Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität

Venöse Thromboembolien sind eine gefürchtete Komplikation bei Patienten, die im Krankenhaus behandelt werden (1). Es wird geschätzt, dass ohne medikamentöse Thromboseprophylaxe 10-20% der internistischen und 40-60% der Patienten nach größeren orthopädischen Eingriffen eine tiefe Beinvenenthrombose entwickeln (2). Bei beiden Patientengruppen kann diese Komplikation durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe vermindert werden (2, 3), bei chirurgischen Patienten darüber hinaus auch Lungenembolien und Todesfälle unterschiedlicher Ursachen (4). Eine Metaanalyse von fünf Studien ergab Hinweise, dass durch die medikamentöse Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten zwar die Zahl von Lungenembolien gesenkt werden kann, nicht aber die der Todesfälle (5). Trotz dieser nicht eindeutigen Datenlage empfehlen die meisten Richtlinien eine Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus (2, 6). In einer aktuellen Studie wurde nun der wichtigen Frage nachgegangen, ob durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten Todesfälle verringert werden (7).

Hierzu wurden multizentrisch 8.307 internistisch kranke Patienten in zwei Gruppen randomisiert und doppeltblind prospektiv mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (40 mg/d s.c.) plus Kompressionstrümpfen bzw. mit Plazebo plus Kompressionsstrümpfen 10 ± 4 Tage lang behandelt. Die Patienten waren 40 Jahre oder älter und lebten in China, Indien, Korea, Malaysia, Mexiko, den Philippinen und Tunesien. Sie litten an dekompensierter Herzinsuffizienz, schweren systemischen Infektionen aber auch Krebserkrankungen. Der primäre Endpunkt der Studie war Tod während 30 Tagen nach Beginn der Teilnahme. Der primäre Sicherheitsendpunkt der Intervention war das Auftreten großer Blutungen während der Behandlung bis zu 48 Stunden danach.

Die Letalität innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Intervention war 4,9% in der Enoxaparin- und 4,8% in der Plazebo-Gruppe (Risiko-Ratio = RR: 1,0; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,8-1,2; p = 0,83). Große Blutungen traten bei 0,4% der Patienten in der Enoxaparin- und bei 0,3% in der Plazebo-Gruppe auf (RR: 1,4; CI: 0,7-3,1; p = 0,35). Durch Enoxaparin konnte also die Letalität bei diesen akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht gesenkt werden.

Die Studie hat allerdings einen Schwachpunkt. Die Teilnehmerzahl wurde auf eine erwartete Letalität von 7% berechnet. Tatsächlich betrug sie aber nur 5%. Dadurch verringerte sich die „statistische Power” auf nur noch 77%, um eine 25%ige Reduktion der Letalität durch die Intervention zu entdecken. Allerdings war die Letalität an den Tagen 14, 30 und 90 in beiden Gruppen gleich hoch, was doch dafür spricht, dass das niedermolekulare Heparin die Gesamtletalität nicht beeinflusst hat. Tatsächlich konnten nur ein Todesfall in der Kontroll- und zwei in der Enoxaparin-Gruppe auf eine Lungenembolie zurückgeführt werden. Möglicherweise werden durch Heparin bei internistischen Patienten nicht so sehr Lungenembolien, sondern eher Myokardinfarkte verhindert. Dies könnte den Vorteil von Heparin in anderen Studien erklären (4). Unterschiede in der Inzidenz von Lungenembolien zwischen Asiaten und Europäern könnten ebenfalls theoretisch zu diesem Ergebnis beigetragen haben, obwohl in neueren Untersuchungen kein großer Unterschied gefunden wurde (8, 9). Das Ziel dieser Studie war es allerdings nicht, zu widerlegen, dass Enoxaparin bei asymptomatischen tiefen Beinvenenthrombosen die Inzidenz von Lungenembolien verringert (3, 12). Ein möglicher positiver Effekt von Heparin bei diesen Patienten auf eventuelle spätere Komplikationen, z.B. postthrombotisches Syndrom oder thromboembolisch verursachte pulmonale Hypertonie, wurden in dieser Studie nicht untersucht.

Die Wirksamkeit des Tragens von Kompressionsstrümpfen allein zur Thromboseprophylaxe sollte nicht unterschätzt werden. In mehreren Studien wurden tiefe Beinvenenthrombosen auch bei chirurgischen Patienten mit moderatem Risiko für Thrombosen dadurch reduziert (10, 11).

Fazit: In dieser großen prospektiven plazebokontrollierten Studie (LIFENOX) konnten s.c. Injektionen des niedermolekularen Heparins Enoxaparin (zehn Tage lang je 40 mg/d) die 30-Tage-Letalität bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht senken.

Literatur

1. Anderson, F.A. Jr., et al.: Arch.Intern. Med. 1992, 152, 1660. 
2. Geerts, W.H., et al.:Chest 2008, 133 (6 Suppl.), 381S. 
3. Samama, M.M., et al. (MEDENOX = MEDical Patients with ENOXaparin):N. Engl. J. Med. 1999, 341, 793. 
4. Collins, R., et al.: N.Engl. J. Med. 1988, 318, 1162. 
5. Dentali, F., et al.: Ann.Intern. Med. 2007, 146,278. 
6. Nicolaides, A.N., et al.:Int. Angiol. 2006, 25, 101. 
7. Kakkar, A.K., et al. (LIFENOX = Study to evaluate the mortalityreduction of Enoxaparin in hospitalized acutely Ill medical receivingENOXaparin): N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2463. 
8. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian Registryin Thrombosis): J.Thromb. Haemost. 2005, 3, 28. 
9. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian RegistryinThrombosis):Haematologica 2007, 92, 1194. 
10. Clagett, G.P., und Reisch, J.S.:Ann. Surg. 1988, 208, 227.
11. Sachdeva, A., et al.:Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 7, CD001484. 
12. Leizorovicz, A., etal. (PREVENT = PRospective EValuation of dalteparin Efficacyfor preveNtion of VTE in immobilized patients Trial): Circulation 2004, 110, 874. 

Schlagworte zum Artikel:

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31 Probanden wurden von der Endauswertung ausgeschieden, weil sie nicht zu allen drei Untersuchungsterminen erschienen waren. Von 200 Probanden/innen konnten die Befunde ausgewertet werden. 12 Reisende entwickelten nach den Duplexsonographie-Kriterien symptomlose tiefe Thrombosen in den Waden (5 Männer, 7 Frauen). Die Befunde wurden nicht durch Venographie überprüft. Keiner dieser Reisenden hatte elastische Strümpfe benutzt, und zwei von ihnen waren heterozygot für FVL. Vier andere Reisende, die elastische Strümpfe getragen und eine Varikosis der Unterschenkel hatten, entwickelten eine oberflächliche Thrombophlebitis unterhalb des Knies, die wahrscheinlich durch Venenkompression am oberen Rand des Kompressionsstrumpfes verursacht worden war. Von diesen Reisenden war einer positiv für sowohl FVL als auch PGM. Keiner der Probanden, der Kompressionsstrümpfe trug, entwickelte eine tiefe Beinvenenthrombose. Eine symptomatische Beinvenenthrombose oder gar eine Lungenembolie trat offenbar in keinem Fall auf.

Die Arbeit von Scurr et al. wird in dem schon erwähnten Editorial von Hirsh und O Donnell kommentiert. Diese Autoren wundern sich über die hohe Inzidenz von Unterschenkel-Thrombosen in der Probanden-Gruppe ohne Kompressionsstrümpfe. Diese Inzidenz sei viel höher als in den bisher mitgeteilten Fall-Kontroll-Studien. Die Befunde sind ohne Zweifel auch von forensischer Bedeutung, da Fluggesellschaften nicht selten wegen der Entstehung von Beinvenenthrombosen verklagt werden, die auf ungünstige Gestaltung der Flugzeugsitze zurückgeführt werden. Hirsh und O Donnell schlagen vor, eine ähnliche randomisierte Studie – aber strikt verblindet für den Ultraschall-Untersucher – an einer größeren Probandenzahl zu wiederholen; sie zweifeln also an der sicheren Verblindung in dieser Studie. Falls tiefe Beinvenenthrombosen tatsächlich so häufig bei Personen auftreten, die keine Kompressionsstrümpfe tragen, müßte sich das Ergebnis ohne große Schwierigkeiten bestätigen lassen. Bis dahin empfehlen die Autoren eine individuelle Beratung von älteren Flugreisenden, die angehalten werden sollten, während des Fluges Fußgymnastik zu machen und reichlich Flüssigkeit zu sich zu nehmen.

Fazit: Die Datenlage hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Beinvenenthrombosen während langer Flugreisen ist dürftig. Die vorliegende Arbeit spricht für eine etwa 10%ige Inzidenz symptomloser Unterschenkel-Thrombosen bei Langstrecken-Flugreisenden über 50 Jahre, die durch Kompressionsstrümpfe weitgehend verhindert werden können.

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Wichtigste Ergebnisse: 73 Patienten von 96 in Gruppe I und 80 von 98 in Gruppe II durchliefen die gesamte Studie. 19 in Gruppe I, aber 46 (!) in Gruppe II entwickelten ein leichtes bis mittelschweres Postthrombotisches Syndrom (PTS). Ein schweres PTS trat 11mal in Gruppe I und 23mal in Gruppe II auf. Fast alle PTS (in beiden Gruppen) entwickelten sich bereits in den ersten 2 Jahren nach akuter Thrombose und nicht erst, wie häufig angenommen, im Laufe von 5 bis 10 Jahren. 14% der Patienten der Gruppe I und 13% der Gruppe II erlitten während der Nachbeobachtungszeit eine durch Venographie, Ultraschall oder Szintigraphie gesicherte Rezidivthrombose im gleichen Bein.

Fazit: Diese wertvolle Studie mit langer Nachbeobachtungszeit beweist, daß das mindestens zweijährige Tragen von Kompressionsstrümpfen nach akuter Beinvenenthrombose die Häufigkeit des Postthrombotischen Syndroms um ca. 50% senken kann. Rezidivthrombosen werden nicht verhindert.

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