AMB 2017, 51, 39a

The post Sicherheitswarnung vor resorbierbarem Koronar-Stent appeared first on Der Arzneimittelbrief.

DES sind polymerbeschichtete Stents, die in einem aufwändigen Verfahren mit einem Chemotherapeutikum imprägniert werden. Diese Substanzen werden lokal im Koronargefäß über Tage abgegeben und verzögern deutlich Endothelialisierung und Intimahyperplasie, von denen die Re-Stenosierung ausgeht.

Zwei renommierte Zentren für interventionelle Kardiologie in Rotterdam und Washington warnen nun im Lancet vor einer speziellen Komplikation bei DES, der sehr späten Stent-Thrombose. Sie berichten über vier Patienten, die jeweils ca. ein Jahr nach Stent-Implantation eine Stent-Thrombose mit konsekutivem Myokardinfarkt erlitten hatten (4). Bei den konventionellen Stents kommt eine Stent-Thrombose sechs Monate nach der Implantation praktisch nur noch selten vor. Daher galt es bislang als Regel, daß nach der Sechs-Monats-Grenze ein Stent sicher eingeheilt ist und keine speziellen Vosichtsmaßnahmen mehr ergriffen werden müssen. Wenn jedoch vor dieser kritischen Sechs-Monats-Grenze ein nicht-kardialer operativer Eingriff vorgenommen werden muß, dann ist mit einer sehr hohen perioperativen kardiovaskulären Letalität (ca. 30%) zu rechnen.

Bei den vier berichteten Patienten traten die Thrombosen der DES noch ein Jahr nach Implantation auf. Bei allen war Azetylsalizylsäure (ASS; in drei Fällen wegen eines operativen Eingriffs) abgesetzt worden, und es kam 4, 5, 7 und 14 Tage nach Absetzen der ASS zur Thrombose mit Myokardinfarkt. Zwei DES waren mit Sirolimus (Cypher) und zwei mit Paclitaxel (Taxus) beschichtet. Offenbar wirken die nicht oder nur unvollständig vom Endothel überzogenen Maschen der Stents weiter thrombogen, und es ist unbekannt, wie lange. Es ist daher nicht unwahrscheinlich, daß sich ein DES – anders als ein konventioneller Stent – bei manchen Patienten auch noch weit über ein Jahr hinaus thrombotisch verschließen kann.

Fazit: Patienten, die einen DES erhalten, müssen künftig darüber aufgeklärt werden, daß sie wesentlich länger als Patienten mit konventionellem intrakoronarem Stent ASS einnehmen müssen. Operativ tätige Ärzte müssen sich deshalb kundig machen, welchen Stent ein Koronarpatient erhalten hat. Sie dürfen nicht zum Absetzen der ASS raten und sollten diese Patienten, wenn nötig, auch unter ASS operieren. Ein Paß („Stent-Paß”), ähnlich wie bei künstlichen Herzklappen wäre darüber hinaus wünschenswert.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 20.
2. AMB 2003, 37, 37.
3. AMB 2003, 37, 86b.
4. McFadden, E.P., et al.: Lancet 2004, 364, 1519.

The post Späte Thrombosen in medikamentenbeschichteten koronaren Stents appeared first on Der Arzneimittelbrief.

In den USA ist der Sirolimus-Stent seit April 2003 zugelassen. Die amerikanischen Kollegen sind weit weniger zurückhaltend als die Europäer. Es wurde allein in den ersten 3 Monaten nach Firmenangaben über 50000 US-Amerikanern ein Cypher-Stent implantiert und in den ersten 6 Monaten über 250000 Stück verkauft.

Nun kommen aus den USA mehrere Berichte und Warnungen der Gesundheitsbehörden über Komplikationen nach Implantation eines solchen Sirolimus-Stents. So gibt die FDA auf ihrer Website bekannt, daß ihr Einzelmeldungen über 290 subakute Stent-Thrombosen vorliegen, davon mehr als 60 mit tödlichem Ausgang (3). Die Behörde schätzt, daß ihr nur etwa ein Viertel der tatsächlichen Komplikationen gemeldet werden, die Zahl also noch wesentlich höher liegen müßte. Zudem berichtet die Firma in einer Stellungnahme, die ebenfalls auf der FDA-Website zu lesen ist, über häufigere allergische Reaktionen im Zusammenhang mit dem Sirolimus-Stent (Hautausschlag, Atemwegsprobleme, Fieber u.a.). Bislang ist noch nicht klar, ob diese Beobachtungen eine spezifische UAW des Cypher-Stents sind. Auch bei den konventionellen Stents treten Stent-Thrombosen auf, die aber nur sehr selten gemeldet werden, weil diese Thrombosen von den Ärzten nicht auf den Stent selbst zurückgeführt werden. Insofern sollten die Meldungen über den Cypher-Stent jetzt nicht überinterpretiert und erst größere vergleichende Kohortenstudien abgewartet werden.

Aus europäischer Perspektive ist das eigentlich Interessante an diesem Tatbestand, daß in den USA nach Einführung des neuen Produkts die Systeme der Pharmakovigilanz bereits nach 3 Monaten Alarm schlagen, während in Europa das gleiche Produkt bereits über 1,5 Jahre lang angewendet wird, ohne daß die Meldesysteme aktiviert wurden. Die europäischen und nationalen Arzneimittelbehörden und allen voran die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) müssen sich dringend mit dem Problem der geringen Pharmakovigilanz bei beschichteten Stents, die sowohl Medizinprodukt als auch Pharmakon sind, intensiver beschäftigen. Unsere Leser sollten unbedingt alle Thrombosen in beschichteten Gefäß-Stents als Arzneimittelnebenwirkung dem BfArM oder der Arzneimittelkomission der deutschen Ärzteschaft melden.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 20.
2. AMB 2003, 37, 37.
3. www.fda.gov/cdrh/safety/cypher.html

The post Pharmakovigilanz: Subakute Stent-Thrombosen beim Sirolimus-Stent (Cypher) appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Aktuelle Registerdaten zeigen, daß die beschichteten Stents in Deutschland ganz überwiegend bei den Indikationen akutes Koronarsyndrom und Restenose implantiert werden (1). Für diese Indikationen liegt aber aus den bislang durchgeführten Studien gar keine hinreichende Evidenz vor, daß medikamentenbeschichtete Stents bessere Langzeitergebnisse bringen als die konventionellen. Das derzeitige Implantationsverhalten ist also irrational.

Nach der Einführung eines mit Rapamycin (Sirolimus) beschichteten Stents (Cypher) vor einem Jahr wurde nun in diesem Jahr von einem weiteren Hersteller ein mit Paclitaxel beschichteter Stent (Taxus) auf den deutschen Markt gebracht. In beiden Fällen handelt es sich um Substanzen, die jeweils in verschiedene Phasen der Zellteilung eingreifen und dadurch das zelluläre Substrat der Restenose, die Intimaproliferation, vermindern. Über erste Ergebnisse mit dem Sirolimus-Stent haben wir berichtet (2). Ohne Zweifel gibt es vielversprechende Daten zu den beschichteten Stents (s. Tab. 1). Es kann davon ausgegangen werden, daß die Restenoserate der konventionellen Metall-Stents von derzeit 20-30% auf 10% und weniger zu senken ist. Dies bedeutet nach heutigem Wissen aber nur weniger Reinterventionen, nicht gleichzeitig eine Senkung der Sterblichkeit, denn die Arteriosklerose an den nicht behandelten Gefäßabschnitten geht – unbeeinflußt vom beschichteten Stent – weiter.

Um weiter Wasser in den süßen Wein der beschichteten Stents zu gießen, berichten wir über eine asiatische Multizenterstudie, in der die Effektivität eines mit Paclitaxel beschichteten Stents gegen einen konventionellen Metall-Stent geprüft wurde (4). Hierzu wurden 176 Patienten mit symptomatischer Koronarer Herzkrankheit (KHK) randomisiert. Wie in den meisten Studien handelte es sich um Patienten mit geringem Restenose-Risiko: nur 20% Diabetiker, Stenoselänge unter 16 mm, keine Angulationen > 45° usw. Es wurden drei Gruppen gebildet: unbeschichteter Stent (n = 59) und zwei Paclitaxel-Stent-Gruppen mit zwei unterschiedlichen Paclitaxel-Dosierungen (n = 59 bzw. 58). Nach der Intervention erhielten die Patienten ASS und einen ADP-Rezeptor-Antagonisten (Clopidogrel oder Ticlopidin). Es folgte eine klinische Nachbeobachtung nach einem und nach 4-6 Monaten. Eine Reangiographie erfolgte nach 4-6 Monaten. Durch dieses kurze Nachbeobachtungsintervall entstand vermutlich ein „Bias“ zu Gunsten der beschichteten Stents, da bei diesen Stents mit einer verzögerten Bildung von Restenosen gerechnet werden muß.

Primärer Endpunkt war das Ausmaß der Restenose zum Zeitpunkt der Reangiographie. In den beiden Paclitaxel-Stent-Gruppen wurde dosisabhängig ein signifikant geringerer Restenoseanteil gemessen (sog. ”Late-Loss”, also Verlust von Gefäßlumen im Vergleich zum primären Interventionsergebnis: 0,29 mm bzw. 0,57 mm vs. 1mm: p < 0,001). Klinisch wirkte sich dieses Ergebnis allerdings nicht aus. Im Gegenteil: Nach 6 Monaten waren in der konventionellen Stent-Gruppe 95% ereignisfrei, in den Taxol-Gruppen dagegen nur 90% bzw. 93%. Ursächlich hierfür waren etwas gehäuft vorkommende subakute Stent-Thrombosen in den Paclitaxel-Stent-Gruppen. Diese Studie belegt, daß über den Einsatz beschichteter Stents noch intensiver nachgedacht werden muß

Fazit: Die beschichteten Stents sind ein Fortschritt. Ihre Vor- und Nachteile müssen vor einem flächendeckenden Einsatz aber erst noch in weiteren Studien evaluiert werden. Ihr Einsatz bei unproblematischen Stenosen sollte primär nach pharmakoökonomischen Kriterien und somit ganz zurückhaltend erfolgen. Ob sie auch bei Problempatienten, wie Diabetikern und Patienten mit Restenosen, halten, was die Hersteller versprechen, müssen künftige Studien zeigen.

Literatur

1. Hamm, C., et al.: Z. Kardiol. 2003, Suppl. 1, V1.
2. Morice, M.-C., et al. (RAVEL = RAndomized study with the sirolimus-eluting Bx VELocity balloon-expandable stent): N. Engl. J. Med. 2002, 346, 1773; s.a. AMB 2002, 36, 20.
3. SIRIUS: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/slides/390551-02-sponsor.pdf
4. Park, S.-J., et al. (ASPECT = ASian Paclitaxel-Eluting Stent Clinical Trial): N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1537.
5. DELIVER: www.medscape.com/viewarticle/452024
6. TAXUS II SR: www.medscape.com/viewarticle/442693

The post Beschichtete Stents appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Eine weitere Neuerung steht kurz vor der Markteinführung. Es werden nun Stents angeboten, die auf ihrer Oberfläche eine Polymerschicht tragen. An diese Polymere sind Medikamente gebunden, die nach einer bestimmbaren Kinetik vom Stent abgegeben werden („Drug eluting stents“). Diese Medikamente hemmen lokal die Intimaproliferation und damit die Restenosierung. Viele Stent-Hersteller haben intensiv auf diesem Gebiet geforscht, da hier ein großer Markt gesehen wird. Viele Substanzen, die in den Zellzyklus eingreifen, wurden getestet, teilweise mit sehr guten Ergebnissen (Rapamycin, Adriamycin u.a.). In der bislang nur als Abstract bzw. als Kongreßvortrag veröffentlichten RAVEL-Studie (RAndomized study with the sirolimus-eluting Bx VELocity balloon-expandable stent) wurde ein mit Sirolimus beschichteter Stent bei über 300 Patienten eingelegt (s. Übersichtsarbeit bei Poon, M., et al.: Lancet 2002, 359, 619). In den folgenden 6 Monaten kam es bei keinem Patienten zur Restenose. Andere Firmen, die ihre Stents mit anderen proliferationshemmenden Substanzen versehen, sind wohl ähnlich erfolgreich. Wenn dies alles so stimmt, wie es derzeit publiziert und propagiert wird, dann steht der interventionellen Kardiologie eine Revolution bevor. Diese Revolution wirkt sich möglicherweise günstig für Koronarkranke aus, ungünstig aber für das Gesundheitswesen. Die „Drug eluting stents“ werden nämlich sehr teuer sein und die Sonderentgelte für Ballondilatationen schon fast alleine aufbrauchen. Die Kardiologen stehen also künftig vor der Frage, wer einen solchen „Wunder-Stent“ erhalten soll und wer nicht. Vielleicht hilft eine strengere, d.h. generell gesicherte Indikation zur Einlage von Stents aus diesem Dilemma.

The post Mit Medikamenten beschichtete Stents, eine Revolution? appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Alle 345 Patienten wurden hinsichtlich ihres Angiotensin-I-Conversion-Enzym-Gens typisiert. Aus genetischen und experimentellen Studien ist bekannt, daß Menschen mit einem bestimmten ACE-Genotyp (homozygot für das D-Allel) eine höhere Restenosierungsrate nach Gefäßinterventionen haben. Es werden erhöhte zelluläre und zirkulierende ACE-Konzentrationen gemessen und später eine verstärkte Intimaproliferation beobachtet. Die der Studie zu Grunde liegende Hypothese war, daß die nach ihrem Genotyp besonders zur Restenosierung neigenden Patienten von einer medikamentösen ACE-Hemmung profitieren könnten.

Von den 345 untersuchten Patienten hatten 115 den zur Restenose prädisponierenden Genotyp DD. Von diesen in Frage kommenden 115 Patienten gaben schließlich 91 ihr Einverständnis zur Studie. Doppeltblind und randomisiert wurden dann 45 Patienten mit Plazebo und 46 Patienten mit dem ACE-Hemmer Quinapril 6 Monate lang behandelt. Die Zieldosis von Quinapril betrug 40 mg/d. Als studienrelevante Begleitmedikation erhielten alle Patienten Azetylsalizylsäure und Ticlopidin (einen Monat lang). Als Therapiekontrolle dienten klinische Ereignisse und eine Kontrollangiographie nach 6 Monaten.

Ergebnisse: Alle 91 Patienten beendeten die Nachbeobachtung. Keiner der Patienten starb. Ein Patient mit Quinapril erlitt einen Herzinfarkt, drei Patienten mit Quinapril mußten einen koronaren Bypass erhalten. Bei 10 Patienten der Quinapril- und bei 7 Patienten der Kontroll-Gruppe war innerhalb der 6 Monate eine Re-PTCA notwendig, so daß 24% in der ACE-Hemmer-, aber nur 16% in der Plazebo-Gruppe ein klinisches Ereignis erreichten. Auch die quantitative computerassistierte Auswertung der Koronarangiographien ergab keine positiven Effekte der ACE-Hemmer-Therapie. Es wurde sogar eine höhere Restenosierungsrate in der Quinapril-Gruppe gefunden.

Fazit: Die PARIS-Studie bestätigt das Ergebnis früherer Untersuchungen, daß ACE-Hemmer die Restenosierungsrate nach PTCA mit und ohne Stent nicht verringern. Sie zeigt auch, daß das Konzept der Pharmakogenetik, wonach genetisch charakterisierte Individuen möglicherweise spezifisch medikamentös behandelt werden können, nicht immer zum Erfolg führt.

The post ACE-Hemmer sind nicht wirksam zur Prophylaxe einer Restenose nach koronarer Stent-Implanation. Die PARIS-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Richtig ist auch der Hinweis, daß bei der elektiven PTCA heute nur noch im Ausnahmefall ein GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist gegeben wird und dann selten über 12 Stunden. Das Szenario aus der ESPRIT-Studie entspricht also nicht der gängigen Praxis. Für die Hochrisiko-Interventionen (z.B. akuter Myokardinfarkt oder akuter thrombotischer Verschluß nach PTCA) gibt es nur positive Daten für das teure Abciximab, nicht aber für Tirofiban oder Eptifibatid. Es ist zwar (finanziell) verständlich aber bisher nicht durch Studien abgesichert, wenn in den Katheterlabors Abciximab durch billigere Präparate ersetzt wird. In Anbetracht der guten Ergebnisse, die mittlerweile mit Stents erzielt werden und der neuen Studienergebnisse mit ADP-Blockern (Clopidogrel) wird die Bedeutung von GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten für diese Indikation und die damit verbundenen Kosten in Zukunft sicherlich geringer werden. <<

The post Leserbrief: Kosten von Eptifibatid und anderen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten bei Implantation koronarer Stents appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Seit unserer Übersicht zu den ”Superaspirinen” (1) hat sich bei den GP-IIb/IIIa-Blockern einiges ereignet. So wurde nach Abciximab und Tirofiban (Aggrastat) im Juli 1999 von der EMEA Eptifibatid (Integrilin) für die Indikation ”Prävention eines frühzeitigen neuen Myokardinfarkts bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt” zugelassen.

Bei koronaren Katheterinterventionen war Eptifibatid im indirekten Vergleich weniger wirksam in der Prophylaxe von Komplikationen als Abciximab in den entsprechenden Studien (2, 3, 4). Als ein Grund hierfür wurde diskutiert, daß die gewählten Eptifibatid-Dosierungen zu niedrig waren.

Nun liegen die Ergebnisse der ESPRIT-Studie (5) vor, in der Eptifibatid in einer höheren Dosierung als bislang empfohlen verabreicht wurde. 2064 Patienten (mittleres Alter 62 Jahre, 27% Frauen) wurden multizentrisch über 9 Monate bis Februar 2000 eingeschlossen. Bei allen Patienten war eine elektive PTCA mit Stent-Implantation (freie Stent-Auswahl) geplant. Die Gründe für die PTCA waren: stabile Angina pectoris (39%), instabile Angina pectoris (46%), Myokardinfarkt innerhalb der vergangenen Woche (5%) und positiver Streßtest ohne Angina pectoris (9%). Nicht eingeschlossen wurden Hochrisiko-Patienten, also Menschen in thrombotisch instabilen Situationen, wie z.B. akuter Myokardinfarkt oder anhaltende Angina pectoris.

Bis auf wenige Ausnahmen wurden alle Patienten mit ASS und einem Thienopyridin (Ticlopidin, Clopidogrel) vorbehandelt. Während der Intervention wurde zudem gewichtsadaptiert Heparin gegeben. Je die Hälfte der Patienten wurde im Katheterlabor doppeltblind mit Plazebo oder hochdosiert mit Eptifibatid behandelt: ein Doppelbolus mit 180 µg/kg im 10minütigen Abstand und eine Dauerinfusion von 2 µg/kg/min bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bzw. maximal 24 Stunden lang. Dies entspricht bei einem 70 kg schweren Patienten und der mittleren Infusionsdauer von 18 Stunden einer Gesamtdosis von 175 mg.

Um bei einem Mißlingen der Intervention, einer sog. ”Bailout-Situation” (akuter Gefäßverschluß, No-Reflow-Phänomen, intrakoronarer Thrombus u.a.), die Verblindung nicht aufheben zu müssen, wurde ein Notfall-Set bereitgestellt. Die Patienten aus der Plazebo-Gruppe erhielten in einer solchen Situation Eptifibatid und die Patienten aus der Verum-Gruppe Plazebo. In jedem Fall erfolgte dann eine offene Weiterbehandlung mit einer Eptifibatid-Dauerinfusion.

Ergebnisse: Die geplanten PTCA wurden bei 99% der Patienten tatsächlich durchgeführt. Zu einer ”Bailout-Situation” kam es bei 3,8% der Eingriffe (Eptifibatid-Gruppe: 3,3%, Plazebo-Gruppe: 4,2%). In der Eptifibatid-Gruppe traten signifikant weniger Myokardinfarkte auf als in der Plazebo-Gruppe (Tab. 1); dies galt für alle untersuchten Subgruppen. Auch nach 30 Tagen hielt dieser positive Effekt von Eptifibatid an (kombinierter Endpunkt: 6,8% vs. 10,4%). Die Kaplan-Meier-Kurven für den primären Endpunkt verlaufen etwa ab der 24. Stunde parallel. Es gab einen nicht signifikanten Trend zu häufigeren Blutungskomplikationen (Tab. 1), und bei zwei mit Eptifibatid behandelten Patienten trat eine kritische Thrombopenie auf.

Fazit: Eptifibatid, in einer höheren Dosis als bislang empfohlen, reduziert im Vergleich mit Plazebo die Häufigkeit von Komplikationen nach elektiven Koronarangioplastien mit Stent-Implantationen, besonders Komplikationen durch Myokardinfarkt. Dabei scheint das Medikament auch in der verwendeten höheren Dosierung sicher zu sein. Die Fragen, ob Eptifibatid auch bei Interventionen mit höherem Risiko (akuter Myokardinfarkt, anhaltende Angina pectoris) ähnlich wirksam und ob es Abciximab gleichwertig ist, werden von der ESPRIT-Studie nicht beantwortet. Vielerorts wird Eptifibatid jedoch längst als kostengünstigere Alternative zu Abciximab eingesetzt (bei 70 kg Körpergewicht ca. 450 DM vs. 2000 DM).

Literatur

1. AMB 1999, 33, 33.
2. EPIC-Studie (Evaluation of c7E3 Fab in Preventing Ischemic Complications of high-risk angioplasty): N. Engl. J. Med. 1994, 330, 956.
3. Topol, E.J., et al. (EPIC-Studie): Lancet 1994, 343, 881.
4. IMPACT-II-Studie (Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II): Lancet 1997, 349, 1422.
5. ESPRIT-Studie (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy): Lancet 2000, 356, 2037.

The post Eptifibatid bei koronaren Stent-Implantationen. Die ESPRIT-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die als Sicherheitsstudie angelegte Untersuchung CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study) liefert jetzt einen Beweis, daß die Kombination Clopidogrel plus ASS ebenso wirksam ist wie Ticlopidin plus ASS (Bertrand, M.E., et al.: Circulation 2000, 102, 624). In 48 europäischen Zentren wurden insgesamt 1020 Patienten nach erfolgreicher Stent-Implantation in drei Gruppen randomisiert und 28 Tage lang behandelt: Gruppe 1: 75 mg Clopidogrel/d mit 300 mg „Loading-Dose“; Gruppe 2: 75 mg Clopidogrel/d ohne „Loading-Dose“ und Gruppe 3: 2 mal 250 mg Ticlopidin/d. Die Patienten aller drei Gruppen erhielten zusätzlich 325 mg ASS/d.

Die primären Endpunkte (größere Blutung, Neutropenie < 1500/µl, Thrombozytopenie < 100000/µl, nicht kardiales Ereignis) traten in den vier Behandlungswochen bei 9,1% der mit Ticlopidin und bei 4,6% der mit Clopidogrel behandelten Patienten auf. Hieraus leiten die Autoren eine Risikoreduktion um 50% ab. Betrachtet man nur die bedrohlichen unerwünschten hämatologischen Wirkungen, dann ist der Unterschied eher gering. Ein Patient erlitt unter Ticlopidin eine reversible Neutropenie (0,3%), und vier Patienten bekamen unter Clopidogrel eine im weiteren Verlauf nicht bedrohliche Thrombozytopenie (0,6%). Die Ticlopidin-Behandlung wurde häufiger wegen anderer unerwünschter Wirkungen abgebrochen (8,2% vs. 3,5%), besonders Hautveränderungen und gastrointestinale Beschwerden. Hinsichtlich der Effektivität (Herztod, Myokardinfarkt, notwendige Reintervention) gab es keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Fazit: Clopidogrel plus ASS verhindert – wie seit Jahren postuliert – ebenso effektiv eine Stent-Thrombose wie Ticlopidin plus ASS, ist aber insgesamt besser verträglich. Wie mittlerweile jedoch bekannt wurde, verursacht Clopidogrel mit einer noch unbekannten Häufigkeit schwerste Thrombozytopenien (s. AMB 2000, 34, 63). Somit ist Clopidogrel keineswegs ungefährlich. Wie unter Ticlopidin muß auch unter Clopidogrel regelmäßig das Blutbild kontrolliert werden.

The post Nochmals: Clopidogrel oder Ticlopidin nach Stent-Implantation? Die CLASSICS-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die Positionen lassen sich in zwei Lager teilen: Das eine bevorzugt eine frühe invasive Strategie (primäre, perkutane, transluminale Koronarangioplastie = PTCA), das andere eine primär medikamentöse Therapie (primäre Thrombolyse). Wer über ein Herzkatheter-Labor mit PTCA-Möglichkeit verfügt, wird in aller Regel für die frühe invasive Strategie sprechen, wer diese Methode nicht parat hat, wird zwangsläufig die thrombolytische Therapie in den Vordergrund stellen.

In Deutschland ist derzeit davon auszugehen, daß etwa 35% der Patienten mit akutem Myokardinfarkt bereits vor Erreichen des Krankenhauses sterben (Plötzlicher Herztod; 2). Insgesamt etwa 127000 Patienten gelangen jährlich mit der Diagnose „akuter Myokardinfarkt“ ins Krankenhaus; diese Zahl hat übrigens eine sinkende Tendenz (3). Von diesen Patienten erhalten etwa 45% eine Reperfusions-Therapie. Mehr als die Hälfte aller Infarktpatienten kommt also aus irgendwelchen Gründen für eine Reperfusion nicht in Frage. Die Diskussion um die Akuttherapie beim Myokardinfarkt betrifft also jährlich knapp 58000 Patienten. Nach dem MIR-Register, in das 217 deutsche Kliniken die Daten ihrer Infarktpatienten eingeben, entfallen heute etwa 25% der Reperfusions-Therapien auf primäre Koronar-Dilatation und ca. 75% auf Thrombolyse (4). Von 100 Infarktpatienten erhalten in Deutschland also derzeit 29 eine Reperfusions-Therapie, davon 21 eine Thrombolyse und 8 eine PTCA. Dies ist im internationalen Vergleich, sowohl was die Reperfusions-Therapie insgesamt aber auch was die Katheterinterventionen anbelangt, viel.

Trotz dieser vergleichsweise häufigen Reperfusions-Behandlung fehlt außerhalb von klinischen Studien bislang ein epidemiologischer Nachweis, daß sich die Prognose der Myokardinfarktpatienten in Deutschland insgesamt verbessert hat. Nach den MONICA-Daten hat sie sich tendenziell zwischen 1985-87 und 1992-94 sogar verschlechtert (Krankenhaussterblichkeit in der Region Augsburg von 16% auf 17% und in den neuen Bundesländern von 11% auf 16% gestiegen). Das hat sicherlich viele Gründe und zeigt, daß die Bekämpfung des Myokardinfarkts mehrere Dimensionen hat und daß das Streitthema Akut-PTCA oder Thrombolyse wahrscheinlich für die Gesamtheit gar nicht so entscheidend ist.

Leider wird die Diskussion um die bessere Akuttherapie, nicht immer fair geführt. Die invasiv tätigen Kardiologen werfen dem konservativen Lager vor, ihre Patienten nicht nach besten Möglichkeiten zu behandeln. Die Fortschritte in der Kathetertechnik (primäre Stent-Implantation) und der adjuvanten Pharmakotherapie (GP-IIb/IIIa-Blocker) haben in den Studien der letzten 5 Jahre zu einer deutlichen Abnahme der 30-Tage-Sterblichkeit (2-3%) und damit zu Vorteilen gegenüber der Thrombolyse-Therapie (6-7%) geführt. Der Vergleich mit den Daten der MONICA-Studie (16%-17% Krankenhaussterblichkeit!) zeigt übrigens, wie weit die Studienergebnisse von der Wirklichkeit entfernt sind.

Mancherorts wird unter Hinweis auf die Studien nun sogar die Forderung erhoben, die frühe Behandlung der Myokardinfarkt-Patienten ausschließlich auf PTCA-Zentren zu konzentrieren. Krankenhäuser ohne Katheterbereitschaft werden als nicht ausreichend qualifiziert angesehen, denn nur die Herzkatheterzentren könnten schnell und umfassend die Behandlung durchführen. Dieses Konzept wird den Krankenkassen und den Politikern auch als besonders kostengünstig angepriesen. In Deutschland, dem Land mit der höchsten „Herzkatheterplatz-Dichte“ in Europa, setzt sich diese Argumentation, getragen von den Meinungsbildnern in den Großkrankenhäusern, mehr und mehr durch (5).

Für das Konzept der Thrombolyse als Erstversorgung beim akuten Myokardinfarkt spricht, daß sie überall, wohnortnah und deshalb mit dem geringsten Zeitverlust durchgeführt werden kann. Die mediane Zeit zwischen Beginn der Symptome und Aufnahme im Krankenhaus beträgt in Deutschland 3,25 Stunden (4). Legt man nun das Konzept einer primären Koronardilatation zu Grunde, dann muß zu dieser Zeit die Zeitspanne von der Aufnahme im Krankenhaus bis zum Moment der Ballondilatation („Door to balloon“) hinzugerechnet werden; sie hängt stark von der Krankenhauslogistik und von der Tageszeit ab. In den größeren Studien betrug die Door-to-balloon-Zeit idealerweise eine Stunde; in praxi ist sie deutlich länger, besonders nachts oder wenn der Patient erst noch in ein anderes Haus mit Katheterbereitschaft verlegt werden muß. Das bedeutet, daß der Gefäßverschluß mindestens weitere 90-120 Minuten lang besteht, ohne daß eine spezifische Therapie eingeleitet wird. In dieser Zeit sind durch eine thrombolytische Therapie bereits 70% der Infarktgefäße wieder eröffnet. Darf man einem Patienten diese Chance vorenthalten?

Fortschritte bei der Akut-PTCA: In den meisten kardiologischen Zentren in Deutschland wird nach Aussage ihrer Vertreter die Akut-PTCA heute bevorzugt, weil sich im Infarktgefäß „TIMI-3-Flußraten“ (unbeeinträchtigter Kontrastmittelfluß nach Rekanalisation) bei 85-90% der Patienten erzielen lassen. Dieser TIMI-3-Fluß korreliert mit einer besseren Prognose. Außerdem können Konstellationen mit hohem Risiko, z.B. Hauptstamm-Stenosen, sofort erkannt werden. Weitere Vorteile werden darin gesehen, daß die dem Thrombus zugrunde liegende Stenose sofort beseitigt wird und die Gefahr einer intrazerebralen Blutung geringer ist als bei der thrombolytischen Behandlung.

Die Gefährlichkeit der akuten Intervention besteht darin, daß die Dilatation in einem aktiven Entzündungs- und Gerinnungsprozeß stattfindet, also ein zusätzliches Trauma entsteht. Dies hat in der Vergangenheit zu hohen Komplikationsraten geführt (thrombotischer Verschluß, Dissektion) mit vielen Re-Interventionen und Notfall-ACVB-Operationen. Durch den regelmäßigen Einsatz von Stents und GP-IIb/IIIa-Blockern konnte (in den Studien) sowohl die Häufigkeit früher Komplikationen als auch spätere Restenosen vermindert werden (s. Tab. 1).

Fortschritte bei der Thrombolyse: Auch bei den Thrombolytika hat es seit unserer letzten Übersicht einige Weiterentwicklungen gegeben. So sind nach den klassischen Thrombolysemitteln Streptokinase (SK = Kabikinase, Streptase) und Alteplase (tPA = Actilyse) mehrere Substanzen bis zur Marktreife entwickelt worden. Durch Veränderungen an der Proteinstruktur haben diese „Designer-Thrombolytika“ eine längere Halbwertszeit und eine höhere Gerinnsel-Affinität erhalten. Reteplase (rPA = Rapilysin) wird im Doppelbolus verabreicht und ist in Europa zugelassen. Saruplase (uPA), Lanoteplase und TNK-tPA werden als Einzelbolus gegeben, was die Handhabung sehr vereinfacht. Obwohl mit diesen neueren Thrombolytika die Gefäße schneller eröffnet werden als mit dem „Goldstandard“ Alteplase, nahm in den Studien die Krankenhaussterblichkeit nicht ab (s. Tab. 2). Dies liegt wahrscheinlich daran, daß es nach der primär erfolgreichen Auflösung des Thrombus zur erneuten Thrombosierung kommt (bei 5-15% der Patienten). Eine weitere mögliche Erklärung ist, daß die fibrinspezifischen Thrombolytika die sehr plättchenreichen Gerinnsel nur unvollständig auflösen und die Blutplättchen – trotz Gabe von Azetylsalizylsäure (ASS) – als „Gerinnungsmotor“ aktiv bleiben. Aus diesen Überlegungen heraus werden die Thrombolytika zunehmend mit starken Plättchenhemmern, wie z.B. GP-IIb/IIIa-Blockern (Abciximab = ReoPro, Tirofiban = Aggrastat, Eptifibatid = Integrilin u.a.; s. AMB 1999, 33, 33), mit Hirudinen oder niedermolekularen Heparinen kombiniert. Während die Hirudine die in sie gesetzten Erwartungen als Adjuvans nicht erfüllen konnten, scheinen die GP-IIb/IIIa-Blocker erfolgversprechende Kombinationspartner zu sein. Sie erhöhen als Partner niedrig dosierter Thrombolytika die Wiedereröffnungsrate und -Geschwindigkeit, was sich auch in den klinischen Endpunkten widerspiegelt (Tab. 2). Diese positiven Daten sind jedoch nur in kleineren Pilotstudien gewonnen worden, die zudem nur unvollständig publiziert sind. Die Ergebnisse der noch laufenden GUSTO-IV-Studie (Abciximab/tPA) werden Klarheit bringen und für die Thrombolyse-Therapie richtungsweisend sein.

Direkter Vergleich von Thrombolyse mit Akut-PTCA: Nach den Verbesserungen in der Thrombolyse- und Kathetertechnik in den vergangenen 5 Jahren ist klar, daß es keine Studie gibt, die das jeweils aktuell beste Behandlungsregime vergleicht. Prospektive randomisierte Studien zur Fragestellung Thrombolyse versus PTCA sind rar und älteren Datums. 10 entsprechende Studien liegen einer viel zitierten Metaanalyse von Weaver et al. zugrunde (18). Sie umfaßt insgesamt 2606 Patienten mit akutem Myokardinfarkt. Mit Ausnahme der GUSTO-IIb-Substudie, deren Anteil nahezu die Hälfte der analysierten Patienten ausmacht, ist die Aussage der anderen 9 Einzelstudien durch geringe Patientenzahlen limitiert. In 6 der 10 Studien, darunter auch GUSTO IIb, fand sich kein Unterschied in der Krankenhaussterblichkeit zwischen Thrombolyse- und PTCA-Gruppe. Lediglich 4 Studien, darunter 2 der selben Autorengruppe (19, 20), ergaben nach primärer Angioplastie eine jeweils deutlich geringere Krankenhausletalität. In einer Studie beschränkte sich die Abnahme der Todefälle nach primärer PTCA im Vergleich zur tPA-Thrombolyse auf Patienten im Alter über 65 Jahre (21). Synoptisch wurde in der Metaanalyse von Weaver et al. bei den PTCA-Patienten mit 4,4% eine signifikant geringere Krankenhaussterblichkeit ermittelt als bei den Thrombolyse-Patienten mit 6,5%. Auch die kumulative Häufigkeit von Tod und nicht tödlichem Reinfarkt war in der Angioplastie-Gruppe (7,2%) geringer als in der Thrombolyse-Gruppe (11,9%).

In allen 4 Einzelstudien, in denen sich die primäre Angioplastie der Thrombolyse-Behandlung als überlegen erwies, fallen die ungewöhnlich niedrige Krankenhaussterblichkeit und die geringe Zeit zwischen Beginn der Symptome und Beginn der Thrombolyse bzw. Angioplastie auf. Die Erklärung für den ungewöhnlich günstigen Verlauf liegt demnach nicht nur in der Qualifikation der beteiligten kardiologischen Hochleistungszentren und in einem effektiven organisatorischen Ablauf, sondern auch in einer hohen Selektion der Patienten und in einer möglichen Verfälschung durch das zwangsläufig offene Studiendesign. Bemerkenswert ist zudem, daß 3 der 4 Pro-PTCA-Studien unizentrisch waren. Patienteneinschluß, Durchführung der primären Angioplastie und Auswertung der Ergebnisse erfolgten jeweils durch dasselbe, ausschließlich interventionell orientierte Ärzteteam. Damit sind alle Bedingungen für eine mögliche subjektive Verfälschung gegeben.

Eine unabdingbare Voraussetzung für verbindliche Aussagen einer vergleichenden Therapiestudie ist eine statistisch ausreichende Patientenzahl. Diese Voraussetzung wird bislang nur von der multizentrischen GUSTO-IIb-Studie erfüllt. Es fand sich innerhalb von 30 Tagen nach dem Myokardinfarkt nur ein nicht signifikanter Vorteil für die Akut-PTCA gegenüber der Thrombolyse-Therapie (Tab. 1). Lediglich der Unterschied im kombinierten Endpunkt Tod + Reinfarkt + Schlaganfall überschritt die Signifikanzgrenze. Nach 6 Monaten war auch dieser Unterschied nicht mehr vorhanden.

Ein klarer Nachteil der Thrombolyse-Behandlung ist das potentiell erhöhte Blutungsrisiko. Es erfordert eine sorgfältige Identifizierung von Kontraindikationen, die in 10-15% zu erwarten sind. Bei Berücksichtigung solcher Kontraindikationen treten schwerwiegende Blutungen selten auf. So lag die Inzidenz intrazerebraler Blutungen in der GUSTO-I-Studie bei über 41000 Patienten bei nur 0,6% (22).

Eine weitere Möglichkeit, PTCA und Thrombolyse zu vergleichen, bieten Register. Diese sind trotz vieler zu bedenkender Einschränkungen in mancher Hinsicht doch lebensnäher als die Daten der vergleichenden Studien mit meist sehr ausgewählten Patienten und Ärzten. So existiert in den USA das MITI- (Myocardial Infarction Triage and Intervention; 23) und das NRMI-Register (National Registry of Myocardial Infarction; 24), in Deutschland ein Register der ALKK (Arbeitsgemeinschaft leitender Krankenhaus-Kardiologen; 25). In den amerikanischen Registern war die Krankenhaussterblichkeit bei den Patienten mit primärer PTCA und denen mit primärer Thrombolyse-Therapie identisch (Tab. 3). In MITI ergab sich auch in den folgenden Jahren nach dem Infarkt kein Überlebensvorteil durch die PTCA. Es fiel jedoch auf, daß bei den Thrombolyse-Patienten in der Folge weniger Koronarangiographien (19% vs. 28% nach 3 Jahren) und Ballondilatationen (6,6% vs. 9%) durchgeführt wurden. Auch in Frankreich zeigte eine prospektive Registrierung von Infarktpatienten keinen signifikanten Unterschied zwischen PTCA und Thrombolyse-Therapie hinsichtlich der Ein-Jahres-Überlebensrate (85,5% vs. 89,5%; 26). Nur die in Deutschland durchgeführte prospektive Studie ergab nach primärer PTCA mit 4,3% eine deutlich niedrigere Krankenhaussterblichkeit als nach Thrombolyse-Therapie mit 10,3%. Einige gravierende methodische Mängel machen jedoch die Aussage dieser Studie hinfällig (25).

Eine Situation, bei der sich die PTCA der Thrombolyse-Behandlung als überlegen gezeigt hat, ist der kardiogene Schock. Bei 7-10% der Patienten führt der akute Myokardinfarkt zum kardiogenen Schock mit der extrem hohen Sterblichkeit von 70-80%. In der SHOCK-Studie (27) an 302 Patienten konnte durch PTCA und Not-ACVB die Sterblichkeit auf 47% gesenkt werden. Ein bemerkenswerter Befund dieser Studie war auch, daß die Sterblichkeit nur bei Patienten unter 75 Jahren gesenkt werden konnte; oberhalb von 75 Jahren führte die Früh-Intervention sogar zu einer höheren Sterblichkeit (75%).

Mangelnde Verordnung von Betarezeptoren-Blockern: Der konsequente Einsatz von ASS und Beta-Blockern verbessert die Prognose beim akutem Myokardinfarkt. Amerikas 60 „beste Krankenhäuser“ hatten im Vergleich zu 766 apparativ und personell vergleichbar ausgestatten Häusern 1994/95 eine geringere 30-Tage-Sterblichkeit (14,7% vs. 17,6%). Mit Hilfe einer risikoadjustierenden Multivarianzanalyse ließ sich errechnen, daß dieser Unterschied neben demographischen Unterschieden in erster Linie auf dem Mehrgebrauch von Beta-Blockern (63% vs. 47%) und ASS (91% vs. 82%) beruht, nicht aber auf dem Einsatz von primärer Angioplastie (9,8% vs. 8,6%) oder Thrombolyse (12,6% vs. 16,5%; 28). Vergleichbare Erhebungen zur Infarkttherapie in Deutschland (4) zeigen, daß in der Akutphase bei 90% der Patienten ASS und bei 54% Beta-Blocker verabreicht werden. Es kann also auch in Deutschland, zumindest was die Verordnung von Beta-Blockern angeht, noch eine Verbesserung der Prognose erreicht werden.

Fortschritte bei der Sekundärprophylaxe: Eine konsequente Sekundärprophylaxe ist die beste Möglichkeit, erneute kardiovaskuläre Ereignisse zu minimieren. Bis auf wenige Patientengruppen ist eine Verbesserung der Prognose durch PTCA oder ACVB-Operation nicht zu erwarten; es handelt sich nur um eine Verbesserung der „Lebensqualität“, quasi um „palliative Kardiologie“ (29). Dagegen haben mehrere Studien z.T. eindrucksvoll nachgewiesen, welch günstige Effekte durch eine Umstellung der Ernährung (fettarme, mediterrane Kost) und des Lebensstils (Gewichtsreduktion, Beendigung des Rauchens, körperliche Aktivität, psychosoziale Interventionen) und durch Medikamente (Lipidsenker, ACE-Hemmer) zu erzielen sind (vgl. AMB 1999, 33, 73 und 74). Trotzdem wird Infarktpatienten ein solches Programm viel zu selten angeboten, sei es aus Mangel an Wissen, aus Mangel an Interesse, aus Mangel an Möglichkeiten oder auch fehlender Honorierung. Wenn Ärzten und Versicherungsträgern die Gesundheit ihrer Patienten wirklich am Herzen liegt, dann müßten sie viel mehr diese Bereiche statt die Großgeräte-Kardiologie fördern. Denn nicht durch die stetige Weiterentwicklung der Herzkatheter-Technologie, sondern durch den personalaufwendigen Kampf gegen Rauchen, Hyperlipidämie, Hypertonie, Übergewicht, körperliche Trägheit u.a. werden Inzidenz und Folgen der Koronaren Herzkrankheit zu senken sein.

Schlußfolgerungen, Kritik, Vorschläge: Unter Berücksichtigung aller Argumente darf die Frage nach der idealen Behandlung beim akuten Myokardinfarkt nicht auf den Streit PTCA oder Thrombolyse reduziert werden. Vielmehr geht es darum, ein integrierendes Versorgungssystem bereitzustellen. Dieses sollte unter den jeweils gegebenen Bedingungen eine schnellst mögliche Reperfusion der verschlossenen Koronararterie ermöglichen, die wesentlichen Akutkomplikationen beim Myokardinfarkt auffangen und eine Sekundärprophylaxe bereitstellen.

Die Behauptung, die Akut-PTCA sei der Goldstandard der Infarktbehandlung, kann mit den vorliegenden Daten nicht belegt werden. Bis auf wenige Ausnahmen bringt die primäre PTCA im Vergleich zur Thrombolysetherapie keinen Nutzen hinsichtlich der Sterblichkeit, Reinfarktrate, Entwicklung einer postinfarziellen Herzinsuffizienz und Kosten. Daher sind auch regionale Planungen zur Einrichtung großer Interventionszentren teure und fahrlässige Experimente. Das Vorgehen vieler kardiologischer Zentren, nahezu jeden Patienten mit akutem Infarkt mit PTCA zu behandeln, ist bei den wenigen gesicherten Indikationen nicht zu verstehen. Die Kritik betrifft auch die Kostenträger, die offenbar ohne ausreichende Sachkenntnis den enormen finanziellen Aufwand des 24-Stunden-Bereitschaftsdienstes, der für die ständige Verfügbarkeit der Akutinterventionen erforderlich ist, bislang widerstandslos hinnehmen. Sie müßten anerkennen und honorieren, daß sich eine Verbesserung der Prognose beim Herzinfarkt nicht auf mechanische Katheterinterventionen beschränkt, sondern ganz entscheidend von präventiven Maßnahmen und medikamentösen Entwicklungen abhängt.

Zu einem effizienten Versorgungssystem gehört auch die rasche Alarmierung des Notarztes. Die Bevölkerung muß also über Infarktsymptome und den schnellsten Alarmierungsweg informiert werden. Die Notärzte müssen die Entscheidung über die schnellst mögliche Reperfusionsstrategie vor Ort treffen können. In den meisten Fällen wird die Thrombolyse-Therapie vor Ort, d.h. vor Erreichen des Krankenhauses, die erste Wahl bleiben, weil der Transport in die nächste Klinik meist länger als 30 Minuten dauert und die dortige „Door-to-needle-“ oder „Door-to-balloon“-Zeit für den Notarzt schwer abzuschätzen ist. Wenn die Entscheidung für eine akute PTCA fällt, sollte sichergestellt sein, daß diese ohne Verzögerung, d.h. innerhalb von etwa 60 Minuten nach Ankunft in der Klinik durchgeführt wird. Jede Verzögerung mindert die Chancen des Patienten. Bei Kontraindikationen für eine Thrombolyse, bei besonders gefährlichen Infarkten (Vorderwandinfarkt mit kardiogenem Schock) oder bei Versagen der Thrombolyse-Therapie bei großen Infarkten (ST-Strecken-Monitoring) sollte eine Akut-PTCA mit Stent-Einlage und Gabe eines GP-IIb/IIIa-Blockers erfolgen. Das bedeutet, daß solche Ausnahme-Patienten entweder primär in ein Haus mit 24-Stunden-Katheterdienst gefahren werden müssen oder sekundär dorthin zu verlegen sind.

Literatur

1. Schüren, K.-P.: Berliner Ärzte 2000, 37, 13.
2. WHO MONICA Project: Tunstall, H., et al.: Lancet 2000, 355, 688.
3. Bundesgesundheitsbericht: http://www.gbe-bund.de
4. Wagner, S., et al.: Z. Kardiol. 1999, 88, 857.
5. Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 2000, Mannheim.
6. GUSTO IIb Angioplasty Substudy: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1621.
7. Suryapranata, H., et al. (ESCOBAR): Circulation 1998, 97, 2502.
8. Grines, C.L., et al. (Stent PAMI): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1949.
9. Brener, S.J., et al. (RAPPORT): Circulation 1998, 98, 734.
10. Montalscot, G., et al. (ADMIRAL): Circulation 1999, 100 Suppl I, I-87.
11. Metz, B.K., et al. (GUSTO IIb): J. Am. Coll. Cardiol. 1998, 31, 1493.
12. GUSTO III Investigators: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1118.
13. Tebbe, U., et al. (COMPASS): J. Am. Coll. Cardiol. 1998, 31, 487.
14. Neuhaus, K.L. (InTIME): American Congress of Cardiology, 48_th Session, New Orleans 1999.
15. Van den Werf, F., et al. (ASSENT I): Am. Heart J. 1999, 137, 786.
16. Ohman, E.M., et al. (SPEED): Circulation 1998, 98 Suppl I, 504.
17. Antmann, E.M., et al. (TIMI 14): Circulation 1999, 99, 2720.
18. Weaver, W.D., et al.: JAMA 1997, 278, 2093.
19. Zijlstra, F., et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 328, 680.
20. Zijlstra, F., et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29, 908.
21. Grines, C.L., et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 328, 673.
22. GUSTO I Investigators: N. Engl. J. Med. 1993, 329, 673.
23. Every, N.R., et al. (MITI): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1253.
24. Canto, J.G., et al. (NRMI-2): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1573.
25. Zahn, R., et al.: Am. J. Cardiol. 1997, 79, 264.
26. Danchin, N., et al.: Circulation 1999, 99, 2639.
27. Hochmann, J., et al. (SHOCK): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 625.
28. Chen, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 286.
29. Esselstyn, C.B.: Am. J. Cardiol. 1999, 84, 339.

The post Neues in der Behandlung des akuten Myokardinfarkts? Der Streit um Akut-PTCA oder Thrombolyse appeared first on Der Arzneimittelbrief.