sich nach dem Blutdruckeffekt und der Verträglichkeit der Medikamente richten.

In einem Editorial von S. MacMahon und B. Neal zu diesen beiden Studien (Lancet 2000, 356, 352) wird der derzeitige Erkenntnisstand über die Wirksamkeit verschiedener Gruppen von Antihypertensiva diskutiert. Neben den klassischen Risikosenkern, Diuretika und Betarezeptoren-Blockern, haben offenbar auch ACE-Hemmer und, nach den vorliegenden und anderen Studien, auch Kalziumantagonisten einen protektiven Effekt hinsichtlich kardiovaskulärer Komplikationen. Kalziumantagonisten scheinen jedoch zur Verhinderung von Herzinsuffizienz nicht so wirksam zu sein wie andere Regime. Sicher scheint zu sein, daß Alpharezeptoren-Blocker koronare Ereignisse deutlich weniger verhindern als ein auf Diuretika basierendes Behandlungsregime. Obwohl die hier referierten Studien NORDIL und INSIGHT mit etwa 10000 bzw. 6000 Patienten bereits sehr umfangreich sind, würden weit größere Vergleichsstudien benötigt, um kleinere Unterschiede zwischen den Antihypertensiva hinsichtlich ihrer protektiven Wirkung auf die verschiedenen Aspekte kardiovaskulärer Komplikationen mit statistischer Sicherheit erkennen zu können.

Fazit: Diuretika, Betarezeptoren-Blocker und wahrscheinlich auch ACE-Hemmer sind die Mittel der ersten Wahl in der Hypertonie-Behandlung. Alpharezeptoren-Blocker sollten nicht als Mittel der ersten Wahl betrachtet werden. Diltiazem und stark retardiertes Nifedipin können ebenfalls verwendet werden. Über andere langwirkende Kalziumantagonisten wie Amlodipin und Felodipin liegen diesbezüglich noch keine ausreichenden Erkenntnisse vor.

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Das Relative Risiko (RR), weiterhin Symptome einer stabilen AP zu haben, war in der PTCA-Gruppe verglichen mit der Medikamenten-Gruppe 0,7 (Vertrauensintervall: 0,5-0,98; p < 0,001); das heißt, in dieser Hinsicht war die PTCA der medikamentösen Therapie überlegen. Das RR, einen tödlichen oder nicht tödlichen Myokardinfarkt zu erleiden, war in der PTCA-Gruppe mit 1,42 jedoch erhöht, ebenso das Risiko für einen notwendigen koronarchirurgischen Eingriff (RR = 1,59) und eine erneute PTCA (RR = 1,29). Die zuletzt genannten Risiken waren jedoch gegenüber der medikamentösen Gruppe nicht signifikant höher, da die statistische "Power" der Metaanalyse nicht ausreichte. In der Diskussion und in dem begleitenden Editorial von T. F. Lüscher aus Zürich (4) werden die Ergebnisse beurteilt: Die publizierte Literatur spricht dafür, daß Patienten mit ausgeprägter stabiler AP und selbstverständlich mit instabiler AP koronarangiographiert und ggf. koronardilatiert werden sollten. Bei Patienten mit milder stabiler AP und Herzinsuffizienz ist es jedoch ohne weiteres vertretbar, über längere Zeit nur medikamentös zu behandeln. Dies deckt sich mit den Empfehlungen der deutschen und US-amerikanischen Fachgesellschaften zur stabilen AP. Wird eine Koronarographie durchgeführt, ist das Vorhandensein einer Hauptstammstenose oder einer Dreigefäßerkrankung mit Herzinsuffizienz aus prognostischen Gründen eine Indikation zur Bypass-Operation und in ausgewählten Fällen auch zur PTCA. Da die Prognose bei KHK aber nicht nur vom Ausmaß bereits bestehender Stenosen, sondern auch von anderen, zunächst eher unscheinbaren koronar-sklerotischen Läsionen abhängt, die jedoch nach Ruptur einen Herzinfarkt auslösen können, ist es unwahrscheinlich, daß die PTCA per se die Prognose der KHK deutlich verbessern kann. Fazit: Bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger stabiler Angina pectoris ohne höhergradige Hauptstammstenosen der Koronararterien, deren Beschwerden sich durch Medikamente allein befriedigend behandeln lassen, ist es gerechtfertigt, auf eine PTCA zu verzichten, sofern sich die Symptome nicht verschlimmern.

Literatur

1. Bucher, H.C., et al.: Brit. Med. J. 2000, 321, 73.
2. RITA-2 (Randomized Intervention Treatment of Angina): Lancet 1997, 350, 461.
3. Pitt, B., et al. (AVERT-Studie; Atorvastatin VErsus Revascularisation Treatment): N. Engl. J. Med.1999, 341, 70; s. a. AMB 1999, 33, 69.
4. Lüscher, T.F.: Brit. Med. J. 2000, 321, 62.

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